Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
динатрия клодроната тетрагидрат	500 мг
(соответствует динатрия клодронату безводному — 400 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 41,5 мг; тальк — 22,8 мг; кальция стеарат — 2,85 мг; коллоидный безводный кремний — 2,85 мг
состав твердой желатиновой капсулы (размер №1): желатин; двуокись титана (Е171); красная окись железа (Е172); желтая окись железа (Е172)

во флаконах ПЭ по 100 шт. или в блистерах по 10 шт; в коробке 1 флакон, 3 или 6 блистеров.

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
клодронат динатрия	800 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; коллоидная обезвоженная двуокись кремния; кроскармеллозный натрий; стеариновая кислота; магния стеарат; гипромеллоза; полиэтиленгликоль 400; двуокись титана

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 6 блистеров.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения	1 мл
динатрия клодроната тетрагидрат	75 мг
(соответствует динатрия клодронату безводному — 60 мг )
вспомогательные вещества: натрия гидроксид — до pH 5; вода для инъекций

в ампулах по 5 мл; в коробке 5 ампул.

Описание лекарственной формы

Капсулы по 400 мг: бледно-желтые капсулы из твердого желатина, помеченные надписью «BONEFOS».
Таблетки по 800 мг: белые овальные таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны помеченные кодом «L134».
Концентрат для приготовления инфузионного раствора: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - нормализующее содержание кальция в костной ткани, ингибирующее костную резорбцию.

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбируется 2% введенной дозы. C_max в сыворотке после приема единичной дозы внутрь достигается через 30 мин. Благодаря сильному сродству клодроната динатрия к кальцию и другим двухвалентным катионам, всасывание клодроната динатрия значительно снижается, когда препарат принимают с пищей или ЛС, содержащими двухвалентные катионы. Связывание клодроната динатрия с белками плазмы низкое. Выведение клодроната динатрия из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения, во время которой Т_1/2 равен приблизительно 2 ч, и фазой элиминации, в которой выделение клодроната динатрия из организма происходит крайне медленно из-за его связи с костной тканью. Клодронат динатрия выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. Около 80% клодроната динатрия удается выявить в моче в течение 2–3 дней после его приема. Т_1/2 фазы выведения клодроната динатрия из костей, количество которого составляет около 20% от всосавшейся из ЖКТ дозы, очень продолжительный — до нескольких лет.

Фармакодинамика

Клодронат динатрия относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Селективное действие основывается на высоком сродстве бисфосфонатов к минеральным компонентам кости. Бисфосфонаты действуют путем подавления активности остеокластов, уменьшая опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани.
In vitro бисфосфонаты подавляют преципитацию кальция фосфата, блокируют его трансформацию в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита с образованием более крупных кристаллов и ускоряют обратное растворение этих кристаллов.
В эксперименте in vivo клодронат динатрия предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез и опухолевыми процессами. Ингибирует также резорбцию костей при экспериментальной почечной остеодистрофии.
Клодронат предотвращает уменьшение костной массы, ассоциированное с раком молочной железы, в бедренных костях и поясничном отделе позвоночника, а также у женщин в пред- и постклимактерических периодах. При использовании клодроната в монорежиме в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение риска возникновения переломов костей.
В клинических исследованиях было показано, что клодронат снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы, которые применяли клодронат для профилактики метастазов в кости, также отмечалось снижение смертности.

Показания

гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
остеолитические метастазы злокачественных опухолей и миеломная болезнь (множественная миелома);
профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.

Противопоказания

повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым компонентам, входящим в состав препарата;
беременность;
период кормления грудью;
сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
детский возраст (отсутствует клинический опыт).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять при беременности или в период грудного вскармливания за исключением случаев, когда терапевтическая польза превышает риск.

Побочные действия

Со стороны электролитного баланса: возможна бессимптомная гипокальциемия, очень редко — гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями.
Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота, диарея.
Со стороны эндокринной системы: возможно повышение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови, обычно сопровождаемое снижением уровня кальция в сыворотке.
Со стороны печени: возможно увеличение активности аминотрансфераз.
Со стороны почек: редко — повышение уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурия; острая почечная недостаточность, которая может развиться после быстрого введения препарата.
Со стороны кожи: изредка возникают кожные реакции, по клинической картине соответствующие реакциям повышенной чувствительности.
Со стороны органов дыхания: у больных бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе, возможны нарушения функции дыхания.

Взаимодействие

В единичных сообщениях отмечена связь назначения клодроната динатрия с нарушением функции почек при сопутствующем применении НПВС, чаще всего диклофенака. Обнаружено, что одновременное применение клодроната динатрия и эстрамустина фосфата уменьшает содержание последнего в сыворотке крови. Клодронат динатрия образует с двухвалентными катионами труднорастворимые комплексы. Поэтому одновременное применение клодроната динатрия с пищей или препаратами, содержащими двухвалентные катионы (антациды, препараты железа и др.), ведет к значительному понижению биодоступности клодроната динатрия.
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бисфосфонатов с аминогликозидами, т.к. данные препараты уменьшают уровень кальция в сыворотке на длительное время.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение: проведение адекватной гидратации, мониторинг функции почек и содержания кальция в сыворотке крови, симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая (табл. по 800 мг для удобства приема можно предварительно разделить на 2 части, которые следует принять одновременно, но не измельчать и не растворять). Дозу 1600 мг предпочтительнее принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды, после чего следует воздержаться от приема пищи и других ЛС в течение 2 ч (за исключением обыкновенной воды). Доза более 1600 мг назначается в 2 приема: первый — как рекомендовано выше, второй — между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, питья или приема других ЛС. При гиперкальциемии — 2400–3200 мг/сут в 2 приема с постепенным снижением до поддерживающей дозы 1600 мг/сут; при остеолитических изменениях костей, обусловленных злокачественными опухолями без гиперкальциемии — начальная доза 1600 мг/сут, при необходимости — до 3600 мг/сут (не более); у больных с признаками почечной недостаточности — не более 1600 мг.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями: в/в, капельно, 300 мг/сут (1 ампула по 5 мл) в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы (вводят в течение 2 ч), не более 7 дней подряд до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (обычно происходит в течение 5 дней) или 1500 мг в течение 4 ч однократно. При необходимости инфузию можно повторить или назначить Бонефос внутрь.
При развитии гипокальциемии рекомендуется кратковременный перерыв в лечении.
При невозможности в/в введения препарата, Бонефос назначается внутрь в начальной дозе 2400–3200 мг ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно сокращают до 1600 мг.
Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы: по 1600 мг ежедневно внутрь.
Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии. Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза — 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально — до 3200 мг/сут.
Для больных с почечной недостаточностью дозы Бонефоса должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями (см. табл.).

Степень почечной недостаточности	Клиренс креатинина, мл/мин	Снижение дозы, %
Легкая	50–80	25
Умеренная	12–50	25–50
Тяжелая	<12	50

После нормализации уровня кальция в сыворотке крови переходят на прием внутрь. Поддерживающая доза — 1600 мг/сут.

Меры предосторожности

Во время лечения следует контролировать функцию почек, проводить мониторинг уровня кальция, фосфора и магния, обеспечить адекватную гидратацию больных. Следует соблюдать особую осторожность при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью (рекомендуется уменьшить дозу).

Особые указания

Бонефос нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроната. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 12 ч.

Срок годности

5 лет

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 25 °C.