ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
БОНЕФОС®
BONEFOS®
|
Загальна характеристика:
міжнародна назва: клодронова кислота,
основні фізико-хімічнівластивості:блідо-жовті, тверді желатинові капсули, помічені «BONEFOS»;
концентрат для приготуваннярозчину для інфузій - прозорий і безбарвний розчин;
склад: 1 капсула містить клодронатудинатрію 400 мг,
допоміжні речовини: лактози моногідрат, тальк, кальцію стеарат,силіцій безводний колоїдний, желатин твердий, титану діоксид (Е 171), залізаоксид червоний (Е 172), заліза оксид, жовтий (Е 172).
1 мл концентрату для інфузій містить клодронату динатрію 60мг (1 ампула на 5 мл містить 300 мг);
допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін''єкцій.
Форма випуску. Капсули, концентрат для приготуваннярозчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають намінералізацію кісток. АТС М05В А02.
Фармакологічні властивості. Клодронат хімічно належить добісфосфонатів і є аналогом природного пірофосфату. Бісфосфонати маютьвираженний афінітет до мінералізованих тканин, зокрема кісток. In vitro вонипригнічують преципітацію фосфату кальцію, блокуючи його перетворення на гідроксиапатит,затримують злиття кристалів апатиту в більші кристали і уповільнюють розчиненнятаких кристалів. Однак, найважливішим механізмом дії клодронату є йогогальмівна дія на резорбційну дію остеокластів кісток. Клодронат пригнічуєрезорбцію кісток, спричинену різними шляхами. У щурів, які ростуть, інгібіціякісткової резорбції при високих дозах клодронату спричиняє розширення кордонівметафізів довгих кісток. У оваріоектомованих щурів пригнічення резорбції кістокспричинялось низькими дозами, зокрема 3 мг/кг, що вводилися підшкірне один разна тиждень. Фармакологічні дози клодронату запобігали редукції міцності кісток.
Фармакологічна активністьклодронату була продемонстрована на різних типах
доклінічних експеримнтальнихмоделей остеопорозу, включаючи естрогенну недостатність. Клодронат спричинявдозозалежне пригнічення резорбції кісток, без прояву ушкоджуючого впливу намінералізацію чи інші аспекти якості кісток.
Резорбція кісток приекспериментальній нирковій остеодистрофії також гальмувалась клодронатом.Можливість клодронату гальмувати резорбцію кісток у людей була встановленагістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Однак основнімеханізми гальмування процесу резорбції кісток частково не встановлені.Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижує концентрацію кальціюсироватки і екскрецію кальцію та гідроксипроліну з сечею.
Клодронат запобігає втратікісткової маси, обумовленої метастазами у грудний та поперековий відділи хребтаз раком грудей у жінок в перед- та постменопаузному періоді. Коли клодронатзастосовувався самостійно в дозах, що інгібують резорбцію кісток, неспостерігався вплив на процеси нормальної мінералізації кісток у людей.Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з раком грудей тамножинною мієломою.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Подібно до інших бісфосфонатів, рівеньабсорбції клодронату з шлунково-кишкового тракту становить всього 2%. Абсорбціяклодронату відбувається швидко, пік концентрації у сироватці після одноразовоговведення пероральної дози досягається через ЗО хв. Внаслідок сильної афінностіклодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів, абсорбція суттєвозалежить від вживання їжі чи лікарських засобів, які містять двовалентнікатіони. У дослідах, в яких введення клодронату за 2 год до сніданкувикористовувалось як референтна терапія, при прийомі препарату перед сніданкомза 1 та 0.5 год біодоступність клодронату знижувалася, але статистичненесуттєво (відносна
біодоступність на рівні 91 % та69%). До того ж спостерігаються значні внутрішньо- та міжвидові коливанняшлунково-кишковоїабсорбції клодронату. Незважаючи на великі коливанняіндивідуальної абсорбції
клодронату, сприйнятність доклодронату залишається стабільною протягом довготермінового лікування.
Розподіл та виведення. Білки плазми зв''язують клодронат незначно, тому об''єм розподілустановить 20-50 л. Виведення клодронату з плазми характеризується двома чітковстановленими фазами: фаза розподілу з періодом напівжиття майже 2 год і фазавиведення, яка дуже повільна, тому що клодронат міцно зв''язується з кістками.Клодронат виводиться головним чином нирками. Приблизно 80% абсорбованогоклодронату виводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, щозв''язалася з кістками (приблизно 20% абсорбованої кількості) виділяєтьсяповільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75% кліренсу плазми.
Оскільки клодронат впливає накістки, взаємозв''язок між терапевтичною дією і побічними ефектами клодронату таконцентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений. На відміну відниркової недостатності, яка знижує нирковий кліренс клодронату, найогофармакокінетичний профіль не впливають інші відомі фактори, пов''язані звіком пацієнта, метаболізм препарату та інші патологічні стани.
Показання для застосування.
Внутрішньовенно: лікування гіперкальціємії внаслідокмалігнізації.
Перорально: лікування гіперкальціємії та остеолізувнаслідок малігнізації.
Спосіб застосування тадози.Клодронат переважно виводиться нирками. Тому при лікуванні клодронатом необхіднозабезпечувати споживання адекватної кількості рідини.
Діти:
Безпека та ефективністьклодронату у дітей не встановлена.
Люди похилого віку:
Не існує рекомендацій для людейпохилого віку щодо спеціального дозування. Клінічні випробування включали пацієнтівстарших 65 років, і не було описано побічних ефектів, специфічних для такоїгрупи пацієнтів.
• Внутрішньовенна інфузія(тільки для короткочасного лікування)
Перед та в процесі лікуваннятреба забезпечити адекватну гідратацію, та здійснювати нагляд за нирковою тарівнем кальцію у сироватці крові. Період часу, коли рівень кальцію в сироватцікрові після внутрішньовенного введення клодронату досягав клінічно прийнятнихрівнів, був дуже різний у кожного пацієнта. Внутрішньовенну інфузію можнаповторювати при необхідності контролю за рівнем кальцію у сироватці крові чипродовжити лікування клодронатом з використанням пероральних форм препарату.
Клодронат вводитьсявнутрішньовенно шляхом інфузії по 300 мл/добу (одна ампула 5 мл) післярозведення вмісту ампули у 500мл звичайних розчинів, таких як натрію хлорид (9мг/мл) або 5% розчин глюкози (50 мг/мл). Приготовлений розчин має бути введенийшляхом інфузії. Тривалість іфузії має бути не меншою 2 год. Інфузії повторюютьаж до нормалізації рівня кальцію в крові, що зазвичай досягається протягом 5днів. Така терапія не повинна тривати більше 7 днів.
Пацієнти з нирковоюнедостатністю
Дози клодронату повиннізменшуватися при інфузії у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:
Ступінь ниркової недостатності
| Кліренс креатиніну, мл/хв
| Зменшення дози, %
|
Легкий
| 50-80
| 25
|
Помірний
| 12-50
| 25-50
|
Тяжкий
| <12
| 50
|
•
Перорально:
Капсули Бонефосу треба ковтатицілими Добову дозу в 1600 мг рекомендується приймати як одну дозу. Коли застосовуютьсявищі дози, то частини дози, що перевищує 1600мг, рекомендується приймати окремо(як іншу дозу), як описано нижче. Одноразову добову дозу та першу дозу з двохслід приймати ранком натще, запиваючи склянкою води. Пацієнт не повиненприймати їжу, не пити (окрім чистої води) і не приймати інших пероральнихпрепаратів протягом однієї години після прийому препарату. Якщо призначеноприймати двічі на день, перша доза повинна прийматися, як описано вище. Другадоза повинна прийматися між прийомами їжі, згодом, не раніше як через двігодини
після та не менше ніж за годинуперед їжею, питтям (окрім чистої води) або прийомом інших пероральних засобів.Клодронат ні в якому разі не повинен прийматися з молоком, їжею абопрепаратами, які містять кальцій чи інші бівалентні катіони, тому що вонипорушують всмоктування клодронату.
Дорослі пацієнти знормальною функцією нирок
Лікування гіперкапьцієміївнаслідок малїгнізації.
Для лікування гіперкальціємії внаслідокмалігнізації клодронат рекомендується вводити внутрішньовенно. Однак, якщозастосовується пероральна терапія, використовуються високі початкові дози нарівні 2400 мг або 3200 мг щодня і, залежно від досягнутих індивідуальнихрезультатів, її можна знижувати поступово до 1600 мг щодня для підтриманнянормокальціємії.
Лікування остеолізувнаслідок малігнізації
При пероральному лікуванніпідвищеної резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препарату мас бутиіндивідуальним. Початкова рекомендована доза - 1600 мг щодня. В разі клінічноїнеобхідності, доза може бути підвищена, але не рекомендується перевищуватидобову дозу - 3200 мг.
Пацієнти з нирковоюнедостатністю
Клодронат виводиться головним чиномнирками. Тому потрібно застосовувати його з обережністю у пацієнтів з нирковоюнедостатністю; прийом щоденної дози, яка перевищує 1600 мг, не має бутидовготривалим.
Побічна дія. Більшість повідомлень про побічні реакціїпри застосуванні клодронату стосуються нудоти, блювання і діареї, якізустрічаються приблизно у 10% пацієнтів: такі реакції звичайно нетяжкі іспостерігаються частіше при використанні підвищених доз.
Подібні реакції можутьрозвиватися при пероральному та внутрішньовенному застосуванні, хоча частотареакцій може відрізнятись.
• Метаболізм.
Розповсюджені: асимптоматичнагіпокальціємія.
Рідкісні: симптоматичнагіпокальціємія.
Підвищення рівня гормонівпаращитоподібної залози у сироватці пов''язане із зменшенням рівня кальцію усироватці крові. Спостерігаються зміни концентрацій лужних фосфатів. Упацієнтів з метастатичними ознаками лужні фосфати можуть також підвищуватисявнаслідок метастазів в печінці та кістках.
• Дихальна система.
Дуже рідко: порушення функціїдихання у пацієнтів з аспірин-зумовленою астмою. Реакції гіперчутливості, що проявляютьсяяк порушення дихання.
• Гастроінтестинальнийтракт.
Розповсюджені: нудота, блюванняі діарея (звичайно нетяжкі).
• Гепатобіліарна система.
Розповсюджені: Підвищенняпоказників амінотрансфераз відносно їх нормального рівня.
Рідкістні: підвищенняпоказників амінотрансфераз в двічі понад норму, не пов''язане з порушеннямфункціїпечінки.
• Шкіра та підшкірнатканина.
Зрідка: картина подібна дореакцій типу гіперчутливості.
• Нирки.
У поодиноких випадках: ушкодженняфункції нирок (підйом рівня креатиніну сироватки та протеїнурія), деякіушкодження нирок, особливо після швидкої внутрішньовенної інфузії високих дозклодронату (див. інструкцію для дозування, розділ «Спосіб застосування тадози»).
Протипоказання. Відома гіперчутливість до бісфосфонатів.Лікування разом з іншими бісфосфонатами.
Передозування.
• Симптоми.
Повідомлялося про підвищеннярівня креатиніну в сироватці і дисфункції нирок після внутрішньовенноговведення високих доз клодронату
• Лікування.
Лікування передозування маєбути симптоматичним. Повинна бути забезпечена адекватна гідратація і контрольза функцією нирок та рівнем кальцію у сироватці.
Особливості застосування. При лікуванні клодронатом потрібнозабезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливо важливо привнутрішньовенній інфузії клодронату та
у пацієнтів з гіперкальціємієюта нирковою недостатністю. З обережністю треба застосовувати клодронат упацієнтів з нирковою недостатністю.
Внутрішньовенне введення доз, вищихвід рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок, особливо якщоінфузія проводиться надто швидко.
Вагітність та лактація. Хоча у тварин клодронат проникає крізь плацентарний бар''єр, невідомо,чи він екскретується в грудне молоко та чи проникає у плід людини. Більше того,невідомо, чи клодронат може викликати ушкодження плода та чи впливає на процесрепродукції у людини, тому клодронат не слід застосовувати у вагітних жінок тапід час годування груддю. За винятком випадків, якщо терапевтичний ефект,безумовно, значно переважає ризик.
Вплив на можливостікерування транспортними засобами та управління механізмами. Немає підстав очікувати впливуклодронату на здатність керувати автомобілем та управляти механізмами.
Взаємодія з іншимилікарськими засобами.Одночасне застосування з іншими бісфосфонатами протипоказане. Були повідомленняпро зв''язок порушення клодронатом функції нирок при сумісному прийомі знестероїдними протизапальними засобами, особливо часто з диклофенаком.
Внаслідок підвищення ризикурозвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при сумісномузастосуванні клодронату з аміноглікозидами.
При одночасному використанніестрамустину фосфату з клодронатом підвищується рівень концентрації у сироватціестрамустину максимум до 80%.
Клодронат утворює слаборозчиннікомплекси з бівалентними катіонами. Тому одночасний прийом з їжею та засобами,що містять бівалентні катіони, наприклад, антацидами або препаратами заліза,ведуть до значного зниження біодоступності клодронату.
Умови та термін зберігання. Термін придатності капсул - 5 років,концентрату для приготування розчину для інфузій - 3 роки. Зберігати капсулипри температурі не вище +25°С, концентрат для інфузій - не вище 30°С, його неможна заморожувати.