ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
БОНЕФОС®
BONEFOS®
Загальна характеристика:
міжнародна назва: клодронова кислота,
основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тверді желатинові капсули, зпозначкою “BONEFOS”;
білі, овальні з розподільчоюрискою таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку яких позначка “L-134”,
прозорий і безбарвнийконцентрат для приготування розчину для інфузій;
склад: 1 капсула містить динатріюклодронату тетрагідрату в кількості, що відповідає 400 мг клодронату динатріюбезводного,
допоміжні речовини: лактозимоногідрат, тальк, кальцію стеарат, силіцію діоксид безводний колоїдний,желатин твердий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), залізаоксид жовтий (Е 172).
1 таблетка міститьдинатрію клодронату тетрагідрату в кількості, що відповідає 800 мг динатріюклодронату безводного,
допоміжні речовини: целюлозамікрокристалічна силіцинізована, натрію кроскармелоза, кислота стеаринова,магнію стеарат, гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид.
1 мл концентрату дляприготування розчину для інфузій містить динатрію клодронату 60 мг (1 ампула на5 мл містить динатрію клодронату 300 мг);
допоміжні речовини: натріюгідроксид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Капсули, таблетки, концентрат дляприготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають наструктуру та мінералізацію кісток. Код АТС: М05В А02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Клодронатхімічно належить до бісфосфонатів і є аналогом природного пірофосфату.Бісфосфонати мають виражену спорідненість до мінералізованих тканин, зокремакісток. In vitro вони пригнічують осадження фосфату кальцію, блокуючи йогоперетворення на гідроксиапатит, затримують агрегацію кристалів апатиту в більшікристали і сповільнюють розчинення кристалів такого типу.
Однак, найважливіший механізмдії клодронату полягає в його інгібуючій дії на резорбцію кісткової тканиниостеокластами. Клодронат пригнічує резорбцію кісток, що індукується декількомашляхами. У щурів, які ростуть, інгібування резорбції кісткової тканини призастосуванні високих доз клодронату спричинює розширення меж метафізів довгихкісток.
У оваріоектомованих щуріврезорбція кісткової тканини пригнічується при застосуванні дуже низьких доз (3мг/кг), що вводилися підшкірно один раз на тиждень. Фармакологічні дозиклодронату запобігають зниженню міцності кісток.
Фармакологічна ефективністьклодронату була продемонстрована на різних типах
доклінічних експериментальнихмоделей остеопорозу, включаючи естрогенну недостатність. Доведено, що клодронатдозозалежно інгібує резорбцію кісткової тканини, при цьому не має шкідливоговпливу на мінералізацію чи інші якісні аспекти кісткової тканини. Резорбціякісток при експериментальній нирковій остеодистрофії також інгібуєтьсяклодронатом.
Здатність клодронатупригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була встановленагістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Проте точнімеханізми інгібування процесу резорбції кісток не з’ясовані остаточно.Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижуючи концентрацію кальцію всироватці та екскрецію кальцію та гідроксипроліну з сечею.
Клодронат запобігає втратікісткової маси, обумовленої метастазами у тазовий та поперековий відділи хребтапри раку молочної залози у жінок в перед- та постменопаузі. При застосуваннімонотерапії клодронатом в дозах, що інгібують процесс резорбції кісток, неспостерігавлося жодного впливу на нормальні процеси мінералізації кісток улюдей. Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з ракоммолочної залози та множинною мієломою. Доведено, що при первинному ракумолочної залози клодронат знижує розвиток кісткових метастазів. У клінічнихдослідженнях, під час яких вивчалася профілактика кісткових метастазів упацієнтів з первинним операбельним раком молочної залози, терапія клодронатомтакож пов’язувалась зі зменшенням смертності.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Подібно до інших бісфосфонатів,рівень абсорбції клодронату з шлунково-кишкового тракту становить всього 2%.Абсорбція клодронату відбувається швидко, пікова концентрація у сироватці післяодноразового перорального застосування досягається упродовж 30 хв. Внаслідоквеликої спорідненості клодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів,абсорбція незначна при прийманні клодронату разом їжею чи лікарськими засобами,що містять двовалентні катіони. У дослідженні, в якому застосування клодронатуза 2 год до сніданку використовувалось як референтна терапія, біодоступністьклодронату знижувалася при прийманні препарату за 1 годину та 0.5 години передсніданком, проте статистичне несуттєво (відносна біодоступність на рівні 91 %та 69% відповідно). Незважаючи на велику різницю абсорбції клодронату взалежності від конкретного пацієнта, сприйнятність до клодронату залишаєтьсястабільною протягом довготривалої терапії.
Розподіл та виведення зорганізму
Білки плазми зв’язуютьклодронат незначно, тому об’єм розподілу становить 20-50 л. Виведенняклодронату з сироватки характеризується двома чітко визначеними фазами: фазарозподілу з періодом напіввиведення майже 2 години і фаза виведення, яка дужеповільна, тому що клодронат міцно зв’язується з кістковою тканиною. Клодронатвиводиться головним чином нирками. Приблизно 80% абсорбованого клодронатувиводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, що зв’язалася зкістковою тканиною (приблизно 20% абсорбованої кількості) екскретуєтьсяповільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75% кліренсу з плазми.
Особливості фармакокінетичниххарактеристик у пацієнтів
Оскільки клодронат впливає накісткову тканину, взаємозв’язок між терапевтичною дією і побічними ефектамиклодронату та концентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений.Кліренс клодронату нирками знижується при нирковій недостатності, проте іншіфактори, пов’язані з віком пацієнта, метаболізмом препарату та інші патологічністани не впливають на його фармакокінетичний профіль.
Показання для застосування.
Концентрат
Лікування гіперкальцієміївнаслідок малігнізації.
Таблетки і капсули
Лікування гіперкальціємії таостеолізу внаслідок малігнізації.
Зниження вірогідності появикісткових метастазів при первинному раку молочної залози.
Спосіб застосування тадози.
Клодронат переважно виводитьсянирками. Зважаючи на це, при лікуванні клодронатом необхідно забезпечуватиспоживання достатньої кількості рідини.
Діти
Безпека та ефективністьклодронату у дітей не з’ясована.
Людипохилого віку
Немає рекомендацій для людейпохилого віку щодо спеціального дозування. Клінічні випробування включалипацієнтів старших 65 років, і не було описано жодних побічних ефектів,специфічних для такої групи пацієнтів.
Внутрішньовенна інфузія (тількидля короткочасної терапії)
Перед та під час лікування слідзабезпечити адекватну гідратацію, та проводити моніторинг функції нирок тарівня кальцію в сироватці крові.
Період часу, коли рівенькальцію в сироватці крові після інфузії клодронату досягає клінічно прийнятнихрівнів, значно відрізняється залежно від пацієнта. У разі необхідностівнутрішньовенну інфузію можна повторювати з метою контролю за рівнем кальцію всироватці крові або продовжити лікування клодронатом у вигляді пероральних формпрепарату.
Дорослі пацієнти з нормальноюфункцією нирок
Клодронат вводитьсявнутрішньовенно шляхом інфузії по 300 мг/добу (одна 5-мл ампула /добу) післярозведення вмісту ампули у 500 мл соляного розчину (натрію хлориду 9 мг/мл) або5%-ого розчину глюкози (50 мг/мл). Приготовлений таким чином розчин необхідновводити шляхом інфузії. Тривалість інфузії повинна складати не менше 2 годин.Інфузії проводять кожен день до нормалізації рівня кальцію в крові, що зазвичайдосягається протягом 5 днів. Зазвичай, така терапія не повинна тривати більше 7днів. Альтернативно, дозу, що відповідає 1500 мг клодронату, можна вводитиодноразово, після розведення вмісту 5 ампул у 500 мл одного із рекомендованихвище розчинів, при цьому тривалість іфузії повинна складати 4 години.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Рекомендується при інфузіїзменшувати дози клодронату у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:
Ступінь ниркової недостатності:
кліренс креатиніну, мл/хв
| Зменшення дози, %
|
50-80
| 25
|
12-50
| 25-50
|
<12
| 50
|
Рекомендується вводити 300 мгклодронату шляхом інфузії перед гемодіалізом, а у дні, в які не здійснюєтьсядіаліз, знижувати дозу 50%. Схему лікування слід обмежувати до 5 днів. Слідзауважити, що при перитоніальному діалізі клодронат не повністю видаляється ізкровообігу.
Пероральне застосування
Капсули препарату Бонефос слідковтати цілими. Таблетки Бонефос (800 мг) можна розділити на дві половинки дляполегшення ковтання, проте їх необхідно застосувати під час одного приймання.Таблетки препарату Бонефос не слід подрібнювати або розчиняти передзастосуванням.
Добову дозу, що становить 1600мг, рекомендується приймати у вигляді однієї дози. При застосуванні вищих дозчастину дози, що перевищує 1600 мг, рекомендується приймати окремо (як другудозу) за нижче рекомендованою схемою.
Одноразову добову дозу та першудозу з двох (при застосуванні препарату двічі на добу) бажано приймати ранкомнатще, запиваючи склянкою води. Пацієнт не повинен вживати їжу, пити (окрімчистої води) і приймати будь-які інші пероральні препарати упродовж однієїгодини після приймання препарату Бонефос.
Якщо призначено прийматипрепарат двічі на добу, перша доза повинна прийматися, як описано вище. Другудозу слід застосовувати між прийманнями їжі, не раніше як через дві години післята не менше ніж за годину перед вживанням їжі, напоїв (окрім чистої води) абобудь-яких інших пероральних лікарських засобів.
В жодному разі не слідзастосовувати клодронат з молоком, їжею або препаратами, які містять кальцій чиінші бівалентні катіони, тому що вони погіршують всмоктування клодронату.
Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок
Лікування гіперкальцієміївнаслідок малігнізації.
Для лікування гіперкальцієміївнаслідок малігнізації клодронат рекомендується вводити внутрішньовенно. Проте,якщо застосовується пероральна терапія, використовується висока початкова доза,що складає 2400 мг або 3200 мг на добу і, залежно від індивідуальної відповідіна терапію, її можна знижувати поступово до 1600 мг на добу для підтриманнянормокальціємії.
Лікування остеолізу внаслідок малігнізації
При пероральній терапіїпідвищеної резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препаратупідбирається індивідуально. Початкова рекомендована доза становить 1600 мг надобу. У разі клінічної необхідності, доза може бути підвищена, проте нерекомендується перевищувати добову дозу, що становить 3200 мг.
Зниження вірогідності появи кісткових метастазів припервинному раку молочної залози
Рекомендована доза становить 1600мг на добу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Клодронат виводиться головним чиномнирками. Зважаючи на це, потрібно застосовувати його з обережністю у пацієнтівз нирковою недостатністю; застосування добової дози, що перевищує 1600 мг, неповинно бути безперервним.
Рекомендується зменшувати дозиклодронату у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:
Ступінь ниркової недостатності
| Кліренс креатиніну, мл/хв
| Доза
|
Легкий
| 50-80
| 1600 мг/добу (не рекомендується зменшення дози)
|
Помірний
| 30-50
| 1200 мг/добу
|
Тяжкий
| <30
| 800 мг/добу
|
Побічна дія.
Найбільш поширенимзареєстрованим побічним ефектом є діарея, яка зазвичай легкого ступеня іспостерігається частіше при застосуванні високих доз.
У рандомізованому, плацебо-контрольованомуклінічному дослідженні, під час якого вивчалась профілактика кістковихметастазів при первинному операбельному раку молочної залози, безпечністьпрепарату оцінювалась за участю 1079 пацієнтів, і неважка діарея була єдинимпобічним ефектом, що значно частіше спостерігався у групі, що отримувалаклодронат (1600 мг/добу упродовж 2 років) у порівнянні з групою, яка отримувалаплацебо. У рандомізованому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні заучастю 5592 пацієнтів віком 75 років або старших, що отримували 800 мгклодронату на добу упродовж 3 років для профілактики переломів кісток внаслідокостеопорозу тільки діарея, нудота і блювання спостерігалися частіше упорівнянні з групою плацебо.
У таблиці зазначаються побічніреакції, що можуть спостерігатися у зв’язку з пероральним та внутрішньовеннимзастосуванням препарату, хоча частота реакцій може відрізнятися.
Системи та органи
| Часті
(≥ 1/100 і <1/10)
| Рідкі
(≥ 1/10000, <1/1000)
|
Метаболічні та аліментарні порушення
| Безсимптомна гіпокальціємія
| Симптоматична гіпокальціємія, підвищення рівня паратироїдного гормону в сироватці, асоційоване зі зниженням рівня кальцію в сироватці, підвищення рівня лужної фосфатази в сироватці*
|
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
| Діарея**, нудота**, блювання**
| |
Гепатобіліарні порушення
| Підвищення рівня трансаміназ, зазвичай у межах норми
| Підвищення рівня трансаміназ, що удвічі перевищує межі норми, не пов’язане із порушенням функції печінки
|
Шкіра та підшкірна клітковина
| | Реакція гіперчутливості, виражена у вигляді шкірної реакції
|
*
| у пацієнтів з метастазуванням може також спостерігатися внаслідок захворювання печінки та кісток
|
**
| зазвичай легкого ступеня
|
Нижченаведені побічні ефектибули зареєстровані на підставі пост-маркетингових даних.
Респіраторні розлади
Розлади зовнішнього дихання упацієнтів з аспірин-чутливою астмою. Реакції гіперчутливості, виражені увигляді респіраторних розладів.
Захворювання нирок та сечовихшляхів
Порушення функції нирок(підвищення рівня креатиніну у сироватці та протеїнурія), ураження нирокважкого ступеня, особливо після швидкої внутрішньовенної інфузії високих дозклодронату (див. розділ “Спосіб застосування та дози”, пункт “Пацієнти знирковою недостатністю”).
При супутньому застосуваннінестероїдних протизапальних засобів, особливо часто диклофенаку, повідомлялосьпро поодинокі випадки ниркової недостатності, у рідких випадках з летальнимкінцем.
Захворювання, пов’язані ізкістково-м’язовою системою та сполучними тканинами
Повідомлялось про розвитокостеонекрозу щелепи, головним чином у пацієнтів, які раніше отримувалилікування амінобісфосфонатами, таким як, наприклад, золедронат і памідронат(див. також розділ “Особливості застосування”).
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючоїречовини або до будь-якого із компонентів препарату. Одночасна терапія іншимибісфосфонатами.
Передозування.
Симптоми
Повідомлялося про підвищеннярівня креатиніну в сироватці і порушення функції нирок після внутрішньовенноговведення високих доз клодронату
Лікування
Лікування передозування повиннобути симптоматичним. Необхідно забезпечити адекватну гідратацію і контроль зафункцією нирок та рівнем кальцію у сироватці.
Особливості застосування.
При лікуванні клодронатомпотрібно забезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливоважливо при внутрішньовенній інфузії клодронату та при лікуванні пацієнтів згіперкальціємією або нирковою недостатністю.
З обережністю слідзастосовувати клодронат при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю.
Внутрішньовенне введення доз,значно вищих від рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок,особливо якщо інфузія проводиться надто швидко.
Повідомлялось про розвитокостеонекрозу щелепи, що зазвичай пов’язується із випадінням зубів і/абомісцевим інфекційним процесом (включаючи остеомієліт), у пацієнтів хворих нарак, схема лікування яких включає внутрішньовенне і пероральне застосування бісфосфонатів.Багато цих пацієнтів також отримували хіміотерапію та кортикостероїди.
Необхідно розглянути питанняпро доцільність проведення профілактичного лікування зубів у пацієнтів зсупутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, радіотерапія,кортикостероїди, неналежна гігієна ротової порожнини) перед терапієюбісфософонатами. Необхідно уникати інвазивних маніпуляцій у ротовій порожниніпід час лікування бісфософонатами.
При розвитку остеонекрозущелепи під час терапії бісфософонатами хірургічні втручання у ротовій порожниніможуть погіршити стан пацієнта. Стосовно пацієнтів, що потребуютьстоматологічних маніпуляцій немає жодних даних, що вказують на можливістьзниження ризику розвитку остеонекрозу щелепи внаслідок припинення терапії бісфософонатами.
Лікар повинен виважено підійтидо схеми лікування пацієнта, зважаючи на користь від лікування порівняно зризиком у кожному окремому випадку.
Вагітність та лактація
Хоча у тварин клодронатпроникає крізь плацентарний бар’єр, невідомо, чи проникає він у плід людини.Більше того, невідомо, чи клодронат може викликати ушкодження плода та чивпливає він на репродуктивну функцію людини. Зважаючи на це, клодронат не слідзастосовувати під час вагітності, за винятком випадків, якщо терапевтичний ефект,значно переважає ризик.
Невідомо, чи екскретуєтьсяклодронат у грудне молоко. Оскільки багато препаратів екскретується у груднемолоко і через потенційний ризик розвитку клінічно значущих зумовлених клодронатомпобічних реакцій у грудних немовлят, не рекомендується годувати груддю під частерапії клодронатом.
Впливна здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.
Не описано жодних ефектів.
ІНСТРУКЦІЯ до застосування.
Для внутрішньовенного введеннявміст однієї ампули на 5 мл розводять в 500 мл розчину натрію хлориду (9 мг/мл)або 5%-ого розчину глюкози (50 мг/мл). При одноразовому введенні дози, щовідповідає 1500 мг клодронату, вміст 5 ампул місткістю 5 мл (разом 25 мл)розводять у 500 мл розчину натрію хлориду (9 мг/мл) або 5%-ого розчину глюкози(50 мг/мл).
Сумісність концентрату дляприготування розчину для інфузій при змішуванні з іншими препаратами аборозчинами для ін’єкцій не вивчалася. Зважаючи на це, концентрат повинен бутирозведений та вводитися як рекомендовано вище.
Взаємодія з іншимилікарськими засобами.
Одночасне застосування з іншимибісфосфонатами протипоказане.
Повідомлялось про зв’язок міжпорушенням функції нирок та застосуванням клодронату при одночасному прийманнінестероїдних протизапальних засобів, особливо часто диклофенаку.
Внаслідок підвищення ризикурозвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при одночасномузастосуванні клодронату з аміноглікозидами.
При супутному використанні естрамустинуфосфату з клодронатом підвищується концентрація естрамустину фосфату усироватці максимум на 80%.
Клодронат утворюєпоганорозчинні комплекси з бівалентними катіонами. Зважаючи на це, клодронат неслід вводити внутрішньовенно з розчинами, що містять бівалентні катіони(наприклад, розчин Рінгера). Крім цього, таблетки/капсули клодронату не слідвживати з їжею та лікарськими засобами, що містять бівалентні катіони(наприклад, антациди або препарати заліза).
Умови та термін зберігання. Термін придатності капсул - 5 років,таблеток – 3 роки, концентрату для приготування розчину для інфузій - 3 роки.
Зберігати в недоступному длядітей місці капсули при температурі не вище +25°С, таблетки – при температуріне вище +30°С, концентрат для інфузій – не вище 30°С, його не можназаморожувати.
За термін та умови зберігання приготованого розчину для інфузійнесе відповідальність лікар. Рекомендується зберігати приготований розчин післярозведення не більше доби при температурі 2-8°С.