І Н С Т РУ К Ц І Я
длямедичного застосування препарату
СііНУ
CeeNU®
Загальна характеристика:
міжнародна назва: ломустин; (1-(2-хлороетил)-3-циклогексил-1-нітрозосечовина);
основні фізико-хімічні властивості:ломустин - порошок від білого до жовтуватого кольору, що розчиняється у 10%етиловому спирті (0,05 мг/мл), а також в абсолютному спирті (70 мг/мл),практично не розчиняється у воді (менше 0,05 мг/мл); при фізіологічнихзначеннях pН препарат в основному нейонізований; емпірична формула C6H12C1N3O2;молекулярна маса 233,71;
- 10 мг ломустину - білийковпачок з написом BRISTOL 3030 та білий корпус з написом 10mg;
- 40 мг ломустину - білийковпачок з написом BRISTOL 3031 та зелений корпус з написом 40mg;
- 100 мг ломустину - зеленийковпачок з написом BRISTOL 3032 та зелений корпус знаписом 100 mg.
склад: ломустин (групи нітрозосечовини):10 мг, 40 мг або100 мг;
допоміжніречовини: магнію стеарат, манітол.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група.
Протипухлинні засоби. Код АТС: L 01АD.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинамика.
Вважається, що СііНУ діє якалкілюючий агент, однак, як і інші похідні нітрозосечовини, може такожпригнічувати деякі ферментативні реакції.
Фармакокінетика.
При дослідженнях за допомогоюрадіоактивно-міченого препарату після його перорального прийому в дозах від 30мг/м2 до 100 мг/м2 близько половини радіоактивно-міченогопрепарату виводилося з організму приблизно за 24 години. Період напіввиведеннявихідного препарату і/або його метаболітів з сироватки варіює від 16 годин до 2днів. Концентрація в тканинах досить близька до концентрації в плазмі кровічерез 15 хвилин після внутрішньовенного введення.
У зв''язку з високоюрозчинністю в ліпідах і практично повною відсутністю іонізації прифізіологічних значеннях pН СііНУ ефективно проходить через гематоенцефалічнийбар''єр. Концентрація в спинномозковій рідині становить 50% або більше відноснотих концентрацій, що одночасно визначаються в плазмі.
Показання для застосування.
СііНУ показаний дляпаліативної терапії в доповнення до інших форм лікування або ж у стандартнихсхемах комбінованої терапії з іншими відомими хіміотерапевтичними препаратамипід час наступних станів:
- пухлинимозку: первинні пухлини і метастази в хворих, що вже отримували відповіднехірургічне і/або променеве лікування;
- лімфогранулематоз:для другої лінії лікування;
- іншіпухлини: СііНУ застосовується в комбінації з іншими терапевтичними засобамитільки у випадках безуспішного лікування звичайними методами.
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована доза ломустинудорослим і дітям становить 130 мг/м2 при однократному пероральному прийомікожні 6 тижнів.
Хворим із зниженою функцієюкісткового мозку дозу можна знизити до 100 мг/м2 при дотриманнішеститижневого інтервалу між прийомами.
Повторний курс ломустину неварто призначати, поки вміст формених елементів у циркулюючій крові не відновитьсядо прийнятних значень (тромбоцити 100´109/л, лейкоцити 4´109/л). Вміст формених елементів у крові слідперевіряти щотижня, причому повторні курси не можна призначати до закінченняшеститижневого терміну, оскільки гематологічна токсичність є пізньою і носитькумулятивний характер.
Подальші дози при лікуванніповинні підбиратися в залежності від відповіді системи кровотворення хворого напопередню дозу. Як орієнтир при доборі доз можна використовувати наступнусхему:
| Мінімум після попередньої дози
| Необхідна доза
(% від попередньої)
|
| Лейкоцити
| Тромбоцити
| |
| > 4´109/л
3 - 3,9´109/л
2 - 2,9´109/л
< 2´109/л
| > 100´109/л
75 - 99,9´109/л
25 - 74,9´109/л
< 25´109/л
| 100%
100%
70%
50%
|
При використанні ломустину у комбінації з іншимимієлосупресивними препаратами дози повинні коригуватися.
Побічна дія.
Шлунково-кишковийтракт. Через 3-6 годин після прийому пероральної дози можуть спостерігатисянудота і блювота, що звичайно продовжуються менше 24 годин. Частота ітривалість цих побічних ефектів можуть бути знижені завдяки використаннюпротиблювотних препаратів перед уведенням ломустину, а також призначаючиломустин хворим натще.
Токсичність увідношенні системи кровотворення. Основна і найбільш важкатоксичність ломустину позв''язана з пізнім пригніченням кісткового мозку.Звичайно вона розвивається через 4-6 тижнів після прийому препарату і носитьдозозалежний характер. Тромбоцитопенія розвивається приблизно через 4 тижні і можеперсистувати протягом 1-2 тижнів. Приблизно через 6 тижнів після прийомуломустину розвивається лейкопенія, що може персистувати протягом 1-2 тижнів.Приблизно в 65% хворих вміст формених елементів білої крові може становитименше 5´109/л, а в 36% хворих - менше 3´109/л. Звичайно тромбоцитопенія більш тяжка, ніжлейкопенія. Однак, обидва види токсичності можуть обмежувати дозу препарату.
Ломустин може викликатикумулятивну мієлосупресію, причому після прийому повторних доз може відзначатисябільш виражене пригнічення або ж тривалість цього стану може бути більшою.
Після лікування хворихпрепаратами нітрозосечовини повідомлялося про гострі лейкемії і дисплазіїкісткового мозку.
Також може спостерігатисяанемія, але вона розвивається не так часто і має менш тяжкий характер, ніжтромбоцитопенія та лейкопенія.
Токсична дія налегені. Іноді повідомлялося про появу інфільтратів у легенях і/або фіброзу легеніпри застосуванні ломустину. Поява токсичного ефекту відзначалася після закінчення6 місяців (або через більш тривалі терміни) від початку лікування при сумарнихдозах препарату більше 1100 мг/м2. Повідомлялося про один випадоклегеневої токсичності при кумулятивній дозі всього 600 мг.
Інші токсичні ефекти. Іноді повідомлялосяпро стоматит, алопецію та анемії. У деяких хворих, що одержували ломустин,спостерігалися неврологічні реакції, наприклад дезорієнтація, летаргія, атаксіяі розлад артикуляції. Однак зв''язку між зазначеними ефектами та застосуваннямпрепарату в таких хворих не встановлено.
Нефротоксичність.
У хворих, що одержали високікумулятивні дози препарату в умовах тривалого лікування ломустином та іншимиблизькими препаратами нітрозосечовини, відзначалося порушення функції нирок, щополягало в зменшенні розмірів нирки, прогресуючій азотемії і нирковійнедостатності. Епізодично повідомлялося також про ушкодження нирок у хворих, щоодержували менші загальні дози препарату.
Токсична дія на печінку. Повідомлялося прооборотну токсичну дію на печінку, що проявлялась у підвищенні рівнютрансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну серед невеликого відсотка хворих,які одержували ломустин.
Канцерогенез,мутагенез, порушення репродуктивної функції. Ломустин має канцерогенну діюв щурів і мишей, викликаючи помітне збільшення частоти пухлин у дозах, щонаближаються до застосовуваних у клініці. Лікування препаратами нітрозосечовинипов''язане з ризиком канцерогенної дії. Після лікування хворих препаратаминітрозосечовини повідомлялося про гострі лейкемії і дисплазії кісткового мозку.Ломустин також впливає на репродуктивну функцію самців щурів у дозах, щоперевищують застосовувані для людини.
Протипоказання.
СііНУ не слід призначатихворим, що раніше виявили гіперчутливість до цього препарату.
Передозування.
Специфічних інструкцій немає. Промивання шлунку,госпіталізація, детоксикацій на, на симптоматична терапія.
Особливості застосування.
СііНУ повинен призначатисялікарями, що мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Основна інайбільш тяжка токсичність СііНУ пов''язана з пізнім пригніченням кістковогомозку, особливо тромбоцитопенією та лейкопенією, на фоні яких у ослаблениххворих можуть виникати кровотечі і важкі інфекції.
Слід щотижня проводити аналіз форменихелементів крові протягом принаймні 6 тижнів після прийому призначеної дози.Курси СііНУ в рекомендованих дозах не варто призначати частіше, ніж через шістьтижнів.
Токсичність СііНУ у відношеннідо кісткового мозку носить кумулятивний характер, тому коригування дози слідпроводити на основі значень мінімального вмісту формених елементів крові післяприйому попередньої дози.
Необхідно дотримуватисьобережності при призначенні СііНУ хворим із зниженим рівнем тромбоцитів,лейкоцитів і еритроцитів у периферичній крові.
Легенева токсичність СііНУносить дозозалежний характер.
Повідомлялося про можливістьрозвитку вторинних злоякісних захворювань при тривалому застосуваннінітрозосечовини.
Перед призначеннямпрепарату СііНУ (ломустин) лікар повинен надавати хворому інформацію таінструкції:
1. Хворихтреба проінформувати, що ломустин - протипухлинний препарат і належить до групиалкілюючих агентів.
2. Дляправильного застосування ломустину хворі повинні знати, що фармацевт в аптеціможе відпустити їм препарат в капсулах двох або більше різних видів і кольорів.
3. Хворихтреба проінформувати, що ломустин приймається перорально один раз, і нова дозане буде призначатися протягом принаймні шести тижнів.
4. Хворихтреба попередити, що нудота і блювота можуть продовжуватися менше 24 годин,хоча апетит може пропасти на декілька днів.
5. Слідзвернутися до лікаря при виникненні одного з зазначених симптомів: лихоманка, озноб,біль у горлі, незвичайна кровотеча або синці, задишка, сухий кашель,набряклість ступнів і гомілок, сплутаність свідомості, жотувшність склер ішкіри.
Поряд із дослідженням функціїлегені у хворого перед початком лікування, необхідно часто проводити повторнідослідження в процесі лікування. До групи підвищеного ризику відносяться хворіз вихідними показниками належної форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) абодифузійної спроможності легень (ДСЛco) нижче 70%.
Оскільки ломустин можепризвести до порушення функції печінки, необхідно періодично проводитивідповідні дослідження, також слід періодично перевіряти функцію нирок(звичайно раз у місяць)
Вагітність. Безпека застосуванняпрепарату при вагітності не встановлена. В дослідах на тваринах виявленаембріотоксична та тератогенна дія СііНУ у дозах еквівалентних тим, щозастосувуються у дюдей. При застосуванні препарату при вагітності або якщовагітність настала під час прийому препарату, хвору слід попередети відноснопотенційного ризику для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендуватиуникати вагітності під час прийому препарату СііНУ
Лактація. Данних відносновластивостей СііНУ проникати у грудне молоко немає. Однак, враховуючи, щобогато ліків проникають у грудне молоко, годування груддю слід припинити.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Не встановлена.
Умови та термін зберігання.
ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.
Зберігати у добре закупоренихконтейнерах при температурі 15-30°С, уникати зберігання при температурах вищих40 °С.
Термін придатності - 3 роки.