ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МЕНОСТАР

MENOSTAR

Загальна характеристика:

міжнародна назва: естрадіол;

основні фізико-хімічні властивості: овальний пластир площею 3,25 см²з напівпрозорим гомогенним матриксом, що містить діючу речовину на транспортнійплівці-носії;

склад: 1 пластир містить 0,99 мг естрадіолу (що відповідає 1,02 мг естрадіолугемігідрату);

допоміжні речовини: акрилат сополімер, етилолеат, ізопропілміристат,гліцерилмонолаурат, поліетиленова плівка низької щільності (з двох боківоброблена коронним розрядом), поліефірна плівка (оброблена силіконом з одногобоку або Scorchpak № 9742), етилацетат, метанол.

Форма випуску. Пластир - трансдермальна терапевтична система.

Фармакотерапевтична група. Прості препарати натуральних та напівсинтетичнихестрогенів. Код АТС G03C A03

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трансдермальна терапевтична система, до складу якої входить пластир зестрадіолом, що міститься в полімерній клейкій основі. Терапевтична діяпластиру забезпечується протягом 7 днів.

Незважаючи на те, що естрогени, які циркулюють в крові, існують удинамічній рівновазі метаболітів, естрадіол є основним людським естрогеном, діяякого на рівні рецепторів значно сильніша, ніж дія його метаболітів (естрону таестріолу). Після менопаузи більшість ендогенних естрогенів продукуються шляхомперетворення андростендіона, що виділяється корою надниркової залози, в естронза допомогою периферичних тканин. Тому естрон та сульфатна кон’югована форма,естрону сульфат, є превалюючими естрогенами в кровотоці жінок в постменопаузі.Естрогени діють шляхом зв’язування із ядерними рецепторами в естроген-залежнихтканинах. На сьогоднішній день встановлені два рецептори естрогенів. В різнихтканинах вони присутні в різних пропорціях.

Зменшення продукції естрогенів яєчниками, що спостерігається післяменопаузи або оофоректомії, призводить до пришвидшення втрати та резорбціїкісткової тканини. Резорбція кісткової тканини відбувається швидше ніж їїформування, особливо в перші роки після менопаузи, коли відбувається найбільшавтрата кісткової маси. У деяких жінок такі зміни врешті решт призводять дозменшення кісткової маси, остеопорозу та збільшення ризику переломів. Переломихребців є найбільш розповсюдженим видом асоційованих із остеопорозом переломіву жінок в постменопаузі. Жінки в постменопаузі, у яких концентрація естрадіолув сироватці не піддається визначенню (<5 пг/мл) та з високим рівнемглобулінів, що зв’язують статеві стероїди, належать до групи підвищеного ризикупереломів стегнових кісток та хребців. Постменопаузальна терапія естрогенамишвидко нормалізує резорбцію та формування кісткової тканини, що призводить довідновлення кісткового балансу. Захист є ефективним впродовж лікування.

Нижченаведені дані були зареєстровані під час проведення 3-ї фазиклінічних досліджень. 417 жінок у постменопаузі віком 60-80 років застосовувалиМеностар (n=208) або плацебо (n=209) упродовж 2 років.

Мінеральна щільність кісткової тканини / кісткові маркери

Через 2 роки застосування пластиру Меностар мінеральна щільність кісток(МЩК) поперекового відділу хребта збільшилась на 2,99%. Відсоток жінок, у якихМЩК збереглась або збільшилась у поперековій ділянці через 24 місяці лікування,склав 80%.

Також сапостерігався вплив пластиру Меностар на МЩК стегна. За 2 рокицей показник збільшився для всього стегна на 0,84%. Відсоток жінок, у яких МЩКзбереглась або збільшилась у ділянці стегна через 24 місяці лікування, склав63%.

Захист ендометрію

Через 1 рік терапії пластиром Меностар не було виявлено жодноїпацієнтки з гіперплазією або раком ендометрію. Через 2 роки лікування учотирьох (1,9%) пацієнток, що застосовували Меностар, тканину ендометріюкласифікували як проліферативну та у одної (0,5%) пацієнтки результати біопсіїендометрію вказали на атипову гіперплазію. Через 2 роки лікування не буложодної пацієнтки з виявленим раком ендометрію.

Характер кров’янистих виділень

У 93%, 96%, 96% та 93% пацієнток через відповідно 3, 6, 9 та 12 місяцівзастосування пластиру Меностар спостерігалася аменорея. Відсоток пацієнток, у якихспостерігалася аменорея за останній 90-денний період спостереження у другий ріклікування, склав 89% для групи, що застосовувала Меностар, та 96% для групиплацебо.

Системна токсичність та канцерогенність

Результати досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні, втому числі дослідження канцерогенності, не вказують на існування будь-якоїспецифічного ризику для людського організму. Проте, слід зауважити, що статевістероїди можуть сприяти росту попередньо існуючих гормонозалежних тканин та пухлин.

 Фармакокінетика.

Всмоктування

Після прикріплення пластиру Меностар естрадіол добре всмоктується черезшкіру. Розрахована номінальна добова швидкість вивільнення естрадіолу становить14 мікрограмів/добу.

Після прикріплення терапевтичної системи на шкіру естрадіол постійновиділяється та транспортується через непошкоджену шкіру, що забезпечує йогостійкий рівень в кровотоці упродовж 7-денного періоду лікування. Системнадоступність естрадіолу при трансдермальному застосуванні орієнтовно у 20 разіввища, ніж при пероральному застосуванні. Така різниця обумовлена відсутністюефекту першого проходження через печінку при трансдермальному введенніестрадіолу.

Розподіл

Розподіл екзогенних естрогенів подібний до розподілу ендогеннихестрогенів. Естрогени циркулюють у крові в основному зв’язаними з білкамисироватки. Близько 61% естрадіолу неспецифічно зв’язується із сироватковимальбуміном та близько 37% специфічно – з глобуліном, що зв’язує статевістероїди (ГЗСС).

Метаболізм

Після трансдермального застосування біоперетворення естрадіолупризводить до утворення естрону та кон’югатів в діапазоні, характерному дляфолікулярної фази в репродуктивний період, на що вказує співвідношенняестрадіолу/естрону в сироватці, що становить близько 1. Вдається уникнутинефізіологічно високих рівнів естрону внаслідок інтенсивного метаболізму підчас першого проходження через печінку, характерних для пероральногозастосування естрадіолу при замісній гормональній терапії, що призводить донизького співвідношення естрадіолу/естрону, яке дорівнює 0,2.

Біоперетворення трансдермально введеного естрадіолу таке ж як і увипадку ендогенних гормонів: естрадіол в основному метаболізується в печінці, алетакож і за її межами, наприклад, в кишечнику, нирках, скелетних м’язах тацільових органах. Внаслідок цього процесу утворюються естрон, естріол,катехолестрогени та кон’югати цих сполук з глюкуроновою і сірчаною кислотами,які є менш естрогенними або навіть неестрогенними.

Виведення з організму

Естрадіол та його метаболіти виводяться із жовчю та можуть потрапляти утак звану ентерогепатичну циркуляцію. Естрадіол та його метаболіти в основномувиводяться із сечею у вигляді сульфатів та глюкуронідів.

Рівноважний стан

Накопичення естрадіолу та естрону при багаторазовому щотижневомузастосуванні пластирів, що містять дозу естрадіолу, більшу в 7 разів, неспостерігалось. Відповідно, очікується, що рівноважна концентрація обох речовинв сироватці відповідатиме рівням, що спостерігаються після одноразовогозастосування пластиру Меностар.

Показання для застосування.

Профілактика постменопаузального остеопорозу у жінок, у яких минулощонайменше п’ять років після настання менопаузи.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Застосовують по одному пластирю один раз на тиждень, знімаючивикористаний пластир через сім днів. Пластирі слід застосовувати без перерви.

Упродовж 7-денного періоду можна застосовувати лише один пластир.

Жінкам у постменопаузі потрібно в середньому 1500 мг кальцію/добу.Зважаючи на це, жінкам, раціон яких не містить достатньої кількості кальцію,може бути корисним застосування препаратів кальцію за відсутностіпротипоказань. Для жінок в постменопаузі також може бути корисним застосуванняпрепаратів вітаміну D у кількості 400-800 МО/добу для забезпечення відповідноїдобової норми.

Як розпочинають застосування препарату Меностар

Розпочати застосування препарату Меностар можна в будь-який час завинятком таких випадків: пацієнтки, які переходять з циклічної терапії, повиннірозпочати застосування на наступний день після закінчення попередньої схемилікування.

Забутий або загублений пластир

Якщо пластир відклеївся до закінчення 7-денного періоду, його можнанаклеїти повторно. У разі необхідності, можна застосувати новий пластир дозакінчення 7-денного періоду. Якщо пацієнтка забула поміняти пластир, це требазробити одразу ж, як тільки вона про це згадає. Наступний пластир слідзастосувати після закінчення стандартного 7-денного періоду.

Спосіб застосування

Після зняття захисного шару клейкий бік пластиру Меностар слідприкріпити на чисту, суху ділянку шкіри на нижній частині живота. Меностар неможна застосовувати в ділянці молочних залоз. Місця застосування пластиру потрібнозмінювати з інтервалом не менше одного тижня. Вибрана ділянка шкіри не повиннабути масною, ушкодженою чи з подразненнями. Не слід застосовувати пластир налінії талії, оскільки через одяг, що тісно облягає, він може відклеїтися. Окрімтого, не слід прикріпляти пластир на такі ділянки, де при сидінні він можезсунутись. Пластир необхідно застосувати одразу ж після відкриття футляру тазняття захисної плівки. Пластир слід сильно притиснути до шкіри на 10 секунд тапереконатись, що він добре закріпився, особливо з країв. Якщо пластир нетримається, слід його притиснути ще сильніше для міцного закріплення.

Якщо пластир прикріплений правильно, пацієнтка може приймати ванну абодуш, як звичайно. Проте він може відклеюватись від шкіри при контакті із дуже гарячоюводою або в сауні.

Побічна дія

Будь-ласка, зверніть увагу на інформацію, описану в розділі“Особливості застосування”.

У нижчезазначеній таблиці наведені небажані ефекти та частота їхвиникнення, що були зареєстровані під час проведення 3-ї фази клінічногодослідження (n=208 жінок в групі ризику) і вважається, що їхній зв’язок ізтерапією препаратом Меностар принаймні можливий.

У жінок зі спадковою формою ангіоневротичного набряку екзогенніестрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Протипоказання

Застосування пластиру Меностар не повинно починатись при жодному ізнаведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне під час терапії,застосування препарату слід негайно припинити.

Патологічна вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Виявлений рак молочної залози або підозра на нього.

Виявлені передзлоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними відстатевих стероїдів, чи підозра на них.

Пухлини печінки у даний час чи в анамнезі (доброякісні або злоякісні).

Артеріальна тромбоемболія в гострій стадії (наприклад, інфарктміокарда, інсульт).

Загострення тромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у данийчас або відомості про такі захворювання в анамнезі.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів пластиру Меностар.

Передозування.

При такому способі застосування передозування малоймовірне. Воно можеспричинити нудоту та блювання, а також кровотечу відміни у деяких жінок можевиникнути. Специфічного антидоту не існує. Лікування повинно бутисимптоматичним, а пластир(і) слід зняти.

Особливості застосування.

На відміну від стандартних доз естрогенів, що застосовуються длязамісної гормональної терапії (ЗГТ), Меностар розрахований на підтримку рівняестрадіолу, що складає нижче 15 пг/мл, що забезпечує профілактикупостменопаузального остеопорозу без стимуляції ендометрію. Меностар призначенийдля жінок з інтактною або видаленою маткою без включення прогестину у схемулікування.

Уразі наявності або загострення будь-якого із зазначених нижче захворювань абофакторів ризику рекомендується провести індивідуальний аналіз співвідношеннякористі і ризику терапії перед початком або продовженням застосування пластируМеностар..

Венозна тромбоемболія

Результати епідеміологічних і рандомізовано-контрольованих дослідженьіз застосуванням стандартних доз естрогенів при монотерапії або в комбінації зпрогестагенами дають підстави зробити припущення щодо зростання відносногоризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен, абоемболії легеневої артерії. Внаслідок цього, проводячи консультацію припризначенні ЗГТ жінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, варто ретельно зважитиспіввідношення ризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: особистийанамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ у близького родича у відносно ранньомувіці може свідчити про генетичну схильність) і ожиріння важкого ступеня. Ризиквиникнення ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозногорозширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалійіммобілізації, після серйозної планової чи посттравматичної операції або тяжкоїтравми. Питання про тимчасове припинення застосування пластиру Меностар вартовирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Артеріальна тромбоемболія

Результати двох великих клінічних досліджень із застосуваннямкомбінації кон’югованих еквінних естрогенів та медроксипрогестерону ацетату(МПА) в безперервному режимі вказують на можливе зростання ризику розвиткукоронарної хвороби серця протягом першого року їх застосування. При продовженнілікування не відзначалося ніяких переваг відносно серцево-судинної системи.Результати одного клінічного дослідження показали потенційне зниження частотикоронарної хвороби серця у жінок віком 50-59 років, яким призначаласямонотерапія естрогенами, за відсутності загальних переваг у популяції. Іншимнегативним наслідком, що був виявлений, є зростання ризику інсульту на 30-40%при монотерапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо,чи стосуються ці наслідки також застосування інших препаратів для ЗГТ або іншихспособів застосування, відмінних від перорального.

Рак ендометрію

Тривала монотерапія стандартними дозами естрогенів збільшує ризикрозвитку гіперплазії або раку ендометрію. При застосуванні пластиру Меностар врамках дворічного клінічного дослідження не було виявлено значної стимуляціїендометрію завдяки ультранизькій дозі естрадіолу в препараті. Проте, клінічнийнагляд за жінками в постменопаузі, які отримують терапію естрогенами, єважливим (наприклад, визначення товщини ендометрію за допомогоютрансвагінального УЗД один раз на рік). В усіх випадках наявностінедіагностованої персистуючої або рецидивуючої патологічної вагінальноїкровотечі з метою виключення злоякісного стану слід застосовувати адекватнідіагностичні заходи, у тому числі біопсію ендометрію за показаннями.

Рак молочної залози

На підставі клінічних досліджень та спостережень було показанозростання ризику розвитку раку молочної залози в жінок, які застосовувалистандартні дози естрогенів при монотерапії або в комбінації з прогестагенамипротягом багатьох років. Ці факти можуть бути пов’язані з більш ранньоюдіагностикою, стимулюючою дією на попередньо існуючі пухлини або поєднаннямобох факторів.

Загальний відносний ризик раку молочної залози у понад 50епідеміологічних дослідженнях у більшості випадків становив від 1 до 2.

Відносний ризик збільшується із тривалістю лікування таможе бути нижчим або, можливо, незмінним про монотерапії естрогенами.

На підставі двох великих рандомізованих досліджень іззастосуванням монотерапії естрогенами або безперервної комбінованої терапії зМПА було показано, що рівень ризику становить 0,77 (95%CІ: 0,59-1,01) або 1,24 (95%CІ:1,01-1,54) після приблизно 6 років застосування ЗГТ. Невідомо, чи стосуєтьсятаке зростання ризику інших препаратів для ЗГТ.

Подібнезростання ризику виявлення раку молочної залози спостерігається, наприклад, іззатримкою початку природної менопаузи, вживанням алкогольних напоїв абоожирінням.

Через декілька років після ЗГТ підвищення ризикунівелюється.

Відзначається, що пухлини, виявлені у жінок, щозастосовують або недавно застосовували ЗГТ, характеризуються вищим ступенемдиференціації, ніж пухлини, виявлені у жінок, що не застосовували ЗГТ. Даніщодо поширення виявленої пухлини за межі молочної залози непереконливі.

ЗГТ підвищує щільність знімків при мамографічнихдослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на діагностику ракумолочної залози.

Вплив ультранизької дози естрогену, що міститься в пластирі Меностар,на ризик розвитку раку молочної залози ще не досліджений.

Рак яєчників

На підставі результатів епідеміологічного дослідження виявлено дещопідвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які отримували замісну терапіюестрогенами протягом тривалого часу (більше 10 років), тоді як мета-аналіз 15досліджень не виявив жодного підвищеного ризику для жінок, що отримують заміснутерапію естрогенами. Зважаючи на це, вплив замісної терапії на розвиток ракуяєчників не з’ясований.

Вплив ультранизької дози естрогену, що міститься в пластирі Меностар,на ризик розвитку раку яєчників ще не досліджений.

Пухлини печінки

Післязастосування гормональних препаратів, в тому числі естрогенів, у поодинокихвипадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлинпечінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли внутрішньочеревні кровотечі,що ставили під загрозу життя. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінкиабо ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці вартоврахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Жовчокам’яна хвороба

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильнідо захворювань жовчного міхура під час лікування естрогенами.

Деменція

На підставіклінічних досліджень із застосуванням препаратів, що містять кон’югованіеквінні естрогени, не можна довести, що приймання гормонів може збільшуватиризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком 65 років істарше. Ризик може бути зменшений, якщо розпочати лікування у ранньомуменопаузальному періоді, як спостерігалося в інших дослідженнях. Невідомо, чистосуються ці факти також інших препаратів для ЗГТ.

Інші стани

Причинидля негайного припинення терапії:

Терапіюслід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також уразі виникнення зазначених нижче станів та захворювань:

мігренеподібний або частий і незвично сильний головнийбіль, що з’являється вперше, чи інші симптоми, що, можливо, є продромальнимиознаками оклюзії судин головного мозку;

рецидивхолестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що вперше спостерігавсяпід час вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів;

симптоми тромботичних порушень або підозра на їхвиникнення.

При підозрі на наявність пролактиноми перед початкомлікування слід виключити ймовірність такого захворювання.

Лейоміоми та фіброми матки можуть збільшуватись у розмірах під впливом естрогенів.У такому випадку лікування слід припинити.

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапіїспостерігався рецидив ендометріозу.

У місці застосування пластиру може спостерігатися персистуючеподразнення шкіри (наприклад, перстистуюча еритема або свербіж).

Загального зв’язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічноїгіпертензії не було встановлено. Повідомлялося про незначне підвищенняартеріального тиску в жінок, що приймають стандартні дози естрогенів примонотерапії або в комбінації з прогестагенами, клінічно значущі випадкипідвищення тиску спостерігалися рідко.

Статеві гормони можуть погано метаболізуватись у пацієнток ізпорушеннями функції печінки. Хоча при трансдермальному застосуванні гормонів неспостерігається ефекту першого проходження через печінку, у таких пацієнтокестрогени слід застосовувати з обережністю.

Наявна інформація не свідчить про підвищення ризику цукрового діабетупри застосуванні естрадіолу. Більш того, трансдермальне введення може бутинайкращим шляхом введення естрогену для жінок із діабетом ІІ типу, тобтонеінсулінозалежним цукровим діабетом. Призначення препарату Меностар жінкам ізцукровим діабетом ІІ типу та додатковими факторами ризику (такими як паління,порушення згортання крові) повинні проходити ретельний відбір перед тарегулярно обстежуватися під час його застосування.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо ужінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При застосуванні пластиру Меностаржінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чиультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що при застосуванні стандартних дозестрогенів при монотерапії або в комбінації з прогестагенами можуть виникатиабо загострюватись перелічені нижче стани і захворювання. Хоча не можнавпевнено стверджувати, що ці зміни пов’язані із терапією, слід уважно стежитиза пацієнтками, у яких виявлені захворювання:

епілепсія;

доброякісні захворювання молочних залоз;

астма;

мігрень;

порфірія;

отосклероз;

системний червоний вовчак;

мала хорея.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням застосування препарату Меностар сліддокладно вивчити анамнез пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до увагипротипоказання (розділ “Протипоказання”) і застереження (розділ “Особливостізастосування”), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характеробстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики зурахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Обстеженнюпідлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартне цитологічнедослідження шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимірартеріального тиску.

Вагітність та лактація.

Меностар не призначається під час вагітностіі лактації. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Меностар,його застосування слід негайно припинити.

Результати епідеміологічних досліджень ізстероїдами, що використовуються для контрацепції та замісної гормональноїтерапії, не вказують на існування підвищеного ризику появи вроджених вад уновонароджених, матері яких приймали гормони такого типу до вагітності і невиявили жодної тератогенної дії при їхньому випадковому прийманні під час ранньоготерміну вагітності.

Невелика кількість статевих гормонів може виділятися з материнськиммолоком.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами

Не виявлено.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro та in vivo показали, що естрогени частковометаболізуються за участю цитохрому Р450 3А4 (CYP 3А4). Тому індуктори абоінгібітори CYP 3А4 можуть вплинути на метаболізм естрогеновмісних препаратів.Індуктори CYP 3А4, такі як препарати звіробою (Hypericum perforatum),фенобарбітал, карбамазепін та рифампіцин можуть знижувати концентраціюестрогенів у плазмі крові, що, можливо, призводитиме до зменшеннятерапевтичного ефекту та/або змін в характері кров’янистих виділень. ІнгібіториCYP 3А4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, ітраконазол,ритонавір та грейпфрутовий сік можуть підвищувати концентрацію естрогенів уплазмі крові, що може викликати побічні дії.

Надмірне вживання алкоголю у період застосування ЗГТ може призводити допідвищення рівнів естрадіолу в кровотоці.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Приймання статевих стероїдів може впливати на результати певнихлабораторних аналізів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки,щитоподібної залози, надниркових залоз та нирок, рівень транспортних білків,таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди і фракції ліпідів/ліпопротеїнів,параметри вуглеводного обміну, а також параметри коагуляції і фібринолізу.

Умови та термін зберігання.

Зберігати препарат Меностар при температурі не вище 30°С у недоступномудля дітей місці. Не зберігайте без захисного футляру. Застосовуйте пластирнегайно після розкриття футляру.

Термін придатності - 3 роки.