ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ГІЗААР(R)
(HYZAAR®)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: овальна таблетка, вкрита плівковоюоболонкою, жовтого кольору, з одного боку маркування - “717”, з другого –насічка;
склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг лозартану калію і 12.5 мг гідрохлоротіазиду;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза водна, крохмальпрежелатинізований, магнію стеарат. Кожна таблетка також містить 4,24 мг калію.Оболонка таблетки містить гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу,титану діоксид і алюмінієвий лак хіноліновий жовтий.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антагоніст рецепторів ангіотензину-II типу АТ1і діуретик.
АТС C09D A01.
Фармакологічні властивості.
Лозартан-калій
Компоненти ГІЗААРу мають адитивний ефект на зниження кров’яного тиску,знижуючи тиск більшою мірою, ніж кожен окремий препарат. Цей ефект вважаютьнаслідком доповнюючої дії обох компонентів. Через діуретичний ефектгідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі, секрецію альдостерону тарівні ангіотензину ІІ і знижує вміст калію в сироватці, тоді як лозартан блокуєвсі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, у тому числі пригніченнясекреції альдостерону; це може послабити втрату калію, асоційовану з прийомом гідрохлоротіазиду.
Антигіпертензивний ефект ГІЗААРу зберігається протягом 24-годинногоперіоду. У клінічних дослідженнях тривалістю принаймні один рікантигіпертензивний ефект утримувався при тривалому лікуванні. Незважаючи наістотне зниження кров’яного тиску, ГІЗААР не чинив клінічно значущого впливу насерцевий ритм.
ГІЗААР ефективний для зниження кров’яного тиску в чоловіків і жінок,чорношкірих і нечорношкірих, а також у пацієнтів віком до і після 65 років іефективний не лише при м’якій, а й при тяжкій гіпертензії.
Лозартан
Лозартан відноситься до пероральних антагоністів рецепторівангіотензину ІІ типу АТ1. Ангіотензин ІІ, потужний вазоконстриктор,є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальнимфактором патофізіології гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторамиАТ1, які містяться в багатьох тканинах (наприклад, гладеньких м’язахсудин, наднирниках, нирках і серці) і чинить кілька важливих біологічнихефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин ІІтакож стимулює проліферацію гладком’язових клітин. Даних щодо значеннярецепторів підтипу АТ2 у гомеостазі серцево-судинної системи немає.
Ангіотензин-ІІ селективно зв’язується з рецептором АТ1.Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт блокують усі фізіологічнозначущі ефекти ангіотензину-ІІ, незалежно від його джерела або шляху синтезу.На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину-ІІ, лозартан не маєагоністичних ефектів.
Лозартан не зв’язується і не блокує інші гормональні рецептори абоіонні канали, важливі у регуляції серцево-судинної системи. Лозартан непригнічує АПФ (кініназу ІІ), ензим, який сприяє розпаду брадикініну. Зважаючина це, ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокуванням рецепторів АТ1,зокрема тих, медіатором яких є брадикінін, або поява набряків (на фонілозартану 1.7%, плацебо 1.9%), не асоційовані з застосуванням лозартану.
У дослідженні, яке було специфічно задумане для оцінки частоти кашлю впацієнтів, лікованих лозартаном, порівняно з тими, які отримували інгібіториАПФ, частота кашлю при лікуванні лозартаном або гідрохлоротіазидом, булаподібною і достовірно нижчою, ніж при застосуванні інгібітора АПФ.
Лозартан не чинить впливу на автономні рефлекси та стійкої дії на вмістнорадреналіну в плазмі.
Гідрохлоротіазид
Механізм антигіпертензивної дії тіазидових діуретиків невідомий.Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.
Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Вінвпливає на механізм реабсорбції електролітів у дистальних ниркових канальцях.Гідрохлоротіазид підвищує екскрецію натрію і хлориду в приблизно еквівалентнихкількостях. Натрійурез може супроводжуватись деякою втратою калію ібікарбонату. Після орального прийому діурез починається через 2 години, досягаєпіку приблизно через 4 години і утримується протягом приблизно 6-12 годин.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Лозартан
Після орального прийому лозартан добре абсорбується і підлягаєметаболізму першого проходження, формуючи активний метаболіт карбоксильноїкислоти та інші неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану складаєприблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активногометаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3-4 години. Не було клінічнозначущого ефекту на профіль концентрації лозартану в плазмі у тих випадках,коли препарат призначався разом із стандартизованим прийомом їжі.
Розподіл
Лозартан
І лозартан, і активний метаболіт на =>99% зв’язуються з протеїнамиплазми, передусім альбуміном. Об’єм розподілу лозартану складає 34 літри.Дослідження на щурах вказують на те, що лозартан погано, якщо взагалі проходитьбар’єр між кров’ю і мозком.
Гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид проходить плацентарний бар’єр, але не проникає черезгематоенцефалічний. Гідрохлоротіазид виводиться з грудним молоком .
Біотрансформація
Близько 14 % дози лозартану, призначеної внутрішньовенно абоперорально, конвертується в його активний метаболіт. Після перорального абовнутрішньовенного призначення лозартану калію, маркованого 14С, радіоактивністьциркулюючої плазми передусім пов’язана з лозартаном та його активнимметаболітом. Мінімальну конверсію лозартану в його активний метаболітспостерігали приблизно в одного процента з включених у дослідженняіндивідуумів.
Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, в томучислі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання ланцюгабутилового боку і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.
Елімінація
Лозартан
Кліренс з плазмилозартану і його активного метаболіту складає відповідно приблизно 600 мл/хв і50 мл/хв. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту складаєвідповідно приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв.При пероральному прийомі близько 4%прийнятої дози препарату виводиться у незмінному вигляді з сечею, а близько 6%дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичнівластивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються призастосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.
Після пероральногопризначення концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмізменшуються поліекспоненціально, з термінальним часом напіввиведення відповідноприблизно 2 години і 6-9 годин. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу нілозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі.
І біліарна, іниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активнихметаболітів. Після прийому пероральної дози лозартану, маркованого 14С, близько35 % радіоактивності виявляють у сечі, а 58 % – у фекаліях.
Гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко елімінується ниркою.Коли рівні препарату в плазмі контролювали протягом принаймні 24 годин, часпіввиведення з плазми гідрохлоротіазиду складав 5.6-14.8 годин,. Принаймні 61 %пероральної дози елімінується в незміненому вигляді протягом 24 годин.
Показання для застосування.
ГІЗААР® показаний для лікування гіпертензії у тих хворих, в якихбажаною є комбінована терапія.
Спосіб застосування та дози.
Звичайна початкова і підтримуюча доза ГІЗААР®у (50 мг лозартану і 12.5мг гідрохлоротіазиду) становить одну таблетку один раз на день. Коли відповідьпацієнтів на лікування ГІЗААР®ом неадекватна, дозу можна збільшити до двохтаблеток один раз на день. Максимальна доза становить дві таблетки один раз надень. Загалом антигіпертензивного ефекту досягають протягом трьох тижнів післяпочатку терапії.
ГІЗААР® не слід призначати пацієнтам із зменшеним внутрішньосудиннимоб’ємом (наприклад тим, які отримують високі дози діуретиків).
ГІЗААР® не рекомендують пацієнтам з тяжким ураженням нирок (кліренскреатиніну <= 30 мл/хв) або пацієнтам з ураженнями печінки.
Немає необхідності особливого початкового дозування препарату у літніхпацієнтів.
ГІЗААР® можна призначати разом з іншими антигіпертензивними засобами.
ГІЗААР® можна призначати незалежно від прийому їжі.
Побічна дія.
У клінічних дослідженнях з лозартаном калію - гідрохлоротіазидом неспостерігали побічних ефектів, властивих цій комбінації препаратів. Досвідпобічних ефектів обмежується тими, про які раніше повідомляли у зв’язку зприйомом лозартану і/або гідрохлоротіазиду. Загальна частота побічних ефектів,пов’язаних з комбінацією препаратів, наближається до плацебо. Відсоток випадківприпинення терапії також можна порівняти з плацебо.
Загалом, лікування лозартаном калію - гідрохлоротіазидом переносилосядобре. Здебільшого, побічні ефекти були м’які, транзиторні за природою і невимагали припинення терапії.
У контрольованихклінічних дослідженнях при есенціальній гіпертензії запаморочення було єдинимпобічним ефектом, який зустрічався частіше, ніж при прийомі плацебо в одноговідсотка або більшої кількості хворих, лікованих лозартаном калію -гідрохлоротіазидом.
Про такі побічні ефекти повідомляли у післямаркетинговій фазі:
Гіперчутливість: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідкоповідомляли про анафілактичні реакції, ангіоедему, включаючи набрякання гортаніта язичка, що призводить до обструкції дихальних шляхів і/або набряканняобличчя, губ, гортані і/або язика; у деяких із цих пацієнтів ангіоедемаспостерігалась раніше при застосуванні інших препаратів, в тому числіінгібіторів АПФ. Васкуліт, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха, рідкоспостерігався при прийомі лозартану.
Гастроінтестинальні: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідко(<1%) повідомляли про гепатит; діарея.
Респіраторні: у зв’язку з застосуванням лозартану повідомляли провипадки кашлю.
Шкірні: кропив’янка.
Додаткові побічні ефекти, які спостерігалисьпри застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бутипотенційними побічними ефектами ГІЗААРу, такі:
Лозартан
Висипка, дозозалежніортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці,набряки/набряклість, серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині,м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингит,синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функціїпечінки, анемія, міалгія, пруритус.
Гідрохлоротіазид
Анорексія, подразнення шлунка,нудота, блювота, судоми, діарея, закрепи, жовтяниця (внутрішньопечінковахолестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головнийбіль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластичнаанемія, гемолітична анемія, пурпура, фоточутливість, гарячка, некротизуючийангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючипневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія,глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дизбаланс, включаючи гіпонатріємію ігіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркованедостатність, м’язові спазми, слабість, неспокій, минуща втрата гостроти зору.
Дані лабораторних досліджень.
За даними контрольованихклінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторнихпоказників були рідко пов’язані з застосуванням ГІЗААРу. Гіперкаліємія (рівенькалію в сироватці >5.5 мекв/л) спостерігалась в 0.7% пацієнтів, але не булапідставою для припинення терапії ГІЗААРом. Підвищення АЛТ спостерігалось рідкоі звичайно зникало після припинення терапії.
Протипоказання.
ГІЗААР® протипоказаний у:
пацієнтів з гіперчутливістю до будь-якого компоненту цього препарату;
пацієнтів з анурією;
пацієнтів з гіперчутливістю до інших засобів, які є дериватамисульфонамідів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Лозартан
У клінічних фармакокінетичних дослідженнях не було виявлено клінічновагомих взаємодій з такими ліками: гідрохлоротіазид, дігоксин, варфарин,циметидін, фенобарбітал (див. нижче Гідрохлоротіазид, Алкоголь, барбітурати,або наркотичні засоби), кетоконазол і еритроміцин. Повідомляли, що рифампін іфлуконазол зменшують рівні активного метаболіту. Клінічні наслідки цихвзаємодій не оцінювались.
Так само, як і при застосуванні препаратів, що блокують ангіотензин IIабо його ефекти, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад,спіронолактону, тріамтерену, амілориду), калієвих додатків або замінників солі,що містять калій, може спричинити збільшення вмісту калію в сироватці.
Так само, як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів,антигіпертензивний ефект лозартану може послаблюватися нестероїднимпротизапальним препаратом індометацином.
Гідрохлоротіазид
Якщо призначати у поєднанні, такі препарати можуть взаємодіяти зтіазидовими діуретиками:
Алкоголь, барбітурати, або наркотичні засоби – може спостерігатисяпотенціювання ортостатичної гіпотензії.
Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін) – може вимагатисязміна дозування протидіабетичних препаратів.
Інші антигіпертензивні засоби – додатковий ефект.
Смоли (холестирамін і колестипол) – абсорбція гідрохлоротіазидупорушується за наявності аніонних обмінних смол. Поодинокі дози холестирамінуабо колестиполу зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його абсорбцію зшлунково-кишкового тракту відповідно на 85% і 43%.
Кортикостероїди, АКТГ – посилення втрати електролітів, зокрема,гіпокаліємія.
Пресорні аміни (наприклад, адреналін) – можливе зменшення відповіді напресорні аміни, але недостатньо підстав для того, щоб відмовитися від їхзастосування.
Релаксанти скелетної мускулатури, недеполяризуючі (наприклад,тубокурарин) – можливе посилення відповіді на м’язеві релаксанти.
Препарати літію – діуретики зменшують кліренс літію в нирках іпідвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендують.Звернутися до інструкцій із застосування препаратів літію перед їхвикористанням.
Нестероїдні протизапальні засоби – у деяких пацієнтів призначеннянестероїдних протизапальних засобів може зумовити зменшення діуретичного,натрійуретичного і антигіпертензивного ефектів діуретиків.
Взаємодія з реактивами - внаслідок впливу на метаболізм кальціютіазидові діуретики можуть вплинути на оцінку функції паращитовидної залози(див. “Особливості застосування”).
Передозування.
Немає специфічної інформації стосовно лікування передозування ГІЗААР®ом.Лікування є симптоматичним і підтримуючим. Терапію ГІЗААР®ом слідприпинити і ретельно спостерігати пацієнта. Можливі лікувальні заходи включаютьвикликання блювоти у тих випадках, коли пацієнт нещодавно прийняв препарат, атакож корекцію дегідратації, електролітного дизбалансу, печінкової коми ігіпотензії звичайними методами.
Лозартан
Доступнонебагато даних щодо передозування в людей. Найвірогідніший прояв передозування– гіпотензія і тахікардія; може виникнути брадикардія, зумовленапарасимпатичною (вагусною) стимуляцією. При виникненні симптоматичноїгіпотензії слід почати підтримуюче лікування.
Ні лозартан, ні активний метаболіт не можна усунути гемодіалізом.
Гідрохлоротіазид
Найпоширеніші ознаки і симптоми, які спостерігаються, пов’язані ізвтратою електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) ідегідратацією, спричиненою надмірним сечовиділенням. При одночасномузастосованні дигіталісу гіпокаліємія може спричинити посилення серцевихаритмій.
Ступінь, до якого гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, невстановлений.
Особливості застосування.
Лозартан-гідрохлоротіазид
Гіперчутливість: Ангіоедема (див.“ПОБІЧНА ДІЯ”).
Печінкова і ниркова недостатність
ГІЗААР® не рекомендують хворим з ураженням печінки або тяжким ураженнямнирок (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) (див. “СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ”).
Лозартан
Порушення функції нирок
Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензинової системи, у вразливих осібспостерігаються зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці змінифункції нирок можуть бути зворотніми після припинення терапії.
Інші препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, можутьзбільшити рівень сечовини в крові і креатиніну в сироватці у хворих здвостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Проподібні ефекти повідомляли щодо лозартану; ці зміни функції нирок можуть бутиоборотними після припинення терапії.
Гідрохлоротіазид
Гіпотензія, водно/eлектролітний дизбаланс
Так само, як і при застосуванні всіх антигіпертензивних засобів, удеяких пацієнтів виникає симптоматична гіпотензія. Пацієнтів слід спостерігатина предмет клінічних ознак водного або електролітного дисбалансу, наприклад,зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагнеземії абогіпокаліємії, які можуть з’являтися під час супутньої діареї або блювоти. У цихвипадках необхідно періодично, через відповідні інтервали часу, визначатирівень електролітів сироватки.
Метаболічні та ендокринні ефекти
При застосуванні тіазидових діуретиків можливе порушення толерантностідо глюкози, що може вимагати зміни дозування протидіабетичних засобів,включаючи інсулін (див. “Взаємодія з іншими ліками”).
Тіазидові діуретики можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею івикликати переміжне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці. Відчутнагіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Лікуваннятіазидовими препаратами потрібно припиняти до виконання тестів з метою оцінкифункції паращитовидної залози.
Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів може бути пов’язаним зтерапією тіазидовими діуретиками.
Тіазидові діуретики можуть спричинити гіперурікемію і/або подагру упевних пацієнтів. Оскільки лозартан знижує вміст сечової кислоти, йогопоєднання з гідрохлоротіазидом зменшує ступінь викликаної діуретикамигіперурікемії.
Інші
У хворих, які отримують тіазидові діуретики, можуть виникнути реакціїгіперчутливості, незалежно від анамнестичних даних про алергію або бронхіальнуастму. Повідомляли також про загострення або активацію системного червоногововчака, у зв’язку з застосуванням тіазидових діуретиків.
Застосування під часвагітності
При застосуванні під час другого і третьоготриместрів вагітності препарати, які безпосередньо впливають наренін-ангіотензинову систему, можуть спричинити пошкодження або навіть смертьплода. При виявленні вагітності ГІЗААР® слід відмінити якомогашвидше.
Хоча немає досвіду застосування ГІЗААР®у у вагітних жінок,дослідження на тваринах з лозартаном калію засвідчили пошкодження або смертьплода або новонародженого; механізм такого впливу, вірогідно, фармакологічнопов’язаний з ефектами на ренін-ангіотензинову систему. В людей перфузія нирокплоду, залежна від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається вдругому триместрі; отже, ризик для плоду збільшується, якщо ГІЗААР®призначають під час другого або третього триместрів вагітності.
Тіазидові діуретики перетинають плацентарний бар’єр і з’являються вкрові пуповини. Рутинне застосування діуретиків у вагітних жінок без іншоїпатології не рекомендують, оскільки при цьому жінки або плід опиняються переднебезпекою непотрібної шкоди, включаючи жовтуху плода або новонародженого,тромбоцитопенію і, можливо, інші побічні реакції, які з’являються у дорослих.Діуретики не запобігають розвитку токсикозу вагітності і немає задовільнихдоказів того, що вони корисні в його лікуванні.
Призначенняматерям-годувальницям
Невідомо, чи виводиться лозартан з грудним молоком. Тіазидові діуретикивияявляються в молоці. Рішення щодо припинення прийому ліків слід приймати зурахуванням важливості препарату для матері. При необхідності прийому препаратудля матері годування грудним молоком слід припинити, зважаючи на потенційноможливі побічні ефекти у дитини.
Застосування упедіатрії
Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.
Застосування улітніх осіб
У клінічних дослідженнях не було клінічно вагомих відмінностейефективності і безпеки ГІЗААР®у в літніх (=>65 років) і молодших(<65 років) пацієнтів.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при кімнатній температурі 15-30°С, щільно закритим, унедоступному для дітей місці.
Не можна використовувати препарат після закінчення терміну, позначеногона упаковці чотирма цифрами після слів “Придатний до”. Перші дві цифри вказуютьмісяць, а останні дві цифри – рік.
Термін придатності - 36 місяців.