ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

УРОМІТЕКСАН®400 мг

(UROMITEXAN® 400mg)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: mesna, натрій-2-меркаптоетансульфонат;

основні фізико-хімічні властивості: безбарвна, прозора рідина, без видимихмеханічних включень, рН 6,5-8,5, густина 1,045-1,055 г/мл;

склад: 1 мл розчину містить месни 100 мг;

допоміжні речовини: динатрію едетат, натріюгідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усуненнятоксичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Діюча речовина месна єантитоксичною сполукою, що призначена для захисту від уротоксичних побічнихефектів, пов’язаних із застосуванням оксазафосфоринів.

У багатьох всебічних фармакологічних ітоксикологічних дослідженнях показано, що месна не виявляє ніякої власноїфармакодинаміки і має низьку токсичність. Фармакологічна і токсикологічнаінертність месни при системному застосовуванні і її відмінна антитоксична дія всечовивідних шляхах і сечовому міхурі зумовлені її фармакокінетичнимивластивостями.

Месна легко і швидко окислюється у свій основнийметаболіт – дисульфід месни (димесну). Дисульфід месни залишається увнутрішньосудинному руслі і швидко транспортується до нирок. В епітеліїниркових канальців дисульфід месни відновлюється до вільної тіолової сполуки –месни, яка вступає в хімічну реакцію з уротоксичними метаболітамиоксазафосфоринів, наприклад іфосфамідом (акролеїн і 4-гідрокси-іфосфамід), щопризводить до їх детоксикації. Першим етапом у процесі детоксикації єзв’язування месни із 4-гідрокси-іфосфамідом з утворенням уронетоксичного4-сульфоетилтіоіфосфаміду. Месна також приєднується до подвійних зв’язківакролеїну й інших уротоксичних метаболітів.

У численних дослідженнях на моделі людськогоксенотрансплантату або пухлині гризуна, із застосуванням внутрішньовенного таінтраперитонеального способу введення, месна в комбінації з іфосфамідом (придозах, що перевищували до 20 разів одиничні або багаторазові курси) не виявилавпливу на протипухлинну ефективність.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введеннядози 800 мг, періоди напіврозпаду месни і димесни у крові становлять 0,36 год і1,17 год, відповідно. Приблизно 32% і 33 % введеної дози виводиться із сечею за24 год у вигляді месни і димесни, відповідно. Більша частина відновленої дозививодиться протягом 4 год. Плазмовий кліренс месни – 1,23 л/год/кг.

При дозах 2-4 г/м² граничний періоднапіввиведення іфосфаміду становить приблизно 4-8 год. Тому, для підтримкинеобхідних рівнів месни в сечовому міхурі протягом часу виведення уротоксичнихметаболітів оксазафосфорину потрібне кількаразове введення дози месни.

Показання для застосування.

Уромітексан® показаний як профілактичний засіб длязниження частоти геморагічного циститу, спричиненого оксазафосфоринами(іфосфамід - Холоксан^®, циклофосфамід - Ендоксан^®,трофосфамід - Іксотен^®). Препарат слід завжди призначати прилікуванні Холоксаном^®. При застосуванні Ендоксану^® абоІксотену^® Уромітексан® слід завжди призначати при болюсних (швидкевнутрішньовенне введення великих об’ємів) дозах (понад 10 мг/кг маси тіла)оксазафосфоринів і при лікуванні пацієнтів з визначеним ступенем ризику.Основними факторами ризику є: попередня променева терапія ділянки таза, циститпри попередньому лікуванні іфосфамідом, циклофосфамідом і трифосфамідом а такожзахворювання сечових шляхів в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

Для адекватного захисту пацієнта від уротоксичноїдії оксазафосфорину необхідно призначати достатню дозу препарату.

Тривалість застосування Уромітексану® повиннавідповідати тривалості лікування оксазафосфорином і часу, необхідному длязниження концентрації метаболітів оксазафосфорину в сечі до нетоксичних рівнів.Звичайно це відбувається протягом 8-12 год після закінчення введенняоксазафосфорину, але може і варіювати залежно від схеми його застосування.

Діти

Безпека й ефективність застосування месни длялікування дітей не встановлена.

Для захисту цієї групи пацієнтів, що відрізняється, якправило, більш частим сечовипусканням, можливо, буде потрібним скороченняінтервалів між дозами і/або збільшення кількості окремих доз.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідженнях месни кількість пацієнтів увіці 65-и років і старше була недостатньою для визначення їхньої відповідноїреакції у порівнянні з більш молодшими суб’єктами. Загалом, враховуючи більшучастоту випадків послаблення печінкової, ниркової або серцевої функції, а такожнаявність супутніх захворювань та застосування іншої лікарської терапії, дозиУромітексану® для пацієнтів цієї групи слід підбирати з обережністю. Однак,співвідношення з оксазафосфорином повинно залишатися незмінним.

Пацієнти з високим ступенем ризику

Пацієнти з ушкодженим епітелієм сечових шляхіввнаслідок попереднього лікування оксазафосфоринами або опромінення ділянкитаза, а також пацієнти, які недостатньо захищені при застосуванні стандартнихдоз Уромітексану®, наприклад із захворюваннями сечових шляхів в анамнезі: дозу,що становить 40 % від дози оксазафосфорину, слід вводити з інтервалами менше 4год, і/або збільшити кількість доз.

Якщо не призначено інакше, дорослим Уромітексан®звичайно вводять внутрішньовенно в дозі, що становить 20 % від дозиоксазафосфорину, під час 0 (час введення оксазафосфорину), а потім через 4 годі через 8 год.

Приклад введення Уромітексану® при ін’єкціїоксазафосфорину:

Клінічний досвід застосування Уромітексану® прилікуванні дітей свідчить про те, що в окремих випадках препарат доцільновводити з більш короткими інтервалами (наприклад кожні 3 год, при цьомузагальна доза месни дорівнює 60 % дози оксазафосфорину).

При дуже високих дозах цитостатичної терапіїоксазафосфорином (наприклад перед трансплантацією кісткового мозку) загальнадоза месни може бути збільшена до 120-160 % дози оксазафосфорину. Післявведення 20 % загальної дози месни (відносно загальної дози оксазафосфорину) напочатку відліку часу, розраховану дозу, що залишилася, рекомендується вводитибезперервно внутрішньовенно протягом 24 годин за допомогою перфузора.Альтернативно Уромітексан® можна вводити у вигляді інтермітуючих(переривчастих) болюсних ін’єкцій: дорослим – 3 x 40 % (під час 0, 4, 8 год)або 4 x 40 % (під час 0, 3, 6, 9 год) відповідно. Дітям, через більш частесечовипускання, болюсні ін’єкції месни завжди повинні вводитися з 3-годинними інтервалами(наприклад по 20 % під час 0, 3, 6, 9, 12 год).

Замість болюсних ін’єкцій можна застосовуватикороткочасні інфузії тривалістю 15 хв.

Було показано, що при безперервних інфузіяхХолоксану, після болюсної ін’єкції 20 % дози месни (відносно дози Холоксану) напочатку відліку часу (початок інфузії, час 0), доцільно вводити до 100 % дозимесни від дози Холоксану у вигляді 24-годинної інфузії і продовжуватиуропротекцію протягом наступних 6–12 год після закінчення вливання Холоксану.

Приклад введення Уромітексану® при 24-годиннійінфузії Холоксану:

Побічна дія.

Оскільки Уромітексан® застосовується в комбінації зоксазафосфоринами або у комплексній хіміотерапії, що включає оксазафосфорин,важко відрізнити побічні реакції, що можуть бути спричинені месною, від тих, щозумовлені введенням супутньої цитотоксичної речовини.

· Деякі, побічні ефекти,про які часто повідомляється в клінічних дослідженнях, такі як лейкопенія,гранулоцитопенія, анемія, алопеція і пневмонія, не є обґрунтовано асоційованимиіз внутрішньовенним або пероральним введенням месни, а зумовлені дією супутніхцитотоксичних лікарських засобів.

· Іншими побічними ефектами, які часто зустрічаютьсяв клінічних дослідженнях і/або безпосередніх повідомленнях, і обґрунтованозв’язані з внутрішньовенним чи пероральним застосуванням месни, є нудота,блювання, метеоризм, діарея, запор, біль у животі, анорексія, грипоподібні реакції,пропасниця, озноб, припливи крові, кашель, фарингіт, запаморочення, сонливість,головний біль, біль у попереку, артралгія.

· Повідомлялося про окремі, частково зв’язані зорганами, реакції підвищеної чутливості (гіперергічні реакції), такі якзменшення числа тромбоцитів, реакції на шкірі і слизовій оболонці різноїлокалізації і тяжкості (висипи, свербіж, почервоніння, утворення пухирців),місцевий набряк тканини (уртикарний набряк), кон’юнктивіт, окремі випадкипадіння артеріального тиску, підвищення частоти пульсу понад 100 ударів ухвилину (тахікардія) і збільшення частоти дихання (тахіпное) внаслідок тяжкихгострих реакцій підвищеної чутливості (анафілактоїдні реакції), гіпертензія,підвищення сегменту ST, міалгія, а також тимчасове підвищення функції печінки вдеяких пробах (трансамінази).

· Мали місце окремі випадки подразнення вен у місціін’єкції.

· У здорових добровольців при разовихвнутрішньовенних дозах 60-70 мг/кг відзначалися такі побічні ефекти: нудота,блювання, біль у животі, діарея, головний біль, відчуття втоми, біль укінцівках і суглобах, втрата енергії типу крайньої стомленості і слабості,депресія, роздратованість, висипи, гіпотензія і тахікардія.

· У клінічних дослідженнях брали участь пацієнтивіком 65 років і старше, але ні про які специфічні для даної вікової групипобічні реакції, не повідомлялося.

Протипоказання.

Уромітексан® протипоказаний пацієнтам з відомоюпідвищеною чутливістю до месни, інших тіолових сполук а також до будь-якогокомпонента препарату.

Передозування.

Передозування може призводити до посилення побічнихреакцій. Специфічний антидот для месни невідомий. У зв’язку з можливістюрозвитку анафілактоїдних реакцій, повинні бути забезпечені умови для наданняекстренної медичної допомоги.

Особливості застосування.

У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, якілікувалися Ендоксаном і месною, відзначалася більш висока частота розвиткуреакцій підвищеної чутливості. Спостерігалися реакції на шкірі і слизовихоболонках (висипи, кропив’янка, екзантема, енантема), підвищення печінковихтрансаміназ і неспецифічні загальні симптоми типу пропасниці, стомлення, нудотиі блювання. Також спостерігалися окремі циркуляторні реакції з гіпотензією ітахікардією. Тому захист сечових шляхів за допомогою Уромітексану® у пацієнтів заутоімунними захворюваннями рекомендується проводити лише після ретельногозваження очікуваної користі проти потенційного ризику і під медичнимспостереженням.

Уромітексан® призначений для зменшення ризикурозвитку геморагічного циститу, спричиненого оксазафосфорином. Він не запобігаєі не полегшує ніякі інші побічні реакції або токсичні впливи, пов’язані злікуванням оксазафосфорином.

За допомогою Уромітексану® не можна запобігти розвиткугеморагічного циститу у всіх пацієнтів. Необхідно досліджувати ранкові зразкисечі на наявність гематурії (доказ присутності еритроцитів у сечі за допомогоюмікроскопа) протягом декількох днів до початку лікування оксазафосфорином. Уразі виникнення гематурії під час застосування Уромітексану з оксазафосфориномвідповідно до рекомендованої схеми дозування, залежно від тяжкості гематуріїможливе зменшення дози або відміна терапії оксазафосфорином.

Застосуванняпри вагітності і під час лактації

Оскільки Уромітексан® застосовується якантитоксичний засіб в рамках цитостатичної терапії з оксазафосфоринами,можливість його застосування під час вагітності і в період годування груддюрегламентується критеріями для цього типу цитостатичної терапії.

Вагітність

Ніяких адекватних і належним образом контрольованихдосліджень на вагітних не проводилося. В експериментах на тваринах не виявленобудь-яких доказів ембріотоксичного або тератогенного впливу месни. Оскільки задопомогою досліджень репродуктивності на тваринах не завжди можна передбачитиреакцію у людини, цей лікарський засіб можна застосовувати під час вагітностілише за суворими показаннями.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяються месна і димесна в молокоматері. У зв’язку з тим, що багато лікарських засобів виділяються в молокоматері і з урахуванням потенційної можливості розвитку побічних реакцій, щоспричинені месною у грудних дітей, необхідно зробити вибір між припиненнямгрудного вигодовування і відміною препарату, при цьому беручи до уваги важливістьлікарського засобу для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Уромітексан® не впливає на системну діюоксазафосфорину. У клінічних дослідженнях було показано, що підвищені дозимесни не зменшують гостру токсичність, підгостру токсичність, лейкоцитарнуактивність та імуносупресорну ефективність оксазафосфоринів. В експериментах натваринах із застосуванням іфосфаміду і циклофосфаміду на ряді пухлин такожпродемонстровано, що месна не заважає їх протипухлинній дії.

Уромітексан® також не впливає ні на протипухлиннуефективність інших цитостатиків (наприклад доксорубіцину, BCNU, метотрексату,вінкристину), ні на терапевтичний вплив інших лікарських засобів, таких якглюкозиди дигіталісу.

При лікуванні Уромітексаном® можуть мати місцехибнопозитивні реакції в тестах на кетонові тіла, а також хибнопозитивні абохибнонегативні реакції в тестах на наявність еритроцитів у сечі. Кольоровареакція на кетони - скоріше червоно-фіолетове, ніж фіолетове забарвлення; вономенш стійке і відразу ж зникає при додаванні крижаної оцтової кислоти. Дляточного визначення наявності еритроцитів у сечі рекомендується проводитимікроскопію сечі.

Месна несумісна in vitro з цисплатином,карбоплатином і азотною гірчицею.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному длядітей місці, при кімнатній температурі (15 °С – 30 °С ).

Термін придатності - 5 років.

Не застосовувати препарат післязакінчення зазначеного на упаковці терміну придатності.