Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
доцетаксел безводный	20 мг
вспомогательные вещества: полисорбат 80; кислота лимонная безводная (10% раствор в спирте этиловом безводном); спирт этиловый безводный

во флаконах по 1 и 4 мл; в пачке картонной 1, 3, 5 флаконов или в коробке картонной по 20, 35, 50 флаконов.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Характеристика

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов).

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с терминальным T_1/2 11,1–18,5 ч. Cвязывание с белками плазмы более 95%.
Клиренс доцетаксела зависит от массы тела, функции печени и концентрации плазменных белков.
Доцетаксел метаболизируется в печени, 75% препарата выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%.
Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.

Фармакодинамика

Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Показания

местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве терапии первой линии и в качестве терапии второй линии в монотерапии или в комбинации с капецитабином или препаратами платины);
неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого (в монотерапии и в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии первой или второй линии;
метастатический рак яичников (терапия второй линии);
метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи (терапия второй линии).

Противопоказания

гиперчувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата;
исходное число нейтрофилов <1500/мкл;
выраженные нарушения функции печени;
беременность;
период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.
Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируются после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются такие выраженные реакции, как сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) наблюдаются редко.
Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже — плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м², и без проведения премедикации — 489,7 мг/м²; в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или изменением АД. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко — желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко — кишечная непроходимость.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью (обычно проходят самостоятельно в течение 3 мес). Очень редко отмечается развитие судорог и преходящая потеря сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко — случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны печеночно-билиарной системы: повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови.
Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.
В редких случаях — преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.
Очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.
Реакции в месте введения: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.
При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи ладоней и стоп с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.
У пациентов в возрасте более 60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста развитие токсичности 3–4 степени отмечается чаще.

Взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохрома Р4503А4, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и олеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов.
In vitro такие лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, соли салициловой кислоты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.
При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином или карбоплатином был подобным таковому, наблюдаемому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина при его введении сразу же после в/в инфузии доцетаксела был подобен таковому, наблюдаемому при введении одного цисплатина.
Влияния доцетаксела на фармакокинетику (C_max и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (C_max и AUC) доцетаксела не выявлено.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.
Лечение: госпитализация в специализированное отделение, проведение тщательного контроля функции жизненно важных органов. Скорейшее назначение колониестимулирующих факторов. При необходимости — симптоматическая терапия. Антидот доцетаксела не известен.

Способ применения и дозы

В/в, в виде одночасовой инфузии.
При выборе дозы и режима введения Таутакса в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таутакс необходимо провести премедикацию ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день), в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таутакса.
Рак молочной железы: при монотерапии рекомендуемая доза Таутакса составляет 100 мг/м² каждые 3 нед. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) или капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом) — по 75 мг/м² каждые 3 нед.
Немелкоклеточный рак легкого: при монотерапии или в комбинации с препаратами платины по 75 мг/м² каждые 3 нед.
Метастатический рак яичников: по 100 мг/м² каждые 3 нед.
Метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи: по 100 мг/м² каждые 3 нед.
Коррекция дозы: Таутакс вводится при количестве нейтрофилов более 1500/мкл. При снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом дозы препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении Таутакса в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.
При комбинированном применении Таутакса и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности до 0–1 степени, при этом во время следующего цикла лечения Таутакс вводится в первоначальной дозе.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, дальнейшая терапия откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени, затем лечение Таутаксом возобновляется в дозе 55 мг/м². При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таутакса должно быть прекращено.
Дозы капецитабина снижаются в соответствии с инструкцией по его применению.
При применении Таутакса в сочетании с цисплатином у пациентов, первоначально получающих Таутакс в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином, имевших снижение тромбоцитов в предыдущем цикле лечения до <25000/мкл, или у пациентов с развившейся фебрильной нейтропенией, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таутакса в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м².
Дозы цисплатина снижаются в соответствии с инструкцией по его применению.
В качестве альтернативы у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция в течение последнего из проведенных им циклов, возможно использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) для поддержания интенсивности режима дозирования, необходимой с клинической точки зрения.
Особые группы больных. Больные с нарушенной функцией печени: при уровне трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающем более чем в 1,5 раза ВГН, и/или ЩФ, превышающем более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза Таутакса составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающем ВГН, применять Таутакс не рекомендуется.
Дети. Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.
Пожилые люди. С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Меры предосторожности

Лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара.
Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таутаксом. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таутаксом рекомендуется снизить дозу препарата при последующем лечении или использовать адекватные симптоматические меры.
C целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таутакса у таких пациентов не разрешается.
У больных с нарушением функции печени крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов (сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения), в связи с чем функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таутаксом.
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную или перикардиальную полости или имеющими асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.
Во время и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Особые указания

Как и в случае использования других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые — промыть водой.
Приготовление раствора для инфузии
Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 ч при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Раствор Таутакса для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.