ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТАКСОТЕР®

(TAXOTERE®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: доцетаксел;

основні фізико-хімічні властивості: Прозорий маслянистий розчин від жовтого докоричнювато-жовтого кольору;

склад: 1 мл препарату містить: доцетакселу тригідрату 40 мг;

1 флакон концентрату Таксотеру^® 20 мг/0,5 мл містить:

20 мг доцетакселу на 0,5 мл полісорбату 80 (40 мг/мл)

(об’єм наповнення: 24,4 мг/0,61 мл);

1 флакон розчинника містить:

13% (в/в) розчину етанолу (спирту етилового (95%)) у воді для ін’єкцій

(об’єм наповнення: 1,98 мл)

 або

1 флакон концентрату Таксотеру^® 80 мг/2 мл містить:

80 мг доцетакселу на 2 мл полісорбату 80 (40 мг/мл)

(об’єм наповнення: 94.4 мг/2.36 мл);

1 флакон розчинника містить:

13% (в/в) розчину етанолу (спирту етилового (95%)) у воді для ін’єкцій

(об’єм наповнення: 7,33 мл);

допоміжні речовини: полісорбат 80, азот.

Форма випуску. Концентрат для розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01C D02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Активна речовина– доцетаксел – це продукт хімічногонапівсинтезу з природної сировини (біомаса з голок європейського тиса).Препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікротрубочках клітин і перешкоджаєрозкладу цих мікротрубочок, що призводить до блокування мітозу та міжфазовихпроцесів у клітинах пухлини. Доцетаксел тривалий час затримується в клітинах,де його концентрація досягає високих значень, крім того, доцетаксел виявляєактивність по відношенню до деяких клітин, які продукують у надмірній кількостір-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика. Фармакокінетика доцетакселу вивчалась у хворих на ракпісля застосування 20 - 115 мг/м² препарату. Кінетичний профільдоцетакселу є дозозалежним і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі зперіодом напіввиведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 год відповідно.Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведеннядоцетакселу. Після введення 100 мг/м² шляхом одногодинної інфузіїмаксимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, аAUC – 4,6 год мкг/мл. Загальний кліренс та об’єм розподілу в стані рівновагидорівнювали 21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельністьзагального кліренса в різних індивідуумів становить приблизно 50 %. Доцетакселбільше ніж на 95 % зв’язується з білками плазми. У трьох хворих на ракпроводилося дослідження з ¹⁴С-доцетакселом. Протягом 7 днівдоцетаксел після окислення тертбутилової ефірної групи за участі цитохрому Р₄₅₀виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6 %і 75 % радіоактивної дози. Приблизно 80 % радіоактивного препарату, щовиводиться з калом, виявлено протягом 48 год у вигляді основного неактивногометаболіту.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі івіку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активністьАЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 раза, а активністьлужної фосфатази була у 2,5 раза вищою від норми) загальний кліренс доцетакселубув зменшений на 27 % порівняно із середньостатистичним показником. Кліренсдоцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини.Даних щодо кліренса препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Показання для застосування.

Рак молочної залози

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином іциклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з операбельнимвузловим раком молочної залози.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіциномпризначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним ракоммолочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цьогостану.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) як монотерапія призначений длялікування хворих з місцевопрогресуючим раком молочної залози після неефективноїтерапії, яка включала антрациклін або алкілюючий препарат.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з трастузумабомпризначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози зпідвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримувалихіміотерапію з приводу метастазів.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з капецитабіномпризначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним ракоммолочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) призначений для лікування хворих змісцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів післянеефективної хіміотерапії.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з цисплатиномпризначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим абометастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія зприводу цього стану не проводилася.

Карцинома яєчників

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) призначений для лікування хворих зметастатичною карциномою яєчників після неефективного лікування препаратамипершої лінії або іншої хіміотерапії.

Рак передміхурової залози

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з преднізоном абопреднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактернимметастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномоюшлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньоне отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, щоспеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатисявинятково під наглядом терапевта, компетентного у застосуванні протираковоїхіміотерапії!

Монотерапія.

Рак молочної залози: Таксотер^®застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузіїтривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

 Недрібноклітинний раклегенів: Таксотер^® застосовують у дозі 75 мг/м² шляхомвнутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год кожні 3 (три) тижні.

Метастатична карцинома яєчників:рекомендована доза Таксотеру^® становить 100 мг/м² шляхомвнутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози: 1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²).Таксотер^® застосовують у дозі 75 мг/м² шляхомвнутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні яктерапію першого ряду;

2. Таксотер^® застосовують у дозі 75 мг/м²шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три)тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу(протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів, з подальшою однотижневоюперервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тілазверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози зпозитивними вузлами рекомендована доза Таксотеру^® становить 75 мг/м²шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год після застосуваннядоксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²)кожні 3 (три) тижні протягом 6 циклів.

4. Таксотер^® застосовують у дозі 100 мг/м²шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю

1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з трастузумабом,який призначається щотижня. У клінічному дослідженні перша інфузія доцетакселупризначалася наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дозидоцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщохвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введеннятрастузумабу подано в інструкції трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів: рекомендований режим хіміотерапії:доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² одразу після введенняцисплатину (у дозі 75 мг/м²) протягом 30 - 60 хв. Для лікуванняпісля попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначаютьразову дозу 75 мг/м².

Андрогеннезалежний метастатичнийрак передміхурової залози: у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі5 мг перорально двічі на добу щоденно. Таксотер^® застосовують у дозі75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год зінтервалом 3 (три) тижні.

Аденокарцинома шлунка: рекомендована доза Таксотеру^®становить 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1(одна) год, слідом за якою призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенноїінфузії тривалістю 1(одна) - 3(три) год (обидві інфузії призначаються тільки вперший день). Слідом за ними призначається 750 мг/м²/доба5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючиз моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3(три) тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповіднугідратацію перед введенням цисплатину. У профілактичних цілях слід призначатиГ-КСФ для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. такожКорекція дози під час лікування).

Тривалість лікування. Тривалість лікування визначає лікуючий онколог наоснові оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікуванняТаксотером^® продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивнийклінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщовиявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятніпобічні ефекти, лікування Таксотером^® слід припинити.

Перед інфузією Таксотеру^® всі пацієнти повинні отриматипремедикацію з метою зменшення ризику реакції гіперчутливості та синдромузатримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 год до введення Таксотеру^®і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг 2рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, тобто дексаметазон слід прийматинапередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Таксотеру^®.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнєзастосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикаціїполягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 год, 3 год і 1 годдо інфузії доцетакселу. Доцетаксел призначають у вигляді інфузії протягом 1 годз інтервалом 3 (три) тижні.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів,за відсутності протипоказань, може застосовуватися премедикація, яка полягає впероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, починаючи за 1 день до застосуванняТаксотеру^®. Для зменшення ризику гематотоксичності можепрофілактично застосовуватися Г-КСФ.

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 (три) тижні.

Корекція дози під час лікування. Таксотер^® слід вводитипацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше ніж 1500/мм³. Упацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількістьнейтрофілів менше ніж 500/мм³ утримується більше 1 тижня післяінфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичнійнейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² до 75 мг/м²або з 75 мг/м² до 60 мг/м².

Пацієнтам, які отримували першу дозу Таксотеру^® 75 мг/м²у комбінації з цисплатином або карбоплатином і в яких зниження кількостітромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше ніж 25 000/мм³(з цисплатином) і менше ніж 75 000 (з карбоплатином), а також пацієнтам, якімають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими прояваминегематологічної токсичності доза доцетакселу під час наступних курсівхіміотерапії повинна бути зменшена до 65 мг/м².

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти зновувиникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапіюз приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейропенію, в усіхнаступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ (гранулоцитарнийколонієстимулювальний фактор). Пацієнти, у яких це явище не минає, повинніпродовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу Таксотеру^® до 60мг/м².

У комбінації з капецитабіном:

•для зміни дози капецитабіну ─ дивіться інструкцію для медичногозастосування для капецитабіну;

• упацієнтів з першим виявленням токсичності 2-го ступеня, який утримується намомент наступного лікування Таксотером^®/капецитабіном, відкласти лікуваннядо зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чоговідновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

 • у пацієнтів з другим виявленням токсичності 2-го ступеня або з першимвиявленням токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікуваннявідкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня0-1, потім відновити лікування Таксотером^® 55 мг/м²;

• прибудь-яких подальших виявленнях токсичності або будь-яких виявленнях токсичності4-го ступеня слід припинити застосування Таксотеру^®.

Коригування дози трастузурабу подано в інструкції препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом:

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильноїнейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції,дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Прирозвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу слідзнизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У випадку тромбоцитопенії4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м².Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, щочисло нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а число тромбоцитівперевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщосимптоми токсичності не зникають.

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищтоксичності у хворих, які одержують Таксотер^® у комбінації зцисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ):

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в

ІНСТРУКЦІЯх цих препаратів.

Усім хворим, які отримують Таксотер^® необхідно регулярно ічасто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузіяТаксотеру^® дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів дорівня або вище ніж 1500/мм³.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичнихданих хворим з підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТбільша за верхню межу норми у 1,5 раза) або лужної фосфатази (активність вищеверхньої межі норми у 2,5 раза) рекомендована доза Таксотеру^® становить75 мг/м². Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеноюактивністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужноїфосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні,і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями.

У випадку комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванніаденокарциноми шлунка, з базисного клінічного дослідження були виключені хворіз АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 раза у поєднанні зпідвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 раза,і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшеннядози відсутні – доцетаксел призначають тільки за суворими показаннями.

Дані про дозування Таксотеру^® в комбінації з іншимипрепаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Діти. Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосуванняТаксотеру^® у лікуванні дітей не отримані.

Пацієнти похилого віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можнастверджувати, що для пацієнтів похилого віку не існує спеціальних інструкційдля застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів, віком 60 років і старше,рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (дивітьсяінструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Приготування розчину для інфузії

Рекомендації з техніки безпеки. Таксотер^®, як усіпротипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхіднодотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі зТаксотером^® слід користуватися медичними гумовими рукавичками. Уразі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру їїслід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовийрозчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження требанегайно і ретельно промити водою.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Таксотеру^® (забезпечте5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флаконизберігались у холодильнику).

За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона зрозчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Таксотеру^(R).

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Таксотеру^®.

 Вийнявши шприц з голкою із флакона, перемішуйте протягом 45 содержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ ТРУСИТИ! Ви отримали напівготовий розчин Таксотеру^®.

5. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність пінинавіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат80).

 Напівготовийрозчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу післяприготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчинупідтверджується протягом 8 год при зберіганні при температурі від +2°С до +8°Сабо при кімнатній температурі.

Б) Приготування розчину для інфузій

Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготовогорозчину міститься 10 мг доцетакселу.

Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину іввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщонеобхідна доза Таксотеру^® перевищує 200 мг, слід використовуватибільший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за0,74 мг/мл.

Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

Розчин Таксотеру^(R) для ін’єкцій повинен бути використанийпротягом наступних 4 год і введений шляхом інфузії, яка триває 1 год, васептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатнійтемпературі.

Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявленопреципітати (осад або будь-які часточки (включення), вводити розчин недозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались длярозведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартнихпроцедур.

Побічна дія. Побічні реакції, ймовірно або можливо пов’язані зпризначенням препарату Таксотер^®, спостерігали у:

∙ 1312 та 121 хворого, які застосовували 100 мг/м² і75 мг/м² препарату Таксотер^® як монотерапію;

∙ 258 хворих, які застосовували Таксотер^® у комбінаціїз доксорубіцином;

∙ 406 хворих, які застосовували Таксотер^® у комбінаціїз цисплатином;

∙ 92 хворих, яких лікували препаратом Таксотер^® укомбінації з трастузумабом;

∙ 255 хворих, які застосовували Таксотер^® у комбінаціїз капецитабіном;

∙ 332 хворих, які застосовували Таксотер^® у комбінаціїз преднізоном або преднізолоном (значиме в клінічному відношенні лікування узв’язку з побічними реакціями, представлене);

∙744 хворих, які застосовували Таксотер^® у комбінаціїз доксорубіцином і циклофосфамідом (значиме в клінічному відношенні лікування узв’язку з побічними реакціями, представлене);

∙ 300 хворих (221 хвора в частині дослідження III фази та 79хворих – у частині дослідження II фази), які застосовували Таксотер^®у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (значиме в клінічному відношеннілікування з приводу побічних реакцій представлене).

Ці реакції описані з урахуванням загальних критеріїв токсичності по NCI(3 ступінь = 3С,

3-4 ступінь = 3-4С, 4 ступінь = 3С) і термінології COSTART. Критеріїчастоти визначені наступним чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100,< 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). Небажані реакції згруповані за частотою тапредставлені в порядку зменшення їх тяжкості.

Найчастіші побічні реакції препарату Таксотер^®: нейтропенія(оборотна і некумулятивна; найменше число клітин спостерігається в середньомуна 7 день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто < 500 клітин /м³,становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, пронос іастенія. Тяжкість побічних реакцій препарату Таксотер^® можепідсилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичнимизасобами.

Побічні реакції (всіх ступенів), зареєстровані при призначенні його вкомбінації з трастузумабом, розвивалися у ≥ 10 %. У порівнянні змонотерапією, при призначенні Таксотера^® в комбінації зтрастузумабом тяжкі побічні реакції відзначались більш часто

(40 % у порівнянні з 31 %) і реакції 4 ступеня (34 % у порівнянні з 23%).

Що стосується комбінації з капецитабіном, то найчастіші реакції,пов’язані з лікуванням

(≥ 5 %) були зареєстровані в дослідженні III фази у хворих на ракмолочної залози, що не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкціюкапецитабіну).

Доброякісні та злоякісні пухлини (у тому числі кістита поліпи)

У зв’язку із застосуванням доцетакселу в комбінації з іншимихіміотерапевтичними засобами і/або радіотерапією були зареєстровані вкрайпоодинокі випадки гострої мієлоїдної лейкемії та синдрому мієлодисплазії.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Зареєстровано пригнічення кісткового мозку та інші гематологічніпобічні реакції.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: нейтропенія (96,6 %; 4С: 76,4 %); анемія (90,4 %; 3-4С: 8,9%); інфекції (20 %; 3-4С: 5,7 %, у тому числі сепсис і пневмонія, смертельні у1,7 %); фебрильна нейтропенія (11,8 %).

Часто: тромбоцитопенія (7,8 %; 4С: 0,2 %); інфекції 3-4С при числінейтрофілів

 < 500 клітин/м³ (4,6 %); епізоди кровотеч (2,4 %).

Рідко: епізоди кровотеч при тромбоцитопенії 3-4 С.

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Дуже часто: нейтропенія (89,8 %; 4С: 54,2 %); анемія (93,3 %; 3-4С:10,8 %); інфекції

(10,7 %; 3-4С: 5 %); тромбоцитопенія (10 %; 4С: 1,7 %).

Часто: фебрильна нейтропенія (8,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Дуже часто: нейтропенія (99,2 %; 4С: 91,7 %); анемія (96,1 %; 3-4С: 9,4%); інфекції

(35,3 %; 3-4С: 7,8 %); фебрильна нейтропенія (34,1 %); тромбоцитопенія(28,1 %; 4С: 0,8%).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: нейтропенія (91,1 %; 4С: 51,5 %); анемія (88,6 %; 3-4С: 6,9%); висока температура без інфекції (17,2 %; 3-4С: 1,2 %); тромбоцитопенія(14,9 %; 4С: 0,5 %); інфекції (14,3 %; 3-4С: 5,7 %).

Часто: фебрильна нейтропенія (4,9 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: нейтропенія (3-4С: 32 %); фебрильна нейтропенія (у т.ч.нейтропенія з лихоманкою та із застосуванням антибіотиків) або нейтропенічнийсепсис (23%); назофарингіт (15 %).

Гематологічна токсичність була вищою у хворих, які застосовувалитрастузумаб у комбінації з доцетакселом, у порівнянні з монотерапієюдоцетакселом (32 % нейтропенії 3-4С у порівнянні з 22 %, відповідно докритеріїв NCI-CNC). Ймовірно, цей показник занижений, тому що монотерапіядоцетакселом у дозі 100 мг/м² викликає нейтропенію у 97 % хворих, у76 % спостерігається 4С (найнижчий рівень клітин крові). Фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис також зустрічаються частіше серед хворих, які застосовувалигерцептин одночасно с доцетакселом (23 % у порівнянні з 17 % хворих, якізастосовували монотерапію доцетакселом).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: нейтропенія (3-4С: 63 %); анемія (3-4С: 10 %).

Часто: тромбоцитопенія (3-4С: 3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Дуже часто: нейтропенія (40,9 %; 3-4С: 32 %); анемія (66,5 %; 3-4С: 4,9%); інфекції (12 %; 3-4С: 3,3 %).

Часто: тромбоцитопенія (3,4 %; 4С: 0,6 %); фебрильна нейтропенія (2,7%); епістаксис (3 %, 3-4С: 0 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: анемія (91,5 %; 3-4С: 4,3 %); нейтропенія (71,4 %; 3-4С:65,5 %); висока температура без інфекції (43,1 %; 3-4С: 1,2 %); тромбоцитопенія(39,4 %; 3-4С: 2,0 %); інфекції (27%; 3-4С: 3,2%); фебрильна нейтропенія(24,7%); нейтропенічні інфекції (12,1%).

Випадків смерті в результаті сепсису не було.

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною та5-фторурацилом:

Дуже часто: анемія (96,3 %; 3-4С: 20,9 %); нейтропенія (95,3 %; 3-4С:83,2 %); висока температура без інфекції (32,0 %; 3-4С: 2,3 %); тромбоцитопенія(27,9 %; 3-4С: 8,8 %); фебрильна нейтропенія (17,2 %); інфекції (17 %; 3-4С:11,7 %);нейтропенічні інфекції (13,5%).

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися у 17,2 %і 13,5 % хворих відповідно, і не залежно від застосування Г-КСФ. Г-КСФпризначали як вторинну профілактику у 19,3 % хворих (10,7 % циклів). Фебрильнанейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися відповідно у 12,1 % і 3,4 %хворих, які застосовували Г-КСФ, а також у 15,6 % і 12,9 % хворих безпрофілактичного Г-КСФ.

Імунна система

Реакції підвищеної чутливості розвивалися, зазвичай, через декількахвилин після початку інфузії доцетакселу і були, як правило, легкого абосереднього ступенів тяжкості. Найчастішими зареєстрованими симптомами булигіперемія, висип, у т.ч. без свербежу, відчуття стиснення в грудях, болі успині, задишка, лікарська лихоманка або озноб.

Тяжкі реакції протікали з гіпотензією або бронхоспазмом, абогенералізованим висипом/еритемою.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:дуже часто (25,9 %; 3-4С: 5,3 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²: часто(2,5 %, нетяжкі).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:часто (4,7 %; 3-4С: 1,2 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:дуже часто (10,6 %; 3-4С: 2,5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном: часто (6,9 %; 3-4С:

0,6 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом: дуже часто (10,5 %; 3-4С: 1,1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та5-фторурацилом: дуже часто (11,0 %; 3-4С: 1,7 %).

 Зареєстровано декілька випадків анафілактичного шоку, інодіфатального.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Спостерігали оборотні шкірні реакції, як правило, легкого та середньогоступенів тяжкості. Реакції протікали у вигляді висипу, у т.ч. і місцевого,головним чином, на ногах і руках

(у т.ч. тяжка форма синдрому “руки-ноги”, а також на передпліччях,обличчі, грудях, часто зі свербежем. Зазвичай, висипи з’являлися протягом 1тижня після інфузії доцетакселу. Тяжкі симптоми реєструвались рідше: висип знаступною десквамацією, що в поодиноких випадках змушували перервати абоскасувати лікування доцетакселом. Тяжкі зміни нігтьових пластинок,характеризувалися гіпо- або гіперпігментацією, іноді з болями та оніхолізисом.У дуже рідких випадках, у зв’язку з доцетакселом відзначали шкірний червонийвовчок і бульозні висипи, такі як багатоформна еритема, синдромСтівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиткуцих ефектів можуть сприяти інші фактори.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: алопеція (79 %); шкірні реакції (56,6 %; 3-4С: 5,9 %);зміни нігтів (27,9 %; тяжкі: 2,6 %).

Дуже рідко: один випадок необоротної алопеції наприкінці дослідження.

73% шкірних реакцій були оборотними протягом 21 дня.

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Дуже часто: алопеція (38 %); шкірні реакції (15,7 %; 3-4С: 0,8 %)

Часто: зміни нігтів (9,9 %; тяжкі: 0,8 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Дуже часто: алопеція (94,6 %); зміни нігтів (20,2 %; тяжкі: 0,4 %);шкірні реакції (13,6 %, нетяжкі).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: алопеція (73,6 %); зміни нігтів (13,3 %; тяжкі: 0,7 %);шкірні реакції (11,1 %, 3-4С: 0,2 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: алопеція (67 %); еритема (23 %); висипка (24 %); змінинігтів (17 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: синдром руки-ноги (63 %; 3-4С: 24 %); алопеція (41 %; 3-4С:6 %); зміни нігтів (14%; 3-4С: 2 %).

Часто: дерматит (8%); еритематозна висипка (8 %; 3-4С: < 1 %);знебарвлення нігтів (6 %); оніхолізис (5 %; 3-4С: 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Дуже часто: алопеція (65,1 %); зміни нігтів (28,3 %; нетяжкі).

Часто: висип/десквамація (3,3 %; 3-4С: 0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: алопеція (97,7 %); токсична дія на шкіру (18,4 %; 3-4С: 0,7%); зміни нігтів (18,4 %; 3-4С: 0,4 %).

При середньому часі подальшого спостереження, що дорівнює 55 місяцям,алопеція спостерігалася у 22 з 687 хворих, які мали алопецію на кінець терапії.

Часто: висип/десквамація (3,3 %; 3-4С: 0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною і5-фторурацилом:

Дуже часто: алопеція (68,7 %; 3-4С: 4,0 %).

Часто: висип/свербіж (9,3 %; 3-4С: 0,7 %); зміни нігтів (9,3 %; 3-4С:0,7 %); десквамація шкіри: (2,0 %; 3-4С: 0 %).

Затримка рідини

Затримка рідини проявлялася у вигляді периферичних набряків і рідше увигляді плеврального випоту, перикардіального випоту, асциту та збільшення вагитіла. Периферичні набряки, як правило, починаються на нижніх кінцівках, можутьприймати генералізовану форму зі збільшенням ваги тіла до 3 кг і більше.Затримка рідини носить кумулятивний характер за частотою і тяжкістю.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: (64,1 %; тяжка 6,5 %). Середня кумулятивна доза, отриманадо припинення лікування була > 1 000 мг/м², середній час довирішення затримки рідини був 16,4 тижня

(0-42 тижня). У хворих із премедикацією розвиток середньої та тяжкоїформ затримки рідини уповільнений (середня кумулятивна доза: 818,9 мг/м²)у порівнянні з хворими без премедикації (середня кумулятивна доза: 489,7 мг/м²).Проте у деяких хворих затримка рідини спостерігалася вже під час перших курсівтерапії.

 Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:дуже часто (24,8 %, тяжка: 0,8 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:дуже часто (35,7 %; тяжка: 1,2 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною:дуже часто (25,9 %; тяжка: 0,7 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:дуже часто: периферичні набряки

(40 %); лімфатичний набряк (11 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном: дуже часто алопеція (24,4 %; тяжка: 0,6 %).

Таксотер 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином іциклофосфамідом: дуже часто: периферичні набряки (26,7 %; 3-4С: 0,4 %).

Нечасто: лімфатичний набряк (0,3 %; 3-4С: 0 %).

З 112 хворих з периферичними набряками наприкінці хіміотерапіїпериферичні набряки зберігалися у 18 хворих при середньому часі подальшогоспостереження, що дорівнює 55 місяцям.

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом: дуже часто (18,7 %; тяжка/ життєзагрожуюча: 1,0 %).

Затримка рідини не супроводжувалася епізодами гострої олігурії тагіпотензії. У поодиноких випадках відзначали дегідрацію і набряк легенів.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: стоматит (41,8 %; 3-4С: 5,3 %); пронос (40,6 %; 3-4С: 4 %);нудота (40,5 %; 3-4С: 4 %); блювання (24,5 %; 3-4С: 3 %).

Часто: зміна смакового сприйняття (10,1 %, тяжка: 0,07 %); запор (9,8%; тяжкий: 0,2 %); болі в животі (7,3 %; тяжкі: 1 %); шлунково-кишковакровотеча (1,4 %; тяжка: 0,3 %).

Рідко: езофагіт (1 %; тяжкий 0,4 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Дуже часто: нудота (28,9 %; 3-4С: 3,3 %); стоматит (24,8 %; 3-4С: 1,7%); блювання (16,5 %; 3-4С: 0,8 %); пронос (11,6 %; 3-4С: 1,7 %).

Часто: запор (6,6 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Дуже часто: нудота (64 %; 3-4С: 5 %); стоматит (58,1 %; 3-4С: 7,8 %);пронос (45,7 %; 3-4С: 6,2 %); блювання (45 %; 3-4С: 5 %); запор (14,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: нудота (69 %; 3-4С: 9,6 %); блювання (53,4 %; 3-4С: 7,6 %);понос (41,1 %;

3-4С: 6,4 %); стоматит (23,4 %; 3-4С: 2 %).

Часто: запор (9,4 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: нудота (43 %); пронос (43 %); блювання (29 %); запор (27%); стоматит (20 %); диспепсія (14 %); болі в животі (12 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: стоматит (67 %; 3-4С: 18 %); пронос (64 %; 3-4С: 14 %);нудота (43 %; 3-4С:

6 %); блювання (33 %; 3-4С: 4 %); порушення смакового сприйняття (15 %;3-4С: < 1 %); запор (14 %; 3-4С: 1 %); болі в животі (14 %; 3-4С: 2 %);диспепсія (12 %).

Часто: болі у верхніх відділах живота (9 %); сухість у роті (5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Дуже часто: нудота (35,5 %; 3-4С: 2,4 %); понос (24,1 %; 3-4С: 1,2 %);стоматит/фарингіт (17,8 %; 3-4С: 0,9 %); порушення смакового сприйняття (17,5%; 3-4С: 0 %); блювання

(13,3 %; 3-4С: 1,2 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: нудота (80,4 %; 3-4С: 5,1 %); стоматит (69,1 %; 3-4С: 7,1%); блювання (42,6 %; 3-4С: 4,3 %); пронос (30,9 %; 3-4С: 3,2 %); порушеннясмакового сприйняття (27,4 %; 3-4С: 0,7 %); запор (22,6 %; 3-4С: 0,4 %).

Часто: болі в животі (7,3 %; 3-4С: 0,5 %).

Нечасто: коліт/ентерит/прорив товстої кишки (0,5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом:

Дуже часто: пронос (75,3 %; 3-4С: 19,7 %); нудота (73,3 %; 3-4С: 16,0 %);стоматит (62,7 %; 3-4С: 23,7 %); блювання (62,3 %; 3-4С: 14,3 %).

Часто: запор (9,7 %; 3-4С: 1,0 %); болі в шлунку або кишечнику/спазми(8,3 %; 3-4С: 1,0 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія (8,0 %; 3-4С: 0,7 %).

Зареєстровано поодинокі випадки розвитку дегідрації в результатігастроінтестинальних симптомів, гастроінтестинальна перфорація, ішемічнийколіт, коліт та нейтропенічний ентероколіт. Зареєстровано поодинокі випадкинепрохідності кишечника та завороту кишок.

Порушення з боку нервової системи

У випадку тяжкої периферичної нейротоксичності потрібно знизити дозу.

До ознак порушення нервової чутливості легкого та середнього ступенівтяжкості відноситься парастезія, дизестезія, болі, у т.ч. пекучі. Порушеннянейромоторики виражається у слабкості.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (50 %; 3С: 4,1 %); нейромоторніпорушення (13,8 %; 3-4С: 4 %).

Оборотність змін відзначали у 35,5 % хворих з нейротоксичністю, щорозвилася після монотерапії Таксотером^® у дозі 100 мг/м².Реакції зникали без будь-яких втручань протягом 3 місяців.

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (24 %; 3С: 0,8 %).

Часто: нейромоторні порушення (9,9 %; 3-4С: 2,5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (30,2 %; 3С: 0,4 %).

Часто: нейромоторні порушення (2,3 %; 3-4С: 0,4 %).

Таксотер ^®75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (40,4%; 3С: 3,7%); нейромоторніпорушення (12,8%; 3-4С: 2 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: парестезія (32 %); головний біль (21 %); дисгезія (14 %);гіпоестезія (11 %).

Таксотер ^®75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: парестезія (11 %; 3-4С: < 1 %).

Часто: запаморочення (9 %); головний біль (7 %; 3-4С: <1 %);периферична невропатія

(5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (27,4 %; 3-4С: 1,2 %).

Часто: нейромоторні порушення (3,9 %; 3-4С: 0 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (23,8 %;3-4С: 0 %).

Часто: нейромоторні порушення (2,8 %; 3-4С: 0 %); нейрокортикальніпорушення (2,8 %; 3-4С: 0,3 %); нейроцеребральні порушення (1,1 %; 3-4С: 0,1%).

Нечасто: непритомність (0,5 %; 3-4С: 0 %).

З 73 хворих з порушеннями нервової чутливості наприкінці хіміотерапії у9 хворих зберігалися порушення нервової чутливості при середньому часі подальшогоспостереження, тривалістю у 55 місяців.

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною і5-фторурацилом:

Дуже часто: нейросенсорні порушення (37,7 %; 3-4С: 8,7 %).

Часто: запаморочення (8,7 %; 3-4С: 2,3 %); нейромоторні порушення (6,3%; 3-4С: 1,3 %).

У рідких випадках при лікуванні доцетакселом спостерігали конвульсіїабо тимчасову втрату свідомості. Ці реакції іноді виникали під час інфузії.

Порушення з боку серця

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Часто: порушення серцевого ритму (4,1 %; 3-4С: 0,7 %); гіпотензія (3,8%); гіпертензія (2,4 %).

Нечасто: серцева недостатність (0,5 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Часто: порушення ритму серця (2,5 %, нетяжкі); гіпотензія (1,7 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Часто: серцева недостатність (2,3 %); порушення ритму серця (1,2 %;нетяжкі).

Нечасто: гіпотензія (0,4 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Часто: гіпотензія (3,7 %; 3-4С: 0,7 %); порушення ритму серця (2,5 %;3-4С: 0,7 %).

Нечасто: серцева недостатність (0,5 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

У 2,2% хворих, які застосовували Таксотер^® одночасно зтрастузумабом, були зареєстровані симптоми серцевої недостатності, у той час якпри монотерапії Таксотером^® – у жодного хворого. У гілці лікуванняТаксотер^® + трастузумаб 64 % хворих застосовували попереднюад’ювантну терапію антрацикліном, а в гілці лікування, де призначалидоцетаксел, 55 % хворих.

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже рідко: набряк нижніх кінцівок (14 %; 3-4С: 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Рідко: зниження функції лівого шлуночка серця (3,9 %; 3-4С: 0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: вазодилятація (20,3 %; 3-4С: 0,9 %).

Часто: серцева недостатність (3,9 %; 3-4С: 0,1 %); гіпотензія (1,5 %;3-4С: 0 %).

Є також повідомлення про застійну серцеву недостатність (1,6%). Укожній гілці лікування по одному пацієнту померли внаслідок серцевоїнедостатності.

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною і5-фторурацилом:

Часто: порушення серцевого ритму (1,7 %; 3-4С: 1,0 %);

Зареєстровано поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Порушення з боку судинної системи

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Нечасто: флебіт (0,7 %; 3-4С: 0 %).

У поодиноких випадках спостерігали венозну тромбоемболію.

Порушення з боку печінки та жовчних шляхів

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Часто: підвищення рівня білірубіна (3-4С: < 5%); підвищення рівнялужної фосфатази

(< 4 %); підвищення рівня АСТ 3-4С (< 3 %); підвищення рівня АЛТ3-4С (< 2 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Часто: підвищення рівня білірубіна (3-4С: < 2 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Часто: підвищення рівня білірубіна (3-4С: < 2,5 %); підвищення рівнялужної фосфатази

3-4С (< 2,5 %).

Нечасто: підвищення рівня АСТ 3-4С (< 1 %); підвищення рівня АЛТ3-4С (< 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Часто: підвищення рівня білірубіна (3-4С: 2,1 %); підвищення рівня АЛТ(3-4С: 1,3 %).

Нечасто: підвищення рівня АСТ 3-4С (0,5 %); підвищення рівня лужноїфосфатази 3-4С

(0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Часто: гіпербілірубінемія (3-4С: 9 %);

Відомі поодинокі випадки гепатиту, іноді фатального, головним чином, ухворих з раніше існуючим захворюванням печінки.

Порушення метаболізму і харчування

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Часто: анорексія (16,8 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Часто: анорексія (19 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Часто: анорексія (8,5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Часто: анорексія (28,8 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: анорексія (22 %); збільшення ваги тіла (15 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: анорексія (12 %; 3-4С: 1 %); зниження апетиту (10 %).

Часто: дегідрація (8 %; 3-4С: 2 %); зниження ваги тіла (6 %).

Таксотер^® 75 мг/ м² у комбінації з преднізономабо преднізолоном:

Часто: анорексія (12,7 %; 3-4С: 0,6 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: анорексія (19,9 %; 3-4С: 2,2 %); зниження або збільшенняваги тіла (15,2 %;

3-4С: 0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом:

Дуже часто: анорексія (47,0 %; 3-4С: 11,7 %).

Порушення з боку органа зору

Відомі поодинокі випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла,скотома), для яких типова поява під час інфузії або у зв’язку з реакціямипідвищеної чутливості. Реакції були оборотними після припинення інфузії.

Рідкоспостерігаються випадки сльозотечі з або без кон’юнктивіту, дуже рідко –обструкція нососльозового каналу як результат сильної сльозотечі у пацієнтів.

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: посилена сльозотеча (21 %); кон’юнктивіт (12 %).

Таксотер ^®75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: посилена сльозотеча (12 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Часто: посилене сльозовиділення (9,3 %; 3-4С: 0,6 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Часто: порушення сльозотечі (9,8 %; 3-4С: 0,1 %); кон’юнктивіт (4,6 %;3-4С: 0,3 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і5-фтороурацилом:

Дуже часто: посилене сльозовиділення (8,3 %; 3-4С: 0 %).

Порушення з боку вуха та лабіринту

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом:

Часто: порушення слуху (5,0 %; 3-4С: 0 %).

Відомі поодинокі випадки ототоксичності, порушень слуху та/або втратислуху.

Психіатричні розлади

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: безсоння (11 %).

Порушення з боку опорно-рухового апарату

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: міалгія (20 %, тяжка: 1,4 %).

Часто: артралгія (8,6 %).

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Часто: міалгія (5,8 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Часто: міалгія (8,5 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: міалгія (13,8 %; тяжка: 0,5 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: міалгія (27 %); артралгія (27 %); болі в кінцівках (16 %);болі в кістках (14 %); болі в спині (10 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: міалгія (14 %; 3-4С: 2 %); артралгія (11 %; 3-4С: 1 %).

Часто: болі в спині (7 %; 3-4С: 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Часто: артралгія (3,0 %; 3-4С: 0,3 %); міалгія (6,9 %; 3-4С: 0,3 %) .

Таксотер ^®75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: міалгія (22,8 %; 3-4С: 0,8 %); артралгія (15,1 %; 3-4С: 0,4%).

Порушення з боку дихальної функції, органів грудноїклітки та медіастинальних органів

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: задишка (16,1 %, тяжка: 2,7 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: носова кровотеча (18 %); фаринголарингеальний біль (16 %);задишка (14 %); кашель (13 %); рінорея (12 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: запалення гортані (11 %; 3-4С: 2 %).

Часто: задишка (7 %; 3-4С: 1 %); кашель (6 %; 3-4С: < 1 %); носовакровотеча (5 %;

3-4С: < 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Часто: задишка (4,5 %; 3-4С: 0,6 %); кашель (1,2 %; 3-4С: 0 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Часто: кашель (3,1 %; 3-4С: 0 %).

У поодиноких випадках спостерігались гострий респіраторний дистрес -синдром, інтерстиціальна пневмонія та фіброз легенів. Описані поодинокі випадкирадіаційного пневмоніту у хворих, які одночасно застосовували радіотерапію.

Порушення з боку репродуктивної системи

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: аменорея (57,6 %).

З 233 хворих з аменореєю наприкінці хіміотерапії у 133 хворих аменореятривала і у період подальшого спостереження протягом 55 місяців.

Порушення загального характеру та у місці введенняпрепарату

Реакції у місці введення інфузії, як правило, носили легку форму івиявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри,флебітом або екстравазацією чи набряканням вен.

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²:

Дуже часто: астенія (62,6 %, тяжка: 11,2 %); болі (16,5 %).

Часто: реакції в місці інфузії (5,6 %); болі в грудях (4,5 %; тяжкі:0,4 %) без серцевого або дихального компонента.

Монотерапія препаратом Таксотер^® 75 мг/м²:

Дуже часто: астенія (48,8 %; тяжка: 12,4 %); болі (10,7 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином:

Дуже часто: астенія (54,7 %; тяжка: 8,1 %); болі (17,1 %).

Часто: реакції в місці інфузії (3,1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином:

Дуже часто: астенія (51,5 %; тяжка: 9,9 %).

Часто: реакції на місці інфузії (6,2 %); болі (5,4 %).

Таксотер^® 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: астенія (45 %); гіпертермія (29 %); втома (24 %); запаленняслизової оболонки (23 %); болі (12 %); грипоподібне захворювання (12 %); болі вгрудях (11 %); озноб (11 %).

Часто: летаргія (7 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном:

Дуже часто: астенія (23 %; 3-4С: 3 %); гіпертермія (21 %; 3-4С: 1 %);втома (21 %;

3-4С: 4 %); слабкість (13 %; 3-4С: 1 %).

Часто: болі в кінцівках (9 %; 3-4С: < 1 %); летаргія (6 %); болі (6%); кандидіаз ротової порожнини (6 %; 3-4С: < 1 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з преднізоном абопреднізолоном:

Дуже часто: втома (42,8 %; 3-4С: 3,9 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з доксорубіциномі циклофосфамідом:

Дуже часто: астенія (79,2 %; 3-4С: 11 %).

Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатиною і5-фторурацилом:

Дуже часто: летаргія (57,7 %; 3-4С: 19,0 %).

У подиноких випадках відзначали дерматит, що нагадує післярадіаційний(radiation recall phenomena).

Пошкодження, отруєння та ускладнення, обумовленіпомилками в процедурі

Таксотер 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом:

Дуже часто: токсичні зміни нігтів (11 %).

Протипоказання. Таксотер^® протипоказаний хворим, у яких ванамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу абополісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³;вагітним і жінкам, які годують груддю; хворим з вираженим порушенням функціїпечінки. Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги прикомбінації з Таксотером^®.

Передозування. Описано лише декілька випадків передозуванняТаксотеру^®. У разі передозування слід госпіталізувати хворого в спеціалізованевідділення і ретельно контролювати його життєво важливі функції. Слід якомогашвидше призначити пацієнту

Г-КСФ, а також необхідне симптоматичне лікування. Антидот доцетакселуне відомий. Основні передбачувані виявлення передозування – пригнічення функціїкісткового мозку, периферична нейропатія та запалення слизових оболонок. Припередозуванні можливе посилення побічних реакцій.

Особливості застосування.

У випадку раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів,премедикація, що полягає в застосуванні орального глюкокортикостероїдногогормону, наприклад, дексаметазону по 16 мг на добу (тобто по 8 мг двічі надобу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування доцетакселу (якщонемає протипоказань), може знизити частоту і тяжкість затримки рідини, а такожвиразність реакцій підвищеної чутливості. У випадку раку простати премедикаціяскладається з перорального дексаметазону в дозах по 8 мг за 12 годин, 3 годинита 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологія

Нейтропенія є найчастішою побічною реакцією доцетакселу. Числонейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7 день, а у хворих, якіпопередньо інтенсивно лікувалися – навіть раніше. Частий контроль повноїкартини крові слід проводити всім хворим, які отримують доцетаксел. Лікуваннядоцетакселом можна відновлювати, коли число нейтрофілів дорівнює або перевищить1500 /мм³.

У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм³ протягом 7 ібільше днів) під час курсу терапії доцетакселом, у наступні курси лікування рекомендуєтьсязнизити дозу, або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією доцетакселу із цисплатином і5-фторурацилом

(5-ФУ), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалисярідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, якіодержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниженняризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонговананейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити суворий моніторингхворих, які перебувають на лікуванні 5-ФУ.

Реакції підвищеної чутливості

Хворі підлягають суворомунагляду з приводу реакцій підвищеної чутливості, особливо під час першої тадругої інфузій. Реакції підвищеної чутливості можуть виникнути в перші хвилиниінфузії доцетакселу. Тому всі засоби, необхідні для лікування гіпотензії табронхоспазму, повинні бути напоготові. У випадку розвитку реакції підвищеноїчутливості, такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції не потребуютьскасування лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад, виражена гіпотензія,бронхоспазм, або генералізований висип/еритема вимагають негайного припиненнявведення доцетакселу і застосування відповідного лікування. Не можна зновупіддавати лікуванню доцетакселом хворих, у яких мала місце тяжка реакціяпідвищеної чутливості.

Шкірні реакції

Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стіп) з набрякомі з подальшою десквамацією підлягають нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми,наприклад, висип з подальшою десквамацією, що спричинили переривання абоскасування лікування доцетакселом.

Затримка рідини

Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад, плевральний випот,перикардіальний випот і асцит підлягають ретельному моніторингу.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед пацієнтів, які застосовували 100 мг/м² доцетакселу якмонотерапію, і мали рівні трансаміназ, що у 1,5 раза перевищували верхню межунорми (ВМН), у сполученні з рівнем лужної фосфатази, що у 2,5 раза перевершувавВМН, існує підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких якфатальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч,фебрильної нейтропенії, інфекцій, тромбоцитопенії, стоматиту і астенії.

Тому рекомендована доза доцетакселу для таких хворих з підвищенимрівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м². ПФП слідвимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом.

Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністютрансаміназ

(> 3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препаратможна використовувати лише за суворими показаннями.

Комбінація із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциномишлунка: із базисного клінічного дослідження були виключені хворі з показникамиАЛТ і АСТ у 1,5 раза вище ВМН, показниками лужної фосфатази, що у 2,5 разаперевищують ВМН, і підвищеним рівнем білірубіну. Для таких хворих будь-якірекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовуватилише за суворими показаннями. Дані про дозування Таксотеру^® вкомбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінкивідсутні.

Хворі з нирковою недостатністю

Даних про лікування доцетакселом хворих з тяжким порушенням функціїнирок немає.

Нервова система

При розвитку тяжкої периферичної нейротоксичності необхідно знизитидозу.

Серцева токсичність

Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують Таксотер^®у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включалаантрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Недостатність може носити середнійабо важкий ступінь тяжкості та призводити до летального результату.

При плануванні лікування Таксотером^® в комбінації зтрастузумабом, необхідно проводити попереднє обстеження вихідного станусерцевої діяльності. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця(наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних до порушеннясерцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції трастузумабу.

Інші

Під час усього періоду лікування та після нього, протягом не менше 3місяців, необхідна контрацепція.

Додаткові застереження у випадку ад’ювантної терапії раку молочноїзалози

Ускладнена нейтропенія

У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильнанейтропенія або інфекційні захворювання) може знадобитися застосуваннягранулоцитарного колонієстимулюючого фактора і зниження дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як ранні болі в животі та хворобливість, високатемпература, пронос, у тому числі й без нейтропенії, можуть бути раннімипроявами тяжкої шлунково-кишкової токсичності. При виникненні цих симптомівпацієнти підлягають обстеженню і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування та у наступному після нього періоді необхідний наглядза хворими з симптомами застійної серцевої недостатності.

Лейкемія

Ймовірність розвитку гострої мієлоїдної лейкемії у жінок, якізастосовують Таксотер^®, доксорубіцин і циклофосфамід порівняна зімовірністю, що спостерігається при інших режимах, які містятьантрациклін/циклофосфамід.

Хворі з наявністю 4+ вузлів

У ході проміжного аналізу співвідношення користі та шкоди режиму ТДЦ дляхворих з 4 і більше вузлами не було встановлено.

Похилий вік

Дані про застосування комбінації Таксотера^® в комбінації здоксорубіцином і циклофосфамідом для хворих, старше 70 років відсутні.

Серед 333 хворих з раком простати, які застосовували лікуванняпрепаратом Таксотер^® кожні 3 тижні, 209 чоловік були віком 65 роківі старше, а 68 чоловік були старше 75 років. Частота розвитку змін у нігтяхсеред хворих, які застосовували Таксотер^®, на 10 і більше відсотківвища у віці 65 років і старше, ніж у більш молодому віці. Частота пов’язаних злікуванням випадків лихоманки, проносу, анорексії та периферичних набряків на10 і більше відсотків вища серед хворих віком 75 років і більше, ніж у тих, хтомолодше 65 років.

Серед 300 хворих з аденокарциномою шлунка (221 чоловік у частиніклінічного дослідження III фази і 79 чоловік – у частині дослідження II фази),які одержували Таксотер^® у комбінації з цисплатином і5-фторурацилом, 74 були віком 65 років і старше та 4 хворих були віком від 75років. Частота розвитку серйозних побічних реакцій була вищою серед хворихстаршого віку. Частота наступних побічних реакцій (всіх ступенів): летаргія,стоматит, нейтропенічні інфекції розвивалися на ≥ 10 % частіше серед65-річних та більш літніх хворих у порівнянні з більш молодими хворими.

У випадку застосування 5-фторурацилу слід забезпечити ретельний наглядза хворими похилого віку.

Вагітність і лактація

Даних про застосування доцетакселу вагітними жінками немає. Булопоказано, що доцетаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію на кроликів тапацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно іншим цитотоксичнимпрепаратам, доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітнимжінкам. Тому доцетаксел не підлягає призначенню у період вагітності. Жінкамдітородного віку, які застосовують доцетаксел, слід рекомендувати запобігативагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікуючоголікаря.

Доцетаксел є ліпофільною речовиною, однак не відомо, чи проникає він угрудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят, слідприпинити годування груддю під час лікування доцетакселом.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та працювати з механізмами

Мало імовірно, що доцетаксел впливає на здатність керувати автомобілем тапрацювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. В клінічних дослідженнях взаємодія Таксотеру^®з іншими препаратами не вивчалась. Дослідження in vitro показали, щобіотрансформація препарату може змінюватись при одночасному застосуванніпрепаратів, які пригнічують цитохром Р₄₅₀-3A або метаболізуються підвпливом цього ферменту, таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол,еритроміцин і тролеандоміцин. У зв’язку з цим потрібно дотримуватисьобережності при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи потенційнуможливість вираженої взаємодії.

Кліренс доцетакселу в комбінації з цисплатином або карбоплатином невідрізнявся від такого при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину,що застосовується протягом короткого курсу після інфузії Таксотеру^(R),не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у монотерапії.

Доцетаксел сильно (> 95 %) зв’язується з протеїнами. Хоча можливавзаємодія доцетакселу in vivo з одночасно призначеними препаратами формально недосліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які сильно зв’язуються зпротеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон,фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативноговпливу на зв’язування доцетакселу з протеїнами. Крім того, дексаметазон невпливав на зв’язування з протеїнами доцетакселу. Доцетаксел не впливав назв’язування дигітоксину.

При застосуванні комбінації доксорубіцину і доцетакселу кліренсдоцетакселу збільшувався. Обмежені дані, отримані в одному неконтрольованомудослідженні, давали змогу припустити взаємодії між доцетакселом ікарбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизнона 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли щодо монотерапіїкарбоплатином.

При призначенні в комбінації доцетаксел не впливає на кліренсдоксорубіцину і плазменний рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину).Фармакокінетичні параметри доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду незмінювалися при одночасному призначенні.

Клінічне дослідження I фази, в ході якого вивчали взаємні ефекти нафармакокінетику капецитабіну і доцетакселу, показало відсутність впливукапецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Сmах і АUС) та відсутність впливудоцетакселу на фармакокінетику важливого метаболіту капецитабіну 5''-ДФУР.

Кліренс доцетакселу при застосуванні в комбінації з цисплатиноювідповідав кліренсу при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатини,уведеної незабаром після інфузії препарату Таксотер^®, невідрізняється від профілю, що спостерігається за цисплатинової монотерапії.

Комбіноване призначення доцетакселу, цисплатини та 5-фторурацилу 12хворим з значними пухлинами не впливало на фармакокінетику жодного з їхніхпрепаратів.

Дію преднізону на фармакокінетику доцетакселу, призначеного разом зістандартною премедикацією дексаметазоном, вивчали на 42 пацієнтах. Впливупреднізону на фармакокінетику доцетакселу не виявлено.

Фармакокінетику доцетакселу в присутності преднізону вивчали вдослідженні на хворих з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетакселметаболізується за допомогою СУР3А4; відомо, що преднізон індукує СУР3А4.Статистично значимих ефектів преднізону на фармакокінетику доцетакселу неспостерігалось.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від +2°С до +25°С вмісці, недоступному для дітей.

Особливі умови зберігання: зберігати в оригінальній упаковці длязахисту від світла.

Термін придатності Таксотеру^® 20 мг – 24 місяці.

Термін придатності Таксотеру^® 80 мг – 36 місяців.