Состав и форма выпуска

Раствор для инъекций	1 мл
эноксапарин натрия	100 мг (10000 анти-Ха МЕ)

В шприце:	Предварительно заполненные шприцы
20 мг	40 мг	60 мг	80 мг	100 мг
эноксапарин натрия	20 мг	40 мг	60 мг	80 мг	100 мг
вода для инъекций	0,2 мл	0,4 мл	0,6 мл	0,8 мл	1,0 мл

для дозировок 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл; 10000 анти-Ха МЕ/1 мл — по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 или 1,0 мл раствора препарата в стеклянных шприцах. В блистере 2 шприца, в картонной пачке по 1 блистеру.
Для дозировок 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл — по 0,2; 0,4 или 0,8 мл раствора препарата в стеклянных шприцах. В блистере 2 шприца, в картонной пачке по 1 или 5 блистеров.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антитромботическое.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3–4 дня, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения C_max составляют соответственно 1,2 и 0,52 МЕ/мл.
Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.
Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.
Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/ч.
Выведение препарата носит монофазный характер с T_1/2 4 ч (после однократного подкожного введения) и 7 ч (после многократного введения препарата).
Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.
Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек с возрастом.
Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармакокинетической кривой у больных с незначительным (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) площадь под фармакокинетической кривой в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата один раз в сутки.
У людей с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Фармакодинамика

Эноксапарин натрия — низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон — <20%, от 2000 до 8000 дальтон — >68%, более 8000 дальтон — <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл).
При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.
Анти-IIa активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xа активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3–4 ч после п/к введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг — при двукратном введении и 1,5 мг/кг — при однократном введении соответственно.
Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3–5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно.

Показания

профилактика венозных тромбозов и эмболий, особенно при ортопедических и общехирургических операциях;
профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме (хроническая сердечная недостаточность III или IV класс NYHA), острая дыхательная недостаточность; острая инфекция; острые ревматические состояния в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования (см. «Особые указания»);
лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее;
лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
профилактика образования тромбоза в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающаяся аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапарин- и гепарининдуцированная тромбоцитопения;
не рекомендуется применение Клексана у беременных женщин с искусственными клапанами сердца;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью использовать при следующих состояниях:
- нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит;
- язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
- недавно перенесенный ишемический инсульт;
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
- диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
- тяжелый сахарный диабет;
- недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;
- проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинно-мозговая пункция (недавно перенесенная);
- недавние роды;
- эндокардит бактериальный (острый или подострый);
- перикардит или перикардиальный выпот;
- почечная и/или печеночная недостаточность;
- внутриматочная контрацепция (ВМК);
- тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях;
- одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на систему гемостаза.
У компании отсутствуют данные по клиническому применению препарата Клексан при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Применение при беременности и кормлении грудью

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плаценту человека во время II триместра беременности нет. Отсутствует информация относительно I и III триместров беременности. Поэтому Клексан не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения матери Клексаном.

Побочные действия

Кровотечение
При развитии кровотечения необходимо отменить препарат, установить причину кровотечения и начать соответствующую терапию.
В 0,01–0,1% случаев возможно развитие геморрагического синдрома, включая забрюшинные и внутричерепные кровотечения. Некоторые из этих случаев носили летальный характер.
При применении Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии и послеоперационного использования проникающих катетеров, описаны случаи гематомы спинного мозга (в 0,01–0,1% случаев), которая приводит к неврологическим нарушениям различной выраженности, включая стойкий или необратимый паралич (см. «Особые указания»).
Тромбоцитопения
В течение первых дней после начала терапии может развиваться незначительно выраженная, преходящая, бессимптомная тромбоцитопения. Менее чем в 0,01% случаев возможно развитие иммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом, который иногда может осложняться инфарктом органа или ишемией конечности.
Местные реакции
После п/к введения Клексана может наблюдаться боль в месте инъекции, менее чем в 0,01% случаев — гематома в месте инъекции. В некоторых случаях в месте введения препарата возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов, содержащих препарат, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата. В 0,001% случаев в месте инъекции может развиться некроз кожи, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные). В этих случаях терапию Клексаном следует прекратить.
Прочее
В 0,01–0,1% случаев могут развиться кожные или системные аллергические реакции. Отмечались случаи аллергического васкулита (менее чем в 0,01% случаев). Некоторым больным может потребоваться прекращение лечения.
Отмечено бессимптомное и обратимое повышение активности «печеночных» ферментов.

Взаимодействие

Клексан нельзя смешивать с другими препаратами.
Не следует чередовать применение эноксапарина натрия и других низкомолекулярных гепаринов, т.к. они отличаются друг от друга способом производства, молекулярной массой, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения и дозировкой. И, как следствие этого, у препаратов различные фармакокинетика, биологическая активность (анти-IIа активность и тромбоцитарное взаимодействие).

Передозировка

Случайная передозировка Клексана (при в/в, п/к или экстракорпоральном применении) может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно.
Антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Клексана. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтную активность 1 мг Клексана, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если он вводился более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально — на 60%).

Способ применения и дозы

Препарат вводится п/к (см. ниже).
Препарат нельзя вводить в/м.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий, особенно при ортопедических и хирургических операциях
Больным с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (абдоминальная хирургия) рекомендуемая доза Клексана составляет 20–40 мг 1 раз в сутки п/к. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства.
Больным с высоким риском развития тромбозов и эмболий (ортопедические операции), препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз в сутки п/к; первая доза вводится за 12 ч до хирургического вмешательства или 30 мг 2 раза в сутки с началом введения через 12–24 ч после операции.
Длительность лечения Клексаном в среднем — 7–10 дней. При необходимости терапию можно продолжить до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии (например в ортопедии Клексан используют в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед).
Особенности назначения Клексана при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при чрезкожной коронарной ангиопластике описаны в разделе «Особые указания».
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме
Рекомендуемая доза Клексана — 40 мг 1 раз в сутки п/к в течение 6–14 дней.
Лечение тромбозов глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее
Препарат вводится п/к из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки или в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. У больных с  осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза в день.
Длительность лечения составляет в среднем 10 дней. Желательно сразу же начать терапию антикоагулянтами для перорального использования, при этом терапию Клексаном следует продожать до достижения достаточного антикоагулянтного эффекта (международный нормализующий коэффициент должен составлять 2–3).
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (без зубца Q)
Клексан вводится из расчета по 1 мг/кг каждые 12 ч п/к, при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты внутрь в дозе 100–325 мг 1 раз в сутки.
Средняя продолжительность лечения — 2–8 сут (до стабилизации клинического состояния больного).
Профилактика образования тромба в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа
Доза Клексана составляет в среднем 1 мг/кг. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг  — при двойном сосудистом доступе или 0,75 мг — при одинарном сосудистом доступе.
При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе, можно дополнительно ввести препарат из расчета 0,5–1 мг/кг.
Пациенты с почечной недостаточностью
При тяжелом нарушении функции почек необходимо корректировать дозу препарата в зависимости от клиренса эндогенного креатинина. При Cl эндогенного креатинина менее 30 мл/мин Клексан вводится из расчета 1 мг/кг 1 раз в сутки с лечебной целью и 20 мг 1 раз в сутки — с профилактической. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.
При легком и умеренном нарушении функции почек корректировки дозы не требуется, но необходимо более тщательно проводить лабораторный контроль терапии.
П/к введение
Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к употреблению.
Инъекции желательно проводить в положении больного «лежа». Клексан вводят глубоко п/к. При использовании предварительно заполненных шприцов на 20 и 40 мг перед инъекцией не следует удалять пузырьки воздуха во избежание потери препарата. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую верхне- или нижнебоковую части передней брюшной стенки.
Иглу необходимо ввести вертикально на всю длину в кожу, придерживая складку кожи большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.
Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Особые указания

При назначении препарата в профилактических целях не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При назначении препарата в лечебных целях существует риск развития кровотечений у пациентов старшего возраста (особенно старше 80 лет). Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Перед началом терапии Клексаном рекомендуется отменить другие ЛС, влияющие на систему гемостаза из-за опасности развития кровотечения: салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловую кислоту); НПВС (включая кеторолак); декстран 40, тиклопидин, клопидогрел, ГКС, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты (в т.ч. антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), за исключением тех случаев, когда их применение необходимо.
В случае необходимости сочетанного применения Клексана с указанными препаратами необходимо соблюдать особую осторожность (тщательное наблюдение за состоянием больного и соответствующими лабораторными показателями крови).
У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения активности анти-Ха. В связи с тем, что активность анти-Ха значительно возрастает у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и при терапевтическом назначении препарата. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин или 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, но следует тщательно контролировать их состояние.
Увеличение анти-Ха активности эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может привести к повышенному риску развития кровотечений.
Риск иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, существует и при использовании низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5 и 21 днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим следует регулярно контролировать количество тромбоцитов до начала применения препарата и в ходе его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30–50%) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести больного на другую терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия
Как и при применении других антикоагулянтов, описаны случаи возникновения гематомы спинного мозга при использовании Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции, или при сопутствующем использовании дополнительных препаратов, оказывающих такое же действие на гемостаз, как НПВС (см. «Взаимодействие»). Риск также повышается при травме или повторной спинно-мозговой пункции.
Для снижения риска кровотечения из спинно-мозгового канала при эпидуральной или спинальной анестезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата. Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия.
Установка или удаление катетера должны проводиться спустя 10–12 ч после применения профилактических доз Клексана при тромбозе глубоких вен. В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза в сутки или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки), данные процедуры следует отложить на более длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение препарата должно осуществляться не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.
Если больному назначена антикоагуляционная терапия во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии, необходимо тщательное постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как: боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента следует проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При обнаружении признаков или симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходима срочная диагностика и лечение, включающее, при необходимости, спинальную декомпрессию.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения
С особой осторожностью Клексан следует назначать больным, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении Клексана в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Чрезкожная коронарная ангиопластика
С целью уменьшения риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой манипуляцией, при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, катетер не следует удалять в течение 6–8 ч после п/к введения Клексана. Следующую расчетную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 ч после удаления катетера. За местом введения следует вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Искусственные клапаны сердца
Не были проведены исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность Клексана в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата с этой целью рекомендовано быть не может (см. раздел «Противопоказания»).
Лабораторные тесты
В дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, Клексан существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на их связывание с фибриногеном.
При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение этих показателей не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме
В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано только если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из следующих факторов риска венозного тромбообразования:
- возраст более 75 лет,
- рак,
- тромбозы и эмболии в анамнезе,
- ожирение,
- гормональная терапия,
- сердечная недостаточность,
- хроническая дыхательная недостаточность.
Клексан не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и механизмами.

Срок годности

3 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 25 °C.