ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Мілеран™

(Myleran™)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: бусульфан;

основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, округлі двоопуклітаблетки з відбитком GX EF3 з однго боку та M - з іншого;

склад: 1 таблетка містить 2 мг бусульфану;

допоміжні речовини: серцевина - лактози ангідрид, крохмальпрежелатинізований, магнію стеарат; оболонка - гіпромелоза, титану діоксид,триацетин.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкилсульфонати.

Код АТС L01AB01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бусульфан – це протипухлинний засіб алкілуючої дії, щопроявляє цитотоксичну активність головним чином проти мієлоїдних клітин.

Фармакокінетика.

Бусульфан у дозах 2 – 6 мг добре абсорбується зі шлунково-кишковоготракту. Середній період напіввиведення препарату становить 2,57 годин. Середнійрівень концентрації в плазмі – 1,1 мкг/мл, піковий рівень концентрації в плазміпри лікуванні препаратом у дозі 16 мг/кг маси тіла перебуває в межах від 3,1 до5,9 мкг/мл. Виділяється у вигляді метаболітів з сечею, лише 1 – 2% бусульфанувиділяється у незмінному вигляді. При лікуванні високими дозами проникає доцереброспінальної рідини в концентраціях, порівняних з тими, що виявляються уплазмі, середнє співвідношення рівня препарату у плазмі до рівня уцереброспінальній рідині становить 1:1,3. Рівень зв’язування препарату зклітинами крові та білками плазми становить, відповідно, 47% та 32%.

Показання для застосування.

Як підготовче лікування перед трансплантацією клітин попередниківкісткового мозку у пацієнтів, для яких кращою схемою лікування вважаєтьсяпризначення комбінації високих доз бусульфану та циклофосфаміду.

Паліативне лікування хронічної фази хронічного гранулоцитарноголейкозу.

Для досягненні тривалої ремісії при істинній поліцитемії, особливо уразі вираженого тромбоцитозу.

Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Мілерану можуть призначатися у вигляді курсів або постійноїтерапії. Доза повинна бути підібрана індивідуально під пильним клінічним тагематологічним контролем. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляєтьсяменшою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кількаднів у процесі лікування. Таблетки не можна ділити.

Для хворих на ожиріння.

У цієї категорії хворих доза розраховується враховуючи площу поверхнітіла або корегується доза, розрахована для звичайної маси тіла.

Для отримання більш докладної інформації про режими лікування потрібнозвертатися до відповідної літератури.

Підготовка до трансплантації клітин попередників кісткового мозку

Дорослі. Рекомендованою дозою бусульфану є 1 мг/кг кожні 6 годинпротягом 4 днів, починаючи за 7 днів до трансплантації. Через 24 години післяостанньої дози бусульфану призначають циклофосфамід у дозі 60 мг/кг на добупротягом 2 днів.

Діти молодші 18 років. Рекомендованою кумулятивною дозою бусульфану єдоза у межах 480 – 600 мг/м² поверхні тіла. Доза циклофосфаміду єтакою ж, як і для дорослих.

Хронічний гранулоцитарний лейкоз

Індукція ремісії у дорослих

Лікування починається з моменту встановлення діагнозу.

Доза становить 0,06 мг/кг/добу (максимальна добова доза 4 мг), вонаможе прийматися один раз на добу. Відповідь на лікування Мілераном може бутиіндивідуальною, у певної частини пацієнтів кістковий мозок може виявити високучутливість до препарату, тому аналізи крові протягом фази індукції ремісіїнеобхідно проводити не менше ніж раз на тиждень, корисним може бути схематичнезображення кількості клітин на логарифмічному папері.

Підвищувати дозу можна лише через три тижні у разі неадекватноївідповіді на лікування. Лікування потрібно продовжувати, поки рівень лейкоцитівне зменшиться до 15 – 25 х 10⁹/л (звичайно це становить 12 – 20тижнів), потім лікування можна призупинити, після чого ще впродовж 2 тижніввідбувається зниження рівня лейкоцитів. Продовження лікування у дозах,призначених для індукції ремісії, після цього моменту або при зниженні кількостітромбоцитів нижче 100 х 10⁹/л пов’язане з великим ризиком тривалоїі, можливо, необоротної аплазії кісткового мозку.

Підтримуюча терапія

Рівень лейкоцитів може бути сталим без подальшого лікування протягомтривалого періоду часу після індукції ремісії; наступний курс лікуванняпризначається при зростанні кількості лейкоцитів до 50 х 10⁹/л абопісля повернення симптоматики.

Деякі клініцисти віддають перевагу проведенню підтримуючої терапії.Постійне лікування є більш відповідним, якщо тривалість ремісій без лікуваннянадто коротка. Метою підтримуючого лікування є збереження кількості лейкоцитіву межах 10 – 15 х 10⁹/л, аналіз крові потрібно виконувати не рідше,ніж раз на 4 тижні. Звичайна доза становить 0,5 – 2 мг/добу, але в окремихвипадках можуть бути достатніми набагато менші дози. Якщо середня добова дозадля пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можнапропускати один або кілька днів у процесі лікування.

При одночасному застосуванні інших цитостатиків дози Мілерану слід зменшувати.

Діти

У дітей хронічний гранулоцитарний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфанможе бути застосований при захворюванні з наявністю філадельфійської хромосоми,при відсутності її лікування неефективне.

Істинна поліцитемія

Звичайна доза становить 4 – 6 мг/добу протягом 4 – 6 тижнів з ретельнимспостереженням за аналізами крові, особливо за кількістю тромбоцитів. Наступнікурси проводяться після появи рецидиву захворювання, альтернативний варіант –підтримуюча терапія у приблизно половинній дозі. Якщо поліцитемія контролюєтьсяшляхом кровопускання, короткий курс Мілерану може бути призначений лише дляконтролю за кількістю тромбоцитів.

Мієлофіброз

Звичайна початкова доза становить від 2 до 4 мг/добу. Слід ретельноконтролювати аналізи крові, з огляду на більшу чутливість кісткового мозку прицьому захворюванні.

Есенціальна тромбоцитемія

Звичайна доза становить від 2 до 4 мг на добу. Лікування необхіднопризупинити при зниженні рівня лейкоцитів нижче 5 х 10⁹/л аборівня тромбоцитів нижче 500 х 10⁹/л.

Побічна дія.

Побічна дія класифікована за органами і системами і за частотоювиникнення:

дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), не часто(≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) і дужерідко (<1/10 000).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючикісти та поліпи)

Часто: вторинний гострий лейкоз.

Кровоносна та лімфатична системи

Дуже часто: дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляєтьсялейкопенією та особливо тромбоцитопенією.

Рідко: апластична анемія.

Є окремі повідомлення про випадки апластичної анемії (інколинеоборотної), головним чином після тривалого лікування та лікування високимидозами бусульфану.

Нервова система

Рідко: конвульсії при застосуванні високих доз.

Дуже рідко: міастенія гравіс.

Органи зору

Рідко: патологічні зміни в кришталику та катаракта (інколи двобічна).Після пересадки кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозамибусульфану, можливе потоншення рогівки.

Серцево-судинна система

Часто: у хворих на таласемію, що лікувались високими дозами бусульфану,відзначались випадки тампонади серця.

Дихальна система та органи грудної клітки

Дуже часто: синдром ідіопатичної пневмонії після високих дозбусульфану.

Часто: інтерстиціальний пневмоніт після тривалого застосуваннябусульфану.

Токсичний вплив на легені після тривалого лікування або лікуваннявисокими дозами проявляється неспецифічним і непродуктивним кашлем, задишкою тагіпоксією з ознаками фізіологічних змін з боку легенів. Інші цитостатики можутьмати додатковий токсичний вплив на легені. Променева терапія може також сприятисубклінічному ушкодженню легенів, спричиненому бусульфаном. Якщо виявляютьсяознаки легеневої токсичності, прогноз є несприятливим, незважаючи на відмінубусульфану; кортикостероїди в даному випадку не дають значного ефекту.

Синдром ідіопатичної пневмонії є неінфекційною дифузною пневмонією, щозвичайно виникає після трьох місяців застосування високих доз бусульфану якпідготовчої терапії до алогеної або аутологічної трансплантації кістковогомозку. Після бронхолаважу можлива поява дифузних альвеолярних геморагій.Рентгенографія або комп’ютерна томографія грудної клітки може виявити дифузнуабо неспецифічну місцеву інфільтрацію, біопсія – інтерстиціальний пневмоніт абодифузне ураження альвеол та інколи фіброз.

Інтерстиціальний пневмоніт може виникати після підготовчого лікуваннябусульфаном і призводити до легенового фіброзу. Звичайно це трапляється післятривалого лікування протягом кількох років. Початок, звичайно, поступовий, алечасом буває гострий. Гістологічні ознаки включають атипові зміни альвеолярногота бронхіолярного епітелію і наявність гігантських клітин з великимигіперхромними ядрами. Легенева патологія може ускладнюватись розвиткомвторинних інфекцій. Спостерігались випадки осифікації та дистрофічноїкальцифікації легенів.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті призастосуванні високих доз бусульфану.

Рідко: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при триваломузастосуванні бусульфану, що можуть бути зменшені шляхом застосування менших дозпри більшій частоті введення.

Гепатобіліарна система

Дуже часто: гіпербілірубінемія, жовтяниця, вено-оклюзивні захворюванняпечінки та центролобулярний синусоідальний фіброз з атрофією та некрозомгепатоцитів при застосуванні високих доз.

Рідко: холестатична жовтяниця та порушення печінкової функції притривалому застосуванні. Центролобулярний синусоідальний фіброз.

Загалом бусульфан не є гепатотоксичним препаратом у терапевтичних дозах.Однак ретроспективний огляд посмертних даних пацієнтів, що отримували низькідози Мілерану протягом щонайменше двох років для лікування хронічногогранулоцитарного лейкозу, показав наявність центролобулярного синусоїдальногофіброзу.

Шкіра та підшкірні тканини

Часто: алопеція при застосуванні високих доз. Гіперпігментація.

Рідко: алопеція при тривалому застосуванні, інші реакції з боку шкіривключаючи кропив’янку, поліморфну еритему, вузликову еритему, пізню порфіріюшкіри, висип “алопуринолового типу”, надмірну сухість та ламкість шкіри зповним ангідрозом, сухість слизової оболонки рота та хейліт, синдром Шегрена. Упацієнтів, що отримували променеву терапію невдовзі після лікування високимидозами бусульфану, спостерігалася підвищена дія радіації на шкіру.

Гіперпігментація трапляється головним чином у пацієнтів із смаглявоюшкірою. Найчастіше гіперпігментація спостерігається в ділянці шиї, верхньоїполовини тулуба, молочних залоз, живота і долоней. Гіперпігментація можевиникати як частина клінічного синдрому (див. Загальні розлади)

Нирки та сечовидільна система

Часто: геморагічний цистит при застосуванні високих доз бусульфану вкомбінації з циклофосфамідом.

Репродуктивна система та груди

Дуже часто: пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузиу хворих перед періодом менопаузи при застосуванні високих доз, тяжка та стійканедостатність яєчників, включаючи неможливість досягнення статевої зрілості призастосуванні у молодих дівчат та підлітків високих доз.

У чоловіків – стерильність, азооспермія та атрофія яєчок.

Нечасто: пригнічення функції яєчників і аменорея з симптомами менопаузиу хворих перед періодом менопаузи при тривалому застосуванні. Зрідкаповідомлялось про відновлення функції яєчників на фоні триваючого лікування.

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади

Дуже рідко: клінічний синдром, що характеризується слабкістю, сильноювтомлюваністю, анорексією, втратою ваги, нудотою, блюванням тагіперпігментацією шкіри, схожої до адреналової недостатності (хворобаАддісона), але без біохімічних ознак порушення адреналової функції ігіперпігментації слизових оболонок або випадання волосся.

Інколи синдром зникає після відміни бусульфану.

Рідко: розповсюджена дисплазія епітелію.

У пацієнтів, які отримували бусульфан, спостерігалися різноманітнігістологічні та цитологічні зміни, включаючи розповсюджену дисплазію епітеліюшийки матки, бронхів та інших органів. Головним чином це було пов''язано здовготривалим лікуванням, але минущі епітеліальні зміни інколи спостерігались іпісля коротких курсів лікування високими дозами.

Протипоказання.

Мілеран не повинен застосовуватись у пацієнтів, захворювання яких єрезистентними до бусульфану. Мілеран не застосовується у пацієнтів, які мали вминулому реакції гіперчутливості на бусульфан або будь-який інший компонентпрепарату.

Передозування.

Симптоми: основним проявом гострої токсичності бусульфану ємієлосупресія.

Головним симптомом хронічного передозування є депресія кісткового мозкута панцитопенія.

Лікування: антидот невідомий. Даних про ефективність діалізу немає. Вперіод гематологічної токсичності повинна проводитися відповідна підтримуючатерапія.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

 Мілеран – активний цитотоксичний препарат, який повинензастосовуватися лише за призначенням лікаря, що має досвід застосуванняподібних засобів.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводитидо інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проведенняімунізаціїї цими вакцинами не рекомендується.

Лікування Мілераном повинно бути припинене при появі легеневоїтоксичності (див. Побічну дію).

Як правило, Мілеран не призначається одночасно або після променевоїтерапії.

Мілеран неефективний при виникненні бласттрансформації.

При необхідності анестезії хворим з можливими явищами легеневоїтоксичності концентрація кисню для дихання повинна бути на мінімальнобезпечному рівні, у післяопераційному періоді слід приділити особливу увагудихальній системі.

У хворих на хронічний гранулоцитарний лейкоз нерідко трапляєтьсягіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед початком лікуванняМілераном. Під час лікування необхідно запобігти гіперурикемії та ризикурозвитку сечокислої нефропатії застосовуючи відповідні профілактичні засоби, щовключають у себе адекватну гідратацію та призначення алопуринолу.

Доза для підготовчого лікування перед трансплантацією

Хворі, яким призначається ітраконазол або метронідазол з підтримуючоюдозою бусульфану, повинні бути під пильним наглядом лікаря для виявлення ознактоксичності бусульфану. Для цього рекомендуються щотижневі аналізи крові.

Лікування високими дозами

При призначенні високих доз Мілерану необхідна профілактична терапіяантиконвульсантами, бажано краще бензодіазепінами, ніж фенітоїном (див. Побічнудію та Взаємодію з іншими ліками).

Одночасне призначення ітраконазолу або метронідазолу з високими дозамибусульфану асоціюється з підвищеним ризиком токсичності бусульфану, томусумісне застосування метронідазолу та високих доз бусульфану не рекомендується.Застосування ітраконазолу з високими дозами бусульфану вирішується лікарем наоснові оцінки очікуваної користі від застосування порівняно з можливим ризиком.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду,спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань таінших проявів токсичності, пов’язаних з лікуванням, якщо перша дозациклофосфаміду призначається не раніше за 24 годин після останньої дозибусульфану

Особлива увага повинна бути приділена контролю за аналізами крові підчас лікування для уникнення можливості надмірної мієлосупресії та ризикунеоборотної аплазії кісткового мозку.

Безпечне користуваннятаблетками Мілерану

При збереженні цілісності поверхневої оболонки таблетки Мілеранвикористовуються без ризику. Таблетку не можна ділити.

При застосуванні таблеток Мілерану слід дотримуватись спеціальнихрекомендацій щодо користування цитотоксичними засобами (згідно з існуючим україні законодавством).

Мутагенність

У пацієнтів, що отримують бусульфан, відзначаються різноманітніхромосомні аберації в клітинах.

Канцерогенність

На підставі короткострокових досліджень Мілеран було віднесено до групипотенційно канцерогенних препаратів.

Всесвітня асоціація охорони здоров’я свідчить, що між впливом Мілеранута розвитком раку існує прямий зв’язок.

У пацієнтів, що отримували Мілеран протягом тривалого часу,спостерігалася поширена епітеліальна дисплазія, деякі зміни були характерні дляпередракових станів.

У хворих, що лікувалися Мілераном, відзначалися випадки розвиткузлоякісних пухлин.

Збільшується кількість доказів того, що Мілеран, як й інші алкілуючіпрепарати, є лейкозогенним. В контрольованому проспективному дослідженні, вякому Мілеран протягом двох років використовувався як додатковий препарат прихірургічному лікуванні раку легенів, наступне тривале спостереження показалопідвищену частоту гострих лейкозів порівняно з групою, що отримувала плацебо.Частота інших пухлин не збільшувалася.

Хоча гострий лейкоз може бути наслідком природного перебігу істинноїполіцитемії, тривале лікування алкілуючим препаратом може збільшувати частотурозвитку лейкозу.

З обережністю Мілеран слід призначати хворим для лікування істинноїполіцитемії та есенціальної тромбоцитемії з огляду на канцерогенний потенціалпрепарату. З цієї точки зору, слід уникати призначення цього препарату умолодих хворих або при безсимптомному перебігу захворювання. Якщо прийняторішення про необхідність лікування, курс повинен бути якомога коротший.

Вагітність та лактація

Як і при призначенні інших цитотоксичних препаратів, рекомендуютьсявідповідні контрацептивні засоби для обох партнерів.

Під часвагітності призначення Мілерану слід уникати, особливо у першому триместрі. Укожному окремому випадку слід зважувати очікувану користь від лікування зможливим ризиком для плоду.

Повідомлялось про декілька випадків вроджених аномалій, не завжди чіткопов´язаних з прийманням бусульфану; застосування його у третьомутриместрі може призводити до порушення внутрішньоматкового росту плоду. Однакописано багато випадків народження нормальних дітей навіть після застосуванняпрепарату в першому триместрі вагітності. За даними досліджень на тваринахбусульфан має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людининевідомий.

Невідомо, чи виділяються Мілеран та його метаболіти в грудне молоколюдини. Жінки, які лікуються Мілераном, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та іншими механізмами

Даних немає.Враховуючи фармакологічні особливості препарату, немає підстав очікуватинегативного впливу Мілерану на ці види діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується застосування вакцин, щомістять живі мікроорганізми.

Ефект інших цитостатиків з токсичною дією на легені може бутиадитивним. При призначенні фенітоїну хворим, що лікуються високими дозамиМілерану, зменшується дія на мієлобласти.

У пацієнтів, які отримують високі дози бусульфану, при сумісномупризначенні з ітраконазолом знижується кліренс бусульфану приблизно на 20% та,відповідно, збільшується рівень бусульфану у плазмі крові. Є повідомлення, щопри сумісному застосуванні з метронідазолом рівень бусульфану збільшуєтьсяприблизно на 80%. При застосуванні флюконазолу кліренс бусульфану незмінюється. Тому високі дози бусульфану у комбінації з ітраконазолом абометронідазолом асоціюються з підвищеним ризиком збільшення токсичностібусульфану.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігаєтьсязменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявівтоксичності, пов’язаних з лікуванням, якщо перша доза циклофосфамідупризначається не раніше за 24 годин після останньої дози бусульфану

Умови та термін зберігання.

Термін придатності – 3 роки. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі нижче 25°С.