ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
Мілеран™
(Myleran™)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: бусульфан;
основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, округлі двоопуклі таблеткиз відбитком „GX EF3” з однго боку та „M” - з іншого;
склад: 1 таблетка містить 2 мг бусульфану;
допоміжні речовини: серцевина - лактози ангідрид, крохмальпрежелатинізований, магнію стеарат; оболонка - гіпромелоза, титану діоксид,триацетин.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілсульфонати.
Код АТС L01AB01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Бусульфан – це протипухлинний засіб алкілуючої дії,що має цитотоксичну активність головним чином проти мієлоїдних клітин.
Фармакокінетика.
Бусульфан у дозах 2 – 6 мг добре абсорбується зі шлунково-кишковоготракту. Середній період напіввиведення препарату становить 2,57 години.Середній рівень концентрації в плазмі – 1,1 мкг/мл, піковий рівень концентраціїв плазмі при лікуванні препаратом у дозі 16 мг/кг маси тіла перебуває в межахвід 3,1 до 5,9 мкг/мл. Виділяється у вигляді метаболітів з сечею, лише 1 – 2%бусульфану виділяється у незмінному стані. При лікуванні високими дозами проникаєдо цереброспінальної рідини в концентраціях, порівняних з тими, що виявляютьсяу плазмі, середнє співвідношення рівня препарату у плазмі до рівня уцереброспінальній рідині становить 1:1,3. Рівень зв’язування препарату зклітинами крові та білками плазми становить, відповідно, 47% та 32%.
Показання для застосування.
Як підготовче лікування перед трансплантацією клітин попередниківкісткового мозку у пацієнтів, для яких кращою схемою лікування вважаєтьсяпризначення комбінації високих доз бусульфану та циклофосфаміду.
Паліативне лікування хронічної фази хронічного гранулоцитарноголейкозу.
Для досягнення тривалої ремісії при істинній поліцитемії, особливо уразі вираженого тромбоцитозу.
Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки Мілерану можна призначати у вигляді курсів або постійноїтерапії. Доза повинна бути підібрана індивідуально під пильним клінічним тагематологічним контролем. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляєтьсяменшою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кількаднів у процесі лікування. Таблетки не можна ділити.
Для хворих на ожиріння.
У цієї категорії хворих доза розраховується, враховуючи площу поверхні тіла,або корегується доза, розрахована для звичайної маси тіла.
Для отримання докладнішої інформації про режими лікування потрібнозвертатися до відповідної літератури.
Підготовка до трансплантації клітин попередниківкісткового мозку
Дорослі. Рекомендованою дозою бусульфану є 1 мг/кг кожні 6 годин протягом 4днів, починаючи за 7 днів до трансплантації. Через 24 години після останньоїдози бусульфану призначають циклофосфамід у дозі 60 мг/кг на добу протягом 2днів.
Діти віком до 18 років. Рекомендованоюкумулятивною дозою бусульфану є доза у межах 480 – 600 мг/м2 поверхнітіла. Доза циклофосфаміду є такою ж, як і для дорослих.
Хронічний гранулоцитарний лейкоз
Індукція ремісії у дорослих
Лікування починається з моменту встановлення діагнозу.
Доза становить 0,06 мг/кг/добу (максимальна добова доза 4 мг), вонаможе прийматися один раз на добу. Відповідь на лікування Мілераном може бутиіндивідуальною, у певної частини пацієнтів кістковий мозок може виявити високучутливість до препарату, тому аналізи крові протягом фази індукції ремісіїнеобхідно проводити не менш ніж раз на тиждень, корисним може бути схематичнезображення кількості клітин на логарифмічному папері.
Підвищувати дозу можна лише через три тижні у разі неадекватноївідповіді на лікування. Лікування потрібно продовжувати, доки рівень лейкоцитівне зменшиться до 15 – 25 х 109/л (звичайно це становить 12 –20 тижнів), потім лікування можна призупинити, після чого ще впродовж 2 тижніввідбувається зниження рівня лейкоцитів. Продовження лікування у дозах,призначених для індукції ремісії, після цього моменту або при зниженнікількості тромбоцитів нижче 100 х 109/л пов’язане з великим ризикомтривалої і, можливо, необоротної аплазії кісткового мозку.
Підтримуюча терапія
Рівень лейкоцитів може бути сталим без подальшого лікування протягомтривалого періоду часу після індукції ремісії; наступний курс лікуванняпризначається при зростанні кількості лейкоцитів до 50 х 109/л абопісля повернення симптоматики.
Деякі клініцисти віддають перевагу проведенню підтримуючої терапії.Постійне лікування є більш відповідним, якщо тривалість ремісій без лікуваннянадто коротка. Метою підтримуючого лікування є збереження кількості лейкоцитіву межах 10 – 15 х 109/л, аналіз крові потрібно виконувати не рідше,ніж раз на 4 тижні. Звичайна доза становить 0,5 – 2 мг/добу, але в окремихвипадках можуть бути достатніми набагато менші дози. Якщо середня добова дозадля пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можнапропускати один або кілька днів у процесі лікування.
При одночасному застосуванні інших цитостатиків дози Мілерану слідзменшувати.
Діти
У дітей хронічний гранулоцитарний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфанможе бути застосований при захворюванні з наявністю філадельфійської хромосоми,у разі відсутності її лікування неефективне.
Істинна поліцитемія
Звичайна доза становить 4 – 6 мг/добу протягом 4 – 6 тижнів з ретельнимспостереженням за аналізами крові, особливо за кількістю тромбоцитів. Наступнікурси проводяться після
появи рецидиву захворювання, альтернативний варіант – підтримуючатерапія у приблизно половинній дозі. Якщо поліцитемія контролюється шляхомкровопускання, короткий курс Мілерану може бути призначений лише для контролюза кількістю тромбоцитів.
Мієлофіброз
Звичайна початкова доза становить від 2 до 4 мг/добу. Слід ретельноконтролювати аналізи крові, з огляду на більшу чутливість кісткового мозку прицьому захворюванні.
Есенціальна тромбоцитемія
Звичайна доза становить від 2 до 4 мг на добу. Лікування необхіднопризупинити при зниженні рівня лейкоцитів нижче 5 х 109/л аборівня тромбоцитів нижче 500 х 109/л.
Побічна дія.
Побічна дія класифікована за органами і системами і за частотоювиникнення:
дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), не часто(≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) і дужерідко (<1/10 000).
Новоутворення доброякісні, злоякісні танеідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)
Часто: вторинний гострий лейкоз.
Кровоносна та лімфатична системи
Дуже часто: дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенієюта особливо тромбоцитопенією.
Рідко: апластична анемія.
Є окремі повідомлення про випадки апластичної анемії (інколинеоборотної), головним чином після тривалого лікування та лікування високимидозами бусульфану.
Нервова система
Рідко: конвульсії при застосуванні високих доз.
Дуже рідко: міастенія гравіс.
Органи зору
Рідко: патологічні зміни в кришталику та катаракта (інколи двобічна). Післяпересадки кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозами бусульфану,можливе потоншення рогівки.
Серцево-судинна система
Часто: у хворих на таласемію, що лікувались високими дозами бусульфану,відзначались випадки тампонади серця.
Дихальна система та органи грудної клітки
Дуже часто: синдром ідіопатичної пневмонії після високих дозбусульфану.
Часто: інтерстиціальний пневмоніт після тривалого застосування бусульфану.
Токсичний вплив на систему дихання після тривалого лікування аболікування високими дозами проявляється неспецифічним і непродуктивним кашлем,задишкою та гіпоксією з ознаками фізіологічних змін з боку легенів. Іншіцитостатики можуть мати додатковий токсичний вплив на легені. Променева терапіяможе також сприяти субклінічному ушкодженню легенів, спричиненому бусульфаном.Якщо виявляються ознаки легеневої токсичності, прогноз є несприятливим,незважаючи на відміну бусульфану; кортикостероїди в цьому випадку не даютьзначного ефекту.
Синдром ідіопатичної пневмонії є неінфекційною дифузною пневмонією, щозвичайно виникає після трьох місяців застосування високих доз бусульфану якпідготовчої терапії до алогенної або аутологічної трансплантації кістковогомозку. Після бронхолаважу можлива поява дифузних альвеолярних геморагій.Рентгенографія або комп‘ютерна томографія грудної клітки може виявити дифузнуабо неспецифічну місцеву інфільтрацію, біопсія – інтерстиціальний пневмоніт абодифузне ураження альвеол та інколи фіброз.
Інтерстиціальний пневмоніт може виникати після підготовчого лікуваннябусульфаном і призводити до легенового фіброзу. Звичайно це трапляється післятривалого лікування протягом кількох років. Початок, звичайно, поступовий, алечасом буває гострий. Гістологічні ознаки включають атипові зміни альвеолярногота бронхіолярного епітелію і наявність гігантських клітин з великимигіперхромними ядрами. Легенева патологія може ускладнюватись розвиткомвторинних інфекцій. Спостерігались випадки осифікації та дистрофічноїкальцифікації легенів.
Шлунково-кишковий тракт.
Дуже часто: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті призастосуванні високих доз бусульфану.
Рідко: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при триваломузастосуванні бусульфану, що можуть бути зменшені шляхом застосування менших дозпри більшій частоті введення.
Гепатобіліарна система
Дуже часто: гіпербілірубінемія, жовтяниця, вено-оклюзивні захворюванняпечінки та центролобулярний синусоідальний фіброз з атрофією та некрозомгепатоцитів при застосуванні високих доз.
Рідко: холестатична жовтяниця та порушення печінкової функції притривалому застосуванні. Центролобулярний синусоїдальний фіброз.
Загалом бусульфан не є гепатотоксичним препаратом у терапевтичнихдозах. Однак ретроспективний огляд посмертних даних пацієнтів, що отримували низькідози Мілерану протягом щонайменше двох років для лікування хронічногогранулоцитарного лейкозу, показав наявність центролобулярного синусоїдальногофіброзу.
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: алопеція при застосуванні високих доз. Гіперпігментація.
Рідко: алопеція при тривалому застосуванні, іншіреакції з боку шкіри, включаючи кропив’янку, поліморфну еритему, вузликовуеритему, пізню порфірію шкіри, висип “алопуринолового типу”, надмірну сухістьта ламкість шкіри з повним ангідрозом, сухість слизової оболонки рота тахейліт, синдром Шегрена. У пацієнтів, що отримували променеву терапію невдовзіпісля лікування високими дозами бусульфану, спостерігалася підвищена діярадіації на шкіру.
Гіперпігментація трапляється головним чином у пацієнтів із смаглявоюшкірою. Найчастіше гіперпігментація спостерігається в ділянці шиї, верхньоїполовини тулуба, молочних залоз, живота і долоней. Гіперпігментація можевиникати як частина клінічного синдрому (див. нижче „Загальні розлади”).
Нирки та сечовидільна система
Часто: геморагічний цистит при застосуванні високих доз бусульфану вкомбінації з циклофосфамідом.
Репродуктивна система та груди
Дуже часто: пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузи ухворих перед періодом менопаузи при застосуванні високих доз, тяжка та стійканедостатність яєчників, включаючи неможливість досягнення статевої зрілості призастосуванні у молодих дівчат та підлітків препарату у високих дозах.
У чоловіків – стерильність, азооспермія та атрофія яєчок.
Нечасто: пригнічення функції яєчників і аменорея з симптомами менопаузи ухворих перед періодом менопаузи при тривалому застосуванні. Зрідкаповідомлялось про відновлення функції яєчників на фоні лікування.
Дуже рідко: гінекомастія.
Загальні розлади
Дуже рідко: клінічний синдром, що характеризується слабкістю,сильною втомлюваністю, анорексією, втратою ваги, нудотою, блюванням тагіперпігментацією шкіри, схожою на адреналову недостатність (хвороба Аддисона),але без біохімічних ознак порушення адреналової функції і гіперпігментаціїслизових оболонок або випадання волосся.
Інколи синдром зникає після відміни бусульфану.
Рідко: розповсюджена дисплазія епітелію.
У пацієнтів, які отримували бусульфан, спостерігалися різноманітнігістологічні та цитологічні зміни, включаючи розповсюджену дисплазію епітеліюшийки матки, бронхів та інших органів. Головним чином це було пов`язано здовготривалим лікуванням, але минущі епітеліальні зміни інколи спостерігались іпісля коротких курсів лікування високими дозами.
Протипоказання.
Мілеран не повинен застосовуватись у пацієнтів, захворювання яких єрезистентними до бусульфану. Мілеран не застосовується у пацієнтів, які мали вминулому реакції гіперчутливості на бусульфан або будь-який інший компонентпрепарату.
Передозування.
Симптоми: основним проявом гострої токсичності бусульфану є мієлосупресія.
Головним симптомом хронічного передозування є депресія кісткового мозкута панцитопенія.
Лікування: антидот невідомий. Даних про ефективність діалізу немає. В періодгематологічної токсичності повинна проводитися відповідна підтримуюча терапія.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження
Мілеран – активний цитотоксичний препарат, який повинензастосовуватися лише за призначенням лікаря, що має досвід застосуванняподібних засобів.
Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводитидо інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проводитиімунізаціюї цими вакцинами не рекомендується.
Лікування Мілераном повинно бути припинене при появі легеневої токсичності(див. розділ „Побічна дія”).
Як правило, Мілеран не призначають одночасно або після променевоїтерапії.
Мілеран неефективний при виникненні бласттрансформації.
При необхідності анестезії хворим з можливими явищами легеневоїтоксичності концентрація кисню для дихання повинна бути на мінімальнобезпечному рівні, у післяопераційному періоді слід приділити особливу увагудихальній системі.
У хворих на хронічний гранулоцитарний лейкоз нерідко трапляєтьсягіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед початком лікуванняМілераном. Під час лікування необхідно запобігти гіперурикемії та ризикурозвитку сечокислої нефропатії, застосовуючи відповідні профілактичні засоби,що включають в себе адекватну гідратацію та призначення алопуринолу.
Доза для підготовчого лікування передтрансплантацією
Хворі, яким призначають ітраконазол або метронідазол з підтримуючоюдозою бусульфану, повинні бути під пильним наглядом лікаря для виявлення ознактоксичності бусульфану. Для цього рекомендують щотижня робити аналізи крові.
Лікування високими дозами
При призначенні високих доз Мілерану потрібна профілактична терапіяантиконвульсантами, бажано краще бензодіазепінами, ніж фенітоїном (див. розділи„Побічна дія” та „Взаємодія з іншими ліками”).
Одночасне призначення ітраконазолу або метронідазолу з високими дозамибусульфану асоціюється з підвищеним ризиком токсичності бусульфану, томусумісне застосування метронідазолу та високих доз бусульфану не рекомендується.Застосування ітраконазолу з високими дозами бусульфану вирішується лікарем наоснові оцінки очікуваної користі від застосування порівняно з можливим ризиком.
У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду,спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та іншихпроявів токсичності, пов‘язаних з лікуванням,якщо першу дозу циклофосфаміду призначають не раніше 24 годин після останньоїдози бусульфану.
Особлива увага повинна бути приділена контролю за аналізами крові під часлікування для уникнення можливості надмірної мієлосупресії та ризикунеоборотної аплазії кісткового мозку.
Безпечне користування таблетками Мілерану
При збереженні цілісності поверхневої оболонки таблетки «Мілеран»використовуються без ризику. Таблетку не можна ділити.
При застосуванні таблеток Мілерану слід дотримуватись спеціальнихрекомендацій щодо користування цитотоксичними засобами (згідно з існуючим україні законодавством).
Мутагенність
У пацієнтів, що отримують бусульфан, відзначаються різноманітніхромосомні аберації в клітинах.
Канцерогенність
На підставі короткострокових досліджень Мілеран було віднесено до групипотенційно канцерогенних препаратів.
Всесвітня асоціація охорони здоров’я свідчить, що між впливом Мілеранута розвитком раку існує прямий зв’язок.
У пацієнтів, що отримували Мілеран протягом тривалого часу,спостерігалася поширена епітеліальна дисплазія, деякі зміни були характерні дляпередракових станів.
У хворих, що лікувалися Мілераном, відзначалися випадки розвиткузлоякісних пухлин.
Збільшується кількість доказів того, що Мілеран, як й інші алкілуючіпрепарати, є лейкозогенним. В контрольованому проспективному дослідженні, вякому Мілеран протягом двох років використовувався як додатковий препарат прихірургічному лікуванні раку легенів, наступне тривале спостереження показалопідвищену частоту гострих лейкозів порівняно з групою, що отримувала плацебо.Частота інших пухлин не збільшувалася.
Хоча гострий лейкоз може бути наслідком природного перебігу істинноїполіцитемії, тривале лікування алкілуючим препаратом може збільшувати частотурозвитку лейкозу.
З обережністю Мілеран слід призначати хворим для лікування істинноїполіцитемії та есенціальної тромбоцитемії з огляду на канцерогенний потенціалпрепарату. З цієї точки зору, слід уникати призначення цього препарату молодимхворих або хворим при безсимптомному перебігу захворювання. Якщо прийняторішення про необхідність лікування, курс повинен бути якомога коротший.
Вагітність та лактація
Як і при призначенні інших цитотоксичних препаратів, рекомендуютьсявідповідні контрацептивні засоби для обох партнерів.
Під часвагітності призначення Мілерану слід уникати, особливо у першому триместрі. Укожному окремому випадку слід зважувати очікувану користь від лікування зможливим ризиком для плоду.
Повідомлялось про декілька випадків вроджених аномалій, не завжди чіткопов´язаних з прийманням бусульфану; застосування його у третьомутриместрі може призводити до порушення внутрішньоматкового росту плоду. Однакописано багато випадків народження нормальних дітей навіть після застосуванняпрепарату в першому триместрі вагітності. За даними досліджень на тваринах,бусульфан має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людининевідомий.
Невідомо, чи виділяється Мілеран та його метаболіти в грудне молоколюдини. Жінки, які лікуються Мілераном, не повинні годувати груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмами
Даних немає.Враховуючи фармакологічні особливості препарату, немає підстав очікуватинегативного впливу Мілерану на ці види діяльності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Хворим з порушеною імунною системою не рекомендується застосовувативакцини, що містять живі мікроорганізми.
Ефект інших цитостатиків з токсичною дією на легені може бутиадитивним. При призначенні фенітоїну хворим, що лікуються високими дозамиМілерану, зменшується дія на мієлобласти.
У пацієнтів, які отримують високі дози бусульфану, при сумісномупризначенні з ітраконазолом знижується кліренс бусульфану приблизно на 20% та,відповідно, збільшується рівень бусульфану у плазмі крові. Є повідомлення, щопри сумісному застосуванні з метронідазолом рівень бусульфану збільшуєтьсяприблизно на 80%. При застосуванні флюконазолу кліренс бусульфану не змінюється.Тому високі дози бусульфану у комбінації з ітраконазолом або метронідазоломасоціюються з підвищеним ризиком збільшення токсичності бусульфану.
У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду,спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань таінших проявів токсичності, пов‘язаних з лікуванням, якщо першу дозуциклофосфаміду призначають не раніше за 24 годин після останньої дозибусульфану.
Умови та термін зберігання.
Термін придатності – 3 роки. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі нижче 25°С.