ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ТУЛІП
(TULIP®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва:atorvastatin;
основніфізико-хімічні властивості: таблетки по 10 мг: білі або безбарвні круглі двоопуклі, вкриті плівковоюоболонкою, з написом “HLA 10” на одному боці; таблетки по 20 мг: світло-жовтікруглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з написом “HLA 20” на одномубоці.
склад: 1 таблетка по 10 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мгаторвастатину у формі кальцієвої солі;
1 таблетка по 20 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мгаторвастатину у формі кальцієвої солі;
допоміжні речовини: таблетки по 10 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро- целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза,гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїднийбезводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілметилцелюлоза,гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, тальк;
таблетки по 20 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро - целюлозамікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза,гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїднийбезводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілметилцелюлоза,гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, заліза жовтийоксид, тальк.
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Код АТС - С10А А05.
Фармакологічнівластивості. Фармакодинаміка. Аторвастатин є вибірковим конкурентним інгібітором HMG-CoA редуктази,ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензимуA у мевалонат, попередник стеринів, у тому числі холестерину. Холестерин татригліцериди циркулюють у кров’яному руслі в складі молекул ліпопротеїнів.Методом ультрацентрифугування ці молекули можна поділити на фракціїліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), ліпопротеїнів средньої щільності (ЛСЩ),ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) та ліпропротеїнів дуже низької щільності(ЛДНЩ). З тригліцеридів (TГ) та холестерину в печінці синтизуються ЛДНЩ. Ізпечінки вони потрапляють у плазму і далі - до периферичних органів. ЛНЩутворюються з ЛДНЩ, катаболізм їх здійснюється, переважно завдяки взаємодії зрецепторами ЛНЩ.
У клінічнихвипробуваннях та при дослідженнях патологічних станів виявлено, що підвищеннярівня загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) уплазмі сприяє розвитку атеросклерозу та є фактором ризику відносно розвиткусерцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня ЛВЩ-холестеринупов’язують зі зменшенням ступеня вказаного ризику.
У дослідах натваринах аторвастатин знижував рівень холестерину у плазмі, інгібуючиHMG-CoA-редуктазу та синтез холестерину в печінці та підвищуючи кількістьрецепторів ЛНЩ оболонки клітин печінки, що сприяє посиленню захоплення такатаболізму ЛНЩ. Аторвастатин знижує також синтез ЛНЩ. У деяких пацієнтів, якістраждють на гомозиготну родинну гіперхолестеринемію, яка рідко піддаєтьсятерапії іншими засобами для зниження рівня ліпідів у крові, він знижує такожконцентрацію ЛНЩ.
У численнихклінічних випробуваннях показано, що підвищення рівня загального холестерину,ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) у плазмі сприяє розвиткуатеросклерозу. Аналогічно зниження рівня ЛВЩ (а також його переносника апо-А)також пов’язують з розвитком атеросклерозу.
Вепідеміологічних дослідженнях встановлений прямий взаємозв’язок між частотоюразвитку серцево-судинних захворювань та смертністю від них і рівнем загальногохолестерину та ЛНЩ-холестерину; і зворотна – між частотою розвиткусерцево-судинних захворювань та смертністю від них та рівнем ЛВЩ-холестерину.Вплив росту ЛВЩ-холестерину або зниження рівня тригліцеридів на ступінь ризикурозвитку серцево-судинних захворювань та смертність від них не встановлений.
Аторвастатинзнижує рівні загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та апо-В у пацієнтів згомозиготною та гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, первинною гіперхолестеринемієюта змішаною гіперліпідемією. Він викликає також зниження рівнівЛДНЩ-холестерину та тригліцеридів, підвищення рівнів ЛВЩ-холестерину тааполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівні загального холестерину,ЛНЩ-холестерину, ЛДНЩ-холестерину, апо-В, тригліцеридів та не-ЛВЩ-холестеринута підвищує рівень ЛВЩ-холестерину у пацієнтів з ізольованоюгіпертригліцеридемією. Він знижуєт рівень ЛСЩ-холестерину у пацієнтів здисбеталіпопротеїнемією. Вплив аторвастатину на захворюваність серцево-судиннимихворобами та смертністю від них не вивчений.
Подібно доЛНЩ-холестерину, які збагачені холестерином та тригліцеридами, ліпопротеїни,включаючи ЛДНЩ-холестерин, ЛСЩ-холестерин та решта можуть також сприятиатеросклеротичному процесу. Підвищений рівень тригліцеридів у плазмі кровічасто виявляється у складі тріади, яка включає також низький рівеньЛВЩ-холестерину та невеликі частки ЛНЩ-холестерину, а також поряд зне-ліпідними метаболічними факторами ризику розвитку серцево-судиннихзахворювань. Як такий загальний рівень тригліцеридів у плазмі не є незалежнимфактором ризику розвитку коронарної хвороби серця. Більше того, впливнезалежного підвищення ЛВЩ-холестерину або зниження рівня тригліцеридів назахворюваність серцево-судинними хворобами та смертність від них невстановлений.
Аторвастатин, атакож його метаболіти є фармакологічно активними у людському організмі.Головним місцем дії є печінка, основний орган, в якому синтезується холестерині відбувається кліренс ЛНЩ.
Туліп (10 мг и 20 мг) викликає зниження рівня загального холестерину на29 % та 33 %, ЛНЩ-холестерину - на 39 % та 43 %, аполіпопротеїну В - на 32 % та35 % і тригліцеридів – на 14 % та 26 %. Рівень ЛВЩ-холестерину при цьомупідвищується відповідно на 6 % та 9 %.
Зниження рівня ЛНЩ-холестерину значною мірою залежить від дозипрепарату, ніж від його системної концентрації. Індивідуальний підбір дози дляпацієнта проводиться залежно від терапевтичного ефекту ліків саме у даногохворого.
Фармакокінетика. Абсорбція: аторвастатин всмоктується після прийму внутрішньо;максимальна концентрація у плазмі утворюється через 1 – 2 години. Ступіньабсорбції збільшується пропорційно дозі аторвастатину. Абсолютна біодоступністьаторвастатину становить приблизно 14%, системна доступність інгібуючої активностівідносно HMG-CoA-редуктази - приблизно 30%. Низька системна доступністьпов’язана з пресинаптичним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишковоготракту і/або метаболізму першого ступеня в печінці. Незважаючи на те, щоприсутність їжі знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизнона 25% та 9%, відповідно, що встановлено за показниками Cмакс і AUC (площа підкривою), зниження ЛНЩ-холестерину є однаковим при прийманні аторвастатину позаабо під час прийому їжі. Після прийому аторвастатину ввечері його концентраціяу плазмі нижча (приблизно на 30% для Cмакс та AUC) у порівнянні з ранковимприйомом препарату. Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ-холестерину при цьомувсе одно не залежить від часу прийому препарату протягом доби.
Розподіл: аторвастатин приблизно на 98% зв’язується з білками плазми.Співвідношення кров/плазма становить приблизно 0,25, що вказує на слабкепроникнення препарату у червоні кров’яні клітини. Експерименти на щурахпоказали, що аторвастатин може виділятися у грудне молоко.
Метаболізм: аторвастатин піддається метаболізму з утвореннямрізних орто- та парагідроксильованих похідних і продуктів бета-окислення. Вумовах in vitro ступінь інгібівання HMG-CoA-редуктази орто- тапарагідроксильованими метаболітами еквівалентний такому для аторвастатину.Приблизно 70% інгібуючої активності відносно HMG-CoA-редуктази відносять зарахунок активних метаболітів. Результати досліджень в умовах in vitro свідчатьпро важливу роль цитохрому P450 3A4 у метаболізмі аторвастатину, що відповідаєпідвищенню концентрації аторвастатину у плазмі людини при його одночасномузастосуванні з еритроміцином, відомим інгібітором даного ферменту. У тваринорто-гідрокси-метаболіт зазнає потім глюкуронізації.
Виведення: аторвастатин та його метаболіти, зазнавши метаболізм у печінці та заїї межею, виводиться в основному з жовчю; препарат, однак, не включається укишково-печінкову рециркуляцію. У середньому час напіввиведення аторвастатину зплазми у людей становить 14 годин, між тим період напівжиття інгібуючого ефектуу віношенні до HMG-CoA-редуктаз становить 20 - 30 годин, завдяки дії активнихметаболітів. Після введення внутрішньо менше 2% дози аторвастатин виводиться зсечею.
Дані для різних категорій хворих.
Геріатричні пацієнти: уздорових людей старшої вікової групи (понад 65 років) концентраціяаторвастатину у плазмі вища, ніж у більш молодих дорослих людей (приблизно на40% за показником Cмакс та на 30% - за показником AUC). При прийманні одних йтих же доз аторвастатину спостерігається зниження рівня ЛНЩ-холестеринупорівняно з такими для більш молодших пацієнтів.
Чоловіки та жінки: концентрації аторвастатину у плазмі крові жіноквідрізняються від таких у чоловіків (значення Cмакс. приблизно на 20% вище, а значення AUC на 10 % нижче, ніж у чоловіків); незважаючи на це,клінічно достовірної різниці ступеня зниження рівня ЛНЩ-холестерину прилікуванні аторвастатином пацієнтів різної статі не виявлено.
Пацієти з нирковою недостатністю: при наявні у пацієнта захворювання нирокступінь зниження рівня ЛНЩ-холестерину в плазмі під дією аторвастатину незмінюється; таким чином, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирокнепотрібна.
Пацієнти на гемодіалізі: випробування з участю пацієнтів даної групи непроводились, однак, гемодіаліз, скоріше усього, не має суттєвого стимулюючоговпливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв’язується збілками плазми.
Пацієнти з печінковою недостатністю: у пацієнтів, що страждають на хронічнізахворювання печінки внаслідок алкоголізму, концентрації аторвастатину в плазмісуттєво підвищені. Значення Cмакс та AUC у пацієнтів з хворобою Шильдс-Пью А у4 рази вище, ніж звичайно, а у пацієнтів, хворих на захворювання Шильдс-Пью В,ці показники перевищують норму відповідно в 16 та 11 разів.
Показання для застосування.
Первинна гіперхолестеринемія (за Фредриксоном типу IIa).
Комбінована гіперліпідемія (за Фредриксоном типу IIb).
Гетерозиготна та гомозиготна родинна гіперхолестеринемія.
Цей лікарський засіб застосовується у комплексі з дієтою для знижениярівня загального холестерину, холестерину низької щільності, аполіпопротеїну Вта тригліцеридів.
Спосібзастосування та дози. Пацієнтповинен бути переведений на дієту зі зниженим вмістом холестерину ще до початкулікування Туліпом і повинен знаходитись на ній до закінчення курсу лікуванняпрепаратом.
Первиннагіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія
Рекомендована початкова доза Туліпу становить 10 мг один раз на добу.Потім індивідуально підбирається доза, яка становить 10 – 80 мг препарату надобу залежно від рівня холестерину та ефективності препарату. Через 2 – 4 тижніпісля початку лікування та/або підбору дози Туліпу слід провести визначеннярівня ліпідів в крові та у відповідності з ним відкоректувати дозу препарату.
Родинна гіперхолестеринемія
гетерозиготна
Початкова дозаТуліпу становить 10 мг на добу, доза може бути збільшена до 80 мг на добу.
гомозиготна
Під час клінічних випробувань показано зниження рівня холестеринунизької щільності на 17 - 31 % при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг надобу.
Дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю
При наявності у пацієнта захворювання нирок концентрація аторвастатинуу плазмі та його дія на рівень холестерину низької щільності не змінюються. Узв’язку з цим корекція дози для пацієнтів з захворюваннями нирок непотрібна.
Пацієнти старшої вікової групи
Безпечність та ефективність аторвастатину у пацієнтів віком понад 70років можуть бути порівнянні з такими у хворих молодшої вікової групи.
Побічна дія. Аторвастатин, як правило, добрепереноситься. Побічні ефекти частіше слабкі та минущі. У більш ніж 1%пацієнтів, які приймають аторвастатин, відзначали запор, метеоризм, диспепсію,абдомінальний біль, головний біль, нудоту, м’язовий біль, діарею та безсоння.
Нижче наводятьсядані про побічні ефекти (без обгрунтування причини їх появи), які відзначені упацієнтів, що приймали аторвастатин під час клінічних випробувань. Побічніефекти, які виділені курсивом, спостерігались більш ніж у 2% пацієнтів, тоді яквиділені звичайним шрифтом – у менш ніж 2% пацієнтів.
Організм в цілому: біль у грудній клітці, набряк обличчя,підвищена температура тіла, ригідність шийних м’язів, погане самопочуття,реакції світлочутливості, генералізований набряк.
Травна система: нудота, гастроентерит, відхилення від нормипоказників функціональних печінкових тестів, коліт, блювання, гастрит, сухістьу роті, геморой, езофагіт, відрижка, глосит, ерозії слизової ротової порожнини,аронексія, підвищений апетит, стоматит, біль у жовчних шляхах, хейліт, виразкадванадцятипалої кишки, дисфагія, ентерит, мелена, кровоточивість десен, виразкашлунка, болючі позиви на дефекацію, виразковий стоматит, гепатит, панкреатит,холестатична жовтуха.
Дихальна система: бронхіт, риніт,пневмонія, задишка, астма, носові кровотечі.
Нервова система: безсоння, запаморочення, парестезія,сонливість, амнезія, незвичайні сновидіння, зниження лібідо, емоційналабільність, порушення координації, периферична нейропатія, ревматичний біль ушийних м’язах, параліч лицевого нерва, гіперкінезія, депресія, гіперстезія,гіпертонія.
Скелетна мускулатура: артрит, спазми мускулатури нижніх кінцівок, бурсит,теносиновіт, міастенія, міозит, контрактура сухожиль.
Шкіра: свербіж, контактний дерматит, алопеція, сухість шкірних покривів,пітливість, акне, кропив’янка, екзема, себорея, виразки на шкірі.
Сечостатева система: інфекції сечовивідних шляхів, часте сечовипускання,цистит, гематурія, імпотенція, дизурія, сечокам’яна хвороба, нічне нетриманнясечі, епідидиміт, фіброкистоз грудних залоз, вагінальні кровотечі, білок усечі, збільшення розміру грудних залоз, метрорагія, нефрит, нетримання сечі,затримка сечі, невідкладні позиви на сечовиведення, розлад еякуляції, матковікровотечі.
Органи чуття: амбліопія, шум у вухах, сухість слизової оболонкиочей, порушення рефракції, внутрішньоочні кровотечі, глухота, глаукома,паросмія, втрата смакових відчуттів, зміна смаку.
Серцево-судинна система: прискорення серцебиття, вазодилатація,синкопа, мігрень, ортостатична гіпотензія, флебіт, аритмія, стенокардія,гіпертензія.
Порушення засвоєння їжі та метаболізму: периферичні набряки, гіперглікемія,підвищення рівня креатинфосфокінази, подагра, збільшення маси тіла,гіпоглікемія.
Кров та лімфа: Ecchymosis, анемія, лімфаденопатія,тромбоцитопенія, петехії.
Протипоказання.
Захворювання печінки в активній фазі та безпричинне тривале підвищеннясироваткового рівня трансаміназ;
індивідуальна підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтівпрепарату;
захворювання скелетних м’язів;
вагітність та грудне вигодовування.
Передозування.Специфічного лікування увипадку передозування аторвастатину немає. Лікування симптоматичне; вживаютьзаходів щодо підтримки життєвоважливих функцій. У зв’язку з тим, що препаратактивно зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не є ефективним способом дляприскорення виведення його із організму.
Особливості застосування.
Дисфункція печінки
Застосуванняінгібіторів HMG-CoA-редуктази для знижения рівня ліпідів в крові можепризводити до зміни біохімічних показників, які відображають функцію печінки.
Функцію печінки слід контролювати до початкулікування, через 12 тижнів після початку прийому препарату, через 12 тижнівпісля кожного підвищення дози і, крім того, періодично, наприклад, кожніпівроку. Зміна активностіферментів печінки, як правило, спостерігається протягом перших трьох місяцівпісля початку прийому аторвастатину. Пацієнти, у яких спостерігаєтьсяпідвищення рівня трансаміназ, повинні знаходитись під контролем до поверненнярівня ферментів до норми. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніжутричі превищують рівень верхньої допустимої межі, рекомендується знизити дозуаторвастатину або припинити лікування. Аторвастатинслід застосовувати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь в значнихкількостях та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки вактивній формі або підвищення рівня трансамінази, яке не має пояснення, єпротипоказанням для прийому аторвастатину.
Скелетна мускулатура
Пацієнти з дифузною міалгією, в’ялістю або слабкістю м’язів та/абозначним підвищенням креатинінфосфокінази (КФК) є групою ризику відносно до розвиткуміопатії (проявляється болем у м’язах або м’язовою слабкістю у зв’язках зсупутнім підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів в порівнянні з верхньоюмежею норми).
Ризик розвиткуміопатії у пацієнтів, що приймають статини, підвищується при одночасномуприйманні циклоспорину, похідних фібрової кислоти, еритроміцину, ніацину тапротигрибкових препаратів азолової структури. При призначенні сукупної терапіїаторвастатином та циклоспорином, похідними фібрової кислоти, еритроміцином,імунодепресантами і протигрибковими препаратами азолової структури, а такождозами ніацину, що викликають зниження рівня ліпідов лікар повинен ретельнозіставити потенційну користь та ступінь ризику при даному лікуванні таздійснювати нагляд за пацієнтами, у яких з’являються ознаки або симптомим’язового болю, в’ялість або слабкість, особливо протягом перших місяцівлікування та при підвищенні дози будь-якого із препаратів.
Лікуванняаторвастатином повинно бути тимчасово припинено або припинено взагалі пригострому розвитку тяжкого стану, який є наслідком міопатії, а також принаявності факторів ризику по відношенню до розвитку печінкової недостатності урезультаті рабдоміолізу (наприклад, тяжкої гострої інфекції, гіпотензії,крупного хірургічного втручання, травми, тяжких метаболічних та ендокриннихрозладів, а також порушення електролітного балансу та неконтрольованих судом).
Застосуванняв періоди вагітності та лактації. Застосуванняаторвастатину в період вагітності та при грудному вигодовуванні протипоказано.Холестерин та інші сполуки, які утворюються протягом його біосинтезу, маютьважливе значення для розвитку плоду (у тому числі для синтезу стероїдів таклітинних мембран).
ІнгібіториHMG-CoA-редуктази гальмують синтез холестерину та, якомога, синтез іншихбіологічно активних сполук, які є похідними холестерину. У зв’язку з цим їхзастосування при вагітності може мати негативний вплив на плід. Застосуванняінгібіторів HMG-CoA-редуктази при вагітності та грудном вигодовуванніпротипоказано. Туліп можна призначати жінкам дітородного віку тільки у випадкувпевненості у неможливості завагітніти та після роз’яснення щодо можливихнаслідків застосування препарату при вагітності. Якщо вагітність настала підчас лікування Туліпом, слід припинити його прийом та поінформувати пацієнткупро можливий негативний вплив на плід.
У зв’язку зможливими побічними ефектами у немовлят жінкам, що приймають Туліп, слідприпинити грудне вигодовування.
Вплив на здатність керувати автомобілемта механізмами. Туліп невливає на здатність керувати автомобілем та механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Антациди: при одночасному призначенні аторвастатину та антацидних препаратів уформі суспензії, які містять гідроокиси магнію та алюмінію, концентрація аторвастатинуу плазмі знижується приблизно на 35 %, при цьому ступінь зниження рівняхолестерину низької щільності залишається незмінним.
Колестипол: при одночасному застосуванні аторвастатину таколестиполу концентрація аторвастатину у плазмі знижується приблизно на 25 %,при цьому ступінь зниження рівня холестерину низької щільності перевищує такийпри прийманні кожного із препаратів окремо.
Дигоксин: при багаторазовому одночасному прийманні аторвастатину та дигоксинуконцентрація дигоксину у плазмі підвищується приблизно на 20 %, у зв’язку з чимпацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитись під контролем.
Еритроміцин: при одночасному прийманні аторвастатину таеритроміцину, який має інгібіруючу дію на цитохром P450 3A4, концентраціяаторвастатину у плазмі здорових добровольців збільшується приблизно на 40 %.
Пероральні протизаплідні засоби: при одночасному застосуванні аторвастатину іпереоральних протизаплідних препаратів значення площі під кривою (AUC)підвищувались приблизно на 30% для норетиндрону та на 20% для етинілестрадіолу.Ці дані слід враховувати при підборі протизаплідних засобів для пацієнток, щоприймають аторвастатин.
Варфарин: у пацієнтів, які протягом тривало часу приймають варфарин,аторвастатин трохи знижує протромбіновий час в перші дні після початку йогозастосуванняя, однак, через 15 діб цей показник нормалізується. Післяпризначення Туліпу пацієнтам, що приймають варфарин, слід частіше, ніжзвичайно, перевіряти протромбіновий час.
Умови та термін зберігання. Зберігають при температурі нижче 250 С,у недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 2 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.