Состав и форма выпуска
| Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) | 1 система |
| фентанил | |
| с высвобождением: | |
| 12,5 мкг/ч | 2,1 мг |
| 25 мкг/ч | 4,2 мг |
| 50 мкг/ч | 8,4 мг |
| 75 мкг/ч | 12,6 мг |
| 100 мкг/ч | 16,8 мг |
| вспомогательные вещества: подложка — сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА) | |
| адгезивный слой: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287) | |
| защитная пленка: силиконизированный ПЭТ | |
в пакете из комбинированного материала 1 ТТС; в пачке картонной 5 пакетов.
Описание лекарственной формы
Квадратная ТТС с закругленными углами, бежевой матовой подложкой, прозрачной удаляемой защитной оболочкой и бесцветным адгезивным слоем.
На подложке пластыря указаны торговое название «Durogesic», с предупредительной маркировкой, дозировка препарата (12/25/50/75/100 μg fentanyl/h) на латинском языке: на 12,5 мкг/ч — надписи оранжевого цвета; на 25 мкг/ч — надписи розового цвета; на 50 мкг/ч — светло-зеленого цвета; на 75 мкг/ч — голубого цвета; на 100 мкг/ч — серого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - анальгезирующее (опиоидное).
Фармакокинетика
Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0,3–1,5 нг/мл. Дюрогезик Mатрикс обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС. После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.
Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляют 13–21%.
После удаления Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом Т1/2 составляет приблизительно 17 ч (13–22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 введения) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови. У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению периода полувыведения препарата.
Метаболизм фентанила происходит преимущественно в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках. Около 75% фентанила выделяется с мочой, в основном в виде метаболитов, при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов. Проникает в грудное молоко.
Фармакодинамика
Фентанил — синтетический анальгетик, взаимодействующий преимущественно с μ-опиоидными рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98.
Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.
Основными терапевтическими эффектами препарата являются обезболивающий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0,3–1,5 нг/мл. Общее время действия препарата — 72 ч.
Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы. Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.
Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгетическому действию имеет значительные индивидуальные различия.
Показания
Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:
боли, вызванные онкологическим заболеванием;
болевой синдром неонкологического генеза, требующий обезболивания наркотическими анальгетиками: нейропатические боли (например болевой синдром при диабетической полинейропатии, травмах нерва, сирингомиелии, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае (Herpes zoster);
артриты и артрозы;
фантомные боли после ампутации конечностей.
Противопоказания
повышенная чувствительность к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав системы;
детский возраст до 18 лет;
угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
беременность;
период лактации;
диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами;
токсическая диарея;
раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации.
С осторожностью:
хронические заболевания легких;
внутричерепная гипертензия;
опухоли мозга;
ЧМТ;
брадиаритмии;
артериальная гипотензия;
почечная и печеночная недостаточность;
пациенты с печеночной или почечной коликой, в т.ч. в анамнезе;
желчно-каменная болезнь;
гипотиреоз;
пожилые, истощенные и ослабленные пациенты (см. «Особые указания»);
острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза;
общее тяжелое состояние;
доброкачественная гипертрофия предстательной железы;
стриктуры мочеиспускательного канала;
лекарственная зависимость;
алкоголизм;
суицидальная наклонность;
гипертермия;
одновременное назначение инсулина, глюкокортикоидов, гипотензивных ЛС и ингибиторов МАО.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данных относительно применения Дюрогезика Матрикс у беременных женщин недостаточно. Дюрогезик Матрикс не следует применять при беременности за исключением случаев острой необходимости.
Не рекомендуется использовать Дюрогезик Матрикс при родах, т.к. фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.
Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седацию/ угнетение дыхания у детей. Следовательно Дюрогезик Матрикс не следует применять кормящим матерям.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100), редко ≥1/10000, <1/1000 и очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Со стороны нервной системы и органов чувств: часто — сонливость, бессонница, головокружение, головная боль; нечасто — угнетение ЦНС, парадоксальное возбуждение ЦНС, делирий; редко — нечеткость зрительного восприятия, диплопия, необычайные сновидения, спутанность сознания, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), головокружение, депрессия, анорексия, галлюцинации, тревожное состояние, эйфория, ажитация, амнезия, тремор, парестезия; частота не установлена — внутричерепная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы: часто — гиповентиляция, бронхоспазм и угнетение дыхания (при передозировке); нечасто — брадипноэ, одышка;
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, запор; часто — диарея; редко — желчная колика (у больных, имевших ее в анамнезе), сухость во рту, диспепсия, метеоризм, спазм сфинктера Одди, замедленное опорожнение желудка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, повышение или снижение АД, тахикардия; редко — угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы (вплоть до остановки сердца — при передозировке).
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — спазм мочеточников; редко — задержка мочи.
Аллергические реакции: редко — аллергический дерматит, ларингоспазм, озноб, бронхопазм.
Прочие: часто — зуд, усиленное потоотделение; редко — кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), толерантность, а также физическая и психическая зависимость, астения, половая дисфункция и «синдром отмены».
Иногда отмечаются местные реакции, такие как кожная сыпь, эритема, зуд и жжение в месте аппликации. Эти реакции обычно разрешаются в течение 24 ч после удаления ТТС.
При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению Дюрогезика Матрикс или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб). Медленное понижение дозы способствует уменьшению выраженности таких симптомов.
Взаимодействие
Одновременное использование других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, включая опиоиды, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом и алкогольные напитки, может повышать риск возникновения, вызывать и усиливать такие эффекты, как гиповентиляция, снижение АД, чрезмерная седация (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Дюрогезика Матрикс требует особого наблюдения за пациентом).
Пероральный прием итраконазола (потенциального ингибитора цитохрома Р450 — CYP3А4) в дозе 200 мг в день в течение 4 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетические характеристики фентанила.
Одновременный прием потенциальных ингибиторов цитохрома Р450 — CYP3А4, таких как ритонавир, может привести в увеличению концентрации фентанила в плазме. Следствием этого является усиление или удлинение как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов.
Усиливает эффект гипотензивных ЛС. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.
Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.
Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность. Миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин) не снижают риск брадикардии и гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.
Закись азота усиливает мышечную ригидность; бупренорфин снижает эффект.
Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными препаратами.
Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.
Передозировка
Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.
Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента надо «похлопывать» по щекам, звать по имени и т.д.), при необходимости — вспомогательная вентиляция легких и ИВЛ, симптоматическая и поддерживающая важные жизненные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии — атропин, при снижении АД — восполнение ОЦК). Введение специфического антагониста — налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидов, поэтому может возникнуть необходимость в повторном введении налоксона.
Исчезновение анальгетического эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.
Способ применения и дозы
Местно, следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.
Доза подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента и должна регулярно оцениваться после аппликации ТТС.
Дюрогезик Матрикс следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. ТТС необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 с. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям.
Рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.
Начальная дозаПри первом использовании доза (размер системы) подбирается, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков, степени толерантности и состояния пациента.
У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, в качестве начальной дозы используется дозировка 25 мкг/ч.
Эта же доза используются, если пациент ранее получал Промедол.
Для перехода от пероральных или парентеральных форм опиоидов к Дюрогезику Матрикс у пациентов с толерантностью к опиоидам необходимо обращаться к таблице 1 «Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу» и таблице 2 «Рекомендованная доза Дюрогезика Матрикс (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)».
Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу1. Рассчитать предшествующую 24-часовую потребность в анальгезии.
2. Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина при помощи таблицы 1. Все в/м и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по обезболивающему эффекту 10 мг морфина в/м.
3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу Дюрогезика Матрикс.
Таблица 1
Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу
| Название препарата | Эквивалентная обезболивающая доза (мг) |
| В/м* | Внутрь | Ректально |
| Морфин | 10 | 30 (при регулярном введении)**
60 (при однократном или интермиттирующем введении) | |
| Омнопон | 45 | - | - |
| Гидроморфон | 1,5 | 7,5 | - |
| Метадон | 10 | 20 | - |
| Оксикодон | 15 | 30 | - |
| Леворфанол | 2 | 4 | - |
| Оксиморфон | 1 | - | 10 |
| Диаморфин | 5 | 60 | - |
| Петидин | 75 | - | - |
| Кодеин | 130 | 200 | - |
| Бупренорфин | 0,4 | 0,8 (сублингвально) | - |
* Данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.
** Соотношение силы действия морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 1:3, основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.
Таблица 2
Рекомендованная доза Дюрогезика Матрикс (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)*
| Пероральная 24-часовая доза морфина (мг/сут) | Доза Дюрогезика Матрикс (мкг/ч) |
| <135 | 25 |
| 135–224 | 50 |
| 225–314 | 75 |
| 315–404 | 100 |
| 405–494 | 125 |
| 495–584 | 150 |
| 585–674 | 175 |
| 675–764 | 200 |
| 765–854 | 225 |
| 855–944 | 250 |
| 945–1034 | 275 |
| 1035–1124 | 300 |
* В ходе клинических испытаний эти значения суточных доз морфина использовались в качестве основы для перехода на Дюрогезик Матрикс.
Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Дюрогезика Матрикс не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.
Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущая обезболивающая терапия должна отменяться постепенно после аппликации начальной дозы Дюрогезика Матрикс.
Подбор дозы и поддерживающая терапияДля подбора дозы используют ТТС Дюрогезик Матрикс 12,5 мгк/ч. ТТС следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания.
Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12,5 или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозы морфина 45 и 90 мг/сут примерно эквивалентны дозам Дюрогезика Матрикс 12,5 и 25 мкг/ч соответственно).
Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС.
Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении «прорывающихся» болей.
Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при использовании дозы Дюрогезика Матрикс, превышающей 300 мкг/ч.
Меры предосторожности
Хронические заболевания легких. Дюрогезик Матрикс может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких. У таких пациентов опиоиды могут снижать возбудимость дыхательного центра и увеличивать сопротивление дыханию.
Повышение внутричерепного давления. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО2. Такими пациентами являются те, у которых отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.
Сердечно-сосудистые заболевания. Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осторожностью применять Дюрогезик Матрикс у пациентов с артериальной гипотензией.
Заболевания печени. Так как фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация препарата в сыворотке имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы Дюрогезика Матрикс.
Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.
Заболевания почек. Менее 10% фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Данные, полученные при внутривенном введении фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, а это может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При обнаружении cимптомов передозировки необходимо уменьшить дозу Дюрогезика Матрикс.
Применение у пожилых пациентов. Данные, полученные при исследованиях внутривенного введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, а кроме того, такие пациенты могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований Дюрогезика Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы Дюрогезика Матрикс.
Применение у истощенных и ослабленных пациентов. Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, а истощенные и ослабленные пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы Дюрогезика Матрикс.
Угнетение дыхания. Как и при использовании других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, при применении Дюрогезика Матрикс у некоторых пациентов может отмечаться значительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления Дюрогезика Матрикс.
Лекарственная зависимость. При повторном введении опиоидов может развиться толерантность, а также физическая и психическая зависимость. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.
Лихорадка/внешние источники тепла. Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на одну треть, если температура тела повышается до 40 °C. Следовательно, пациенты с лихорадкой должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных для опиоидов побочных эффектов и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой и т.п., на место аппликации Дюрогезика Матрикс.
Одновременное использование ритонавира и трансдермальной формы фентанила не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда состояние пациента строго контролируется.
Особые указания
Состояние пациентов, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, должно находиться под тщательным наблюдением в течение 24 ч после удаления Дюрогезика Матрикс, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13–22) ч.
Дюрогезик Матрикс следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования.
ТТС Дюрогезик Матрикс нельзя резать или делить на части.
Прекращение применения Дюрогезика Матрикс
При необходимости прекращения применения Дюрогезика Матрикс, замена данного препарата другими опиоидами должна проходить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления Дюрогезика Матрикс, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной, для того чтобы предотвратить развитие «синдрома отмены».
Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой
Дюрогезик Матрикс может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление автомобилем или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Удаление ТТС
Использованные ТТС следует сложить пополам липкой стороной внутрь и вернуть врачу для уничтожения в установленном порядке. Неиспользованные пластыри также необходимо вернуть врачу для уничтожения.
До начала использования препарат следует хранить в запечатанном пакете.
Срок годности
2 года
Условия хранения
При температуре 15–25 °C.