Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
золедроновой кислоты моногидрат	4,26 мг
(соответствует золедроновой кислоте безводной — 4,0 мг)
вспомогательные вещества: D-маннитол; натрия цитрат
cостав растворителя: вода для инъекций

во флаконах темного стекла или в упаковках контурных пластиковых 1 флакон (в комплекте с растворителем в ампулах); в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат: белого или почти белого цвета.
Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации: на 10% — после 4 ч и на менее чем 1% от C_max — через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от C_max, до повторной инфузии на 28 день.
Связывание с белками плазмы — 56%. Не подвергается метаболизму.
Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 этапы — быстрое выведение препарата из системного кровотока, с Т_1/2 — 0,24 ч и 1,87 ч соответственно, и 3 этап — длительная, с Т_1/2 — 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23–55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс — 2,54–7,54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Почечный клиренс положительно коррелирует с Cl креатинина и составляет 42–108% от Cl креатинина, составляющего в среднем 55–113%. У пациентов с тяжелой (Cl креатинина — <20 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина — <50 мл/мин) почечной недостаточностью клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин.

Фармакодинамика

Препарат Резорба относится к новому классу высокоэффективных биcфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.
In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность.
Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Показания

остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей;
остеолитические очаги при множественной миеломе;
гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Противопоказания

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;
выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина — <30 мл/мин).
беременность и период кормления грудью;
детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью:
нарушение функции почек;
выраженная печеночная недостаточность (нет данных по применению);
пациенты с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто≥1/10; часто≥1/100 — <1/10; иногда — ≥1/1,000 — <1/100; редко — ≥1/10,000 — <1/1,0; очень редко — <1/10,0 (включая отдельные сообщения).
Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — «размытость» зрения; очень редко — увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — выраженное повышение или снижение АД; редко — брадикардия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.
Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда — астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).
В очень редких случаях снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Взаимодействие

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.
При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии.
Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом.
Препарат не следует смешивать с другими ЛС.

Передозировка

Симптомы: при случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. Возможно возникновение гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Лечение: проведение инфузии кальция глюконата.

Способ применения и дозы

В/в, капельно в течение не менее 15 мин.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь препараты, содержащие кальций, в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л (<4,5 мг/дл), коррекции режима дозирования не требуется.
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня Cl креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.
Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение Cl креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты, мг
>60	4,0
50–60	3,5
40–49	3,3
30–39	3,0

Определение концентрации сывороточного креатинина следует проводить перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл.
Для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Приготовление инъекционного раствора
Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не применять растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать ex tempore. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Особые указания

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.
На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС, и слишком быстрое введение препарата.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.
На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Срок годности

2 года

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.