ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЗОЛЕДРОНОВАКИСЛОТА

(ZOLEDRONIC ACID)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: золедронова кислота;(1-гідрокси-2-імідазол-1-іл-фосфоноетил) фосфонова кислота, моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору;

склад: один флакон містить кислоти золедронової моногідратуеквівалентного кислоті золедроновій 4 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію цитрат.

Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Засіб, що впливає на опорно-руховий апарат.Інгібітор резорбції кісткової тканини. Біфосфонат. Код АТС M05B A08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до нового класувисокоефективних бісфосфонатів, що виявляють вибіркову дію на кістку. Препаратспричинює інгібуючу дію на резорбцію кісткової тканини, опосередковануостеокластами.

Селективна дія бісфосфонатів на кісткову тканину грунтується на високійспорідненості до мінералізованої кісткової тканини, але точний молекулярниймеханізм, який забезпечує інгібування активності остеокластів, дотеперзалишається невідомим. Золедронова кислота не виявляє небажаного впливу наформування, мінералізацію і механічні властивості кісти.

Крім інгібуючої дії на резорбцію кісткової тканини, золедронова кислотамає інші протипухлинні властивості, що забезпечують ефективність препарату прикісткових метастазах.

Іn vіvo: інгібування остеокластичної резорбції кісткової тканини, якезмінює мікросередовище кісткового мозку, що приводить до зниження роступухлинних клітин; антиангіогенна активність. Пригнічення кісткової резорбціїклінічно супроводжується також вираженим зниженням больових відчуттів.

Іn vіtro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитотоксична іпроапоптична активність, синергічний цитостатичний ефект з протипухлиннимипрепаратами; антиадгезивна/інвазивна активність.

Золедронова кислота, пригнічуючи проліферацію і індукуючи апоптоз,спричинює безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і раковоїпухлини молочної залози, а також зменшує проникнення клітин ракової пухлинимолочної залози через екстрацелюлярний матрикс, що свідчить про наявність у неїантиметастатичних властивостей. Крім того, золедроновая кислота інгібуєпроліферацію клітин ендотелію людей і у тварин спричиняє антиангіогенну дію.

У пацієнтів з гіперкальціємією, спричиненою пухлиною, було показано, щодія золедронової кислоти характеризується зниженням концентрації кальцію всироватці і зменшенням його виведення із сечею.

Фармакокінетика. Після початку інфузії золедронової кислоти їїсироваткові концентрації швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінціінфузії, далі настає швидке зменшення концентрації на 10% після 4 год і на меншеніж 1% – після 24 год з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій,що не перевищують 0,1% від максимальної до повторної інфузії на 28-й день.

Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в триетапи: швидке двохфазне виведення препарату із системної циркуляції з T½0,24 год і 1,87 год і тривала фаза з кінцевим T½, що становить 146 год.Не відзначено кумуляції препарату при повторних введеннях кожні 28 днів.

Золедронова кислота не піддається системному метаболізму і виводитьсянирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 год у сечі виявляється 39±16%введеної дози. Інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковоютканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислотиз кісткової тканини в системний кровоток і її виведення нирками. Загальнийплазменний кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дозипрепарату, статі , віку і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15хв призводить до зменшення концентрації золедроновой кислоти на 30% наприкінціінфузії, але не впливає на AUC.

Фармакокінетичні дослідження на пацієнтах з гіперкальціємією абонедостатністю функції печінки не проводилися. За даними, отриманими іn vіtro,золедронова кислота не інгібує фермент P₄₅₀ людини і не піддаєтьсябіотрансформації. Це дає змогу припустити, що стан функції печінки істотно невпливає на фармакокінетику золедронової кислоти. З калом виводиться менше 3%дози препарату.

Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно корелює з кліренсомкреатиніну і становить 75±33% від КК, що досягає в середньому 84±29% (діапазон22 – 143 мл/хв). У пацієнтів із КК 20 мл/хв (ниркова недостатність важкогоступеня) або 50 мл/хв (ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості)кліренс золедронової кислоти – 37% і 72%, відповідно, від значення кліренсазоледронату у пацієнтів із КК 84 мл/хв. Обмежені фармакокінетичні дані отриманідля пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв).

Показано низьку спорідненість золедронової кислоти до компонентівкрові. Зв’язування з білками плазми низьке (близько 50%) і не залежить відконцентрації золедронової кислоти.

Показання для застосування. Остеолітичні, остеобластичні і змішані кістковіметастази солідних пухлин і остеолітичні вогнища при множинній мієломі, ускладі комбінованої терапії; гіперкальціємія, спричинена злоякісною пухлиною.

Спосіб застосування та дози. Золедронову кислоту вводять внутрішньовеннокраплинно протягом 15 хвилин.

При кісткових метастазах і остеолітичних вогнищах при множинній мієломіу складі комбінованої терапії для дорослих і пацієнтів літнього вікурекомендована доза препарату становить 4 мг. Кратність призначення – кожні 3–4тижні.

При гіперкальціємії, спричиненій злоякісною пухлиною (концентрація кальціюз корекцією за рівнем альбуміну >=12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л), для дорослихі пацієнтів літнього віку рекомендована доза препарату становить 4 мг. Длязабезпечення адекватної гідратації пацієнта рекомендується введенняфізіологічного розчину перед, паралельно або після інфузії Золедроновоїкислоти.

Повторне введення Золедронової кислоти проводять у випадку настанняпогіршення після виразного клінічного ефекту (тобто досягнення значенняконцентрації кальцію в сироватці 2,7 ммоль/л і нижче) або у випадкурефрактерності до першого введення. Інтервал між першим і повторним введеннямЗоледронової кислоти повинен бути не менше одного тижня, оскільки цей періодчасу необхідний для розвитку повного клінічного ефекту. Повторно Золедроновукислоту вводять у дозі 8 мг протягом 15 хвилин.

Звичайно досягнутий ефект зниження кальцію в крові триває протягом 30днів після введення 4 мг Золедронової кислоти і протягом 40 днів – післявведення 8 мг.

При застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок вартомати на увазі, що не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів зі слабкоабо помірковано вираженими порушеннями функції нирок (рівень сироватковогокреатиніну менше 400 мкмоль/л або менше 4,5 мг/дл або розрахований КК більше 30мл/хв). При необхідності повторного застосування Золедронової кислоти вартовизначати концентрацію сироваткового креатиніну перед кожною інфузією.

Правила готування і використання розчину

Розчин варто готувати в асептичних умовах. Кожні 4 мг Золедроновоїкислоти розчиняють у 5 мл води для ін’єкцій. Щоб порошок розчинився повністю,флакон слід обережно потрясти. Якщо необхідно приготувати інфузійний розчин, щомістить 8 мг Золедронової кислоти, слід вищеописаним способом розчинити вміст 2флаконів, використовуючи 10 мл води для ін’єкцій. Отриманий розчин з необхідноюдозою (4 мг або 8 мг) розводять 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5%розчину глюкози. Не можна використовувати розчини, що містять іони кальцію!

Приготовлений розчин Золедронової кислоти бажано використовувати безпосередньопісля приготування. Невикористаний відразу розчин можна зберігати вхолодильнику при температурі від 2°C до 8°C не довше 24 год. Перед введеннямрозчин варто витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури.

Розчин Золедронової кислоти не слід змішувати з будь-якими іншимилікарськими препаратами.

Для введення розчину Золедронової кислоти завжди варто використовуватиокрему систему для інфузій.

Побічна дія. Побічні явища, зареєстровані частіше, ніж одиничніспостереження, перераховані нижче за органами і системами зі вказівкою частотиїхнього виникнення.

Використовувалися такі критерії оцінки частоти зустрічальностінебажаних явищ: поняття “дуже часто” (> =10%); “часто” (від > =1% до <10%), “іноді” (від > =0,1% до < 1%); “рідко” (від > =0,01% до <0,1%); вкрай рідко (у менш 0,01%).

З боку органів кровотворення: іноді – тромбоцитопенія, анемія,лейкопенія; рідко – панцитопенія.

З боку центральної і периферичної нервової системи: часто – головний біль;іноді – слабкість, парестезії, порушення смакових відчуттів, гіпестезія,гіперестезія, тремор.

З боку психіки: іноді – тривога, розлади сну; рідко – сплутаністьсвідомості.

З боку органа зору: часто – кон’юнктивіт; іноді – затьмарення зору.

З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, анорексія; іноді –діарея, запор, абдомінальні болі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної системи: іноді – диспное, кашель.

Дерматологічні реакції: іноді – свербіж, висипання (включаючиеритематозні і макулярні), підвищена пітливість.

З боку кістково-м’язової системи: часто – болі в кістках, міалгія,артралгія; іноді – судоми м’язів.

З боку серцево-судинної системи: рідко – брадикардія.

З боку нирок: часто – порушення функції нирок; іноді – гостра ниркованедостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: іноді – реакції гіперчутливості; рідко –ангіоневротичний набряк.

З боку організму в цілому: часто – гарячка, грипоподібний синдром, щовиявляється лихоманкою, ознобом, болями в кістах і/або м’язах; іноді – астенія,периферичні набряки, біль у грудній клітині, збільшення маси тіла.

Місцеві реакції: іноді – біль, роздратування, припухлість і утворенняінфільтрату в місці ін’єкції.

З боку лабораторних показників: дуже часто – гіпофосфатемія; часто –підвищення рівня креатиніну і сечовини в сироватці крові, гіпокальціємія; іноді– гіпомагніємія; рідко – гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпернатріємія.

Побічні ефекти при застосуванні Золедронової кислоти звичайно слабковиражені і минущі; вони подібні з тими ефектами, що спостерігаються призастосуванні інших бісфосфонатів.

Слід мати на увазі, що при призначенні інших бісфосфонатів пацієнтам ізбронхіальною астмою, чутливим до ацетилсаліцилової кислоти, відзначалисявипадки бронхоспазму, однак при застосуванні Золедронової кислоти такі випадкидотепер не зареєстровані.

Протипоказання. Вагітність, період лактації; підвищена чутливістьдо золедронової кислоти, інших бісфосфонатів та інших компонентів препарату.

Передозування. Випадків гострого передозування Золедронової кислотине спостерігалося. Пацієнт, що одержав препарат у дозі, що перевищуєрекомендовану, повинен знаходитися під постійним спостереженням.

Лікування: у випадку виникнення гіпокальціємії з клінічно значущими проявамипоказане проведення інфузії кальцію глюконату.

Особливості застосування. У всіх пацієнтів, яким Золедронова кислотапризначається повторно, перед кожним введенням варто визначати концентраціюкреатиніну в сироватці крові. Якщо отримані дані свідчать про погіршенняфункції нирок, необхідно оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чипереважає потенційна користь від введення препарату над можливим ризиком.

З огляду на можливість підвищення концентрації креатиніну в сироватцікрові при застосуванні Золедронової кислоти, а також відсутність даних щодозастосування у хворих з важкими порушеннями функції нирок (концентраціякреатиніну в сироватці крові > =400 мкмоль/л або > =4,5 мг/дл)призначення препарату цьому контингентові хворих не рекомендується, за виняткомтих випадків, коли очікувана користь переважає над потенційним ризиком.

Перед інфузією варто виключити наявність дегідратації у пацієнта. Длязабезпечення адекватної гідратації пацієнта рекомендується введенняфізіологічного розчину перед, паралельно або після інфузії Золедроновоїкислоти. Варто уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникненняускладнень з боку серцево-судинної системи.

Після введення Золедронової кислоти необхідний постійний контроль законцентрацією кальцію, фосфору, магнію і креатиніну в сироватці крові.

Якщо розвивається гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія,необхідна короткострокова підтримуюча терапія.

Є окремі повідомлення про порушення функції нирок на фоні застосуваннябісфосфонатів. До факторів ризику виникнення подібних ускладнень належатьпопередня ниркова недостатність і тривале застосування препарату у високихдозах (8 мг), скорочення часу інфузії.

Використання в педіатрії

Ефективність і безпека застосування Золедронової кислоти в педіатричнійпрактиці дотепер не встановлені.

Вплив на здатність до керування автотранспортом і роботи з механізмами

Дослідження з вивчення впливу Золедронової кислоти на здатністькерувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному призначенні із Золедроновоюкислотою інших часто застосовуваних лікарських засобів (протипухлинні засоби,діуретики, антибіотики, аналгетики) будь-яких клінічно значущих взаємодій невідзначено.

За даними, отриманим у дослідженнях іn vіtro, золедроновая кислота немає істотного зв’язування з білками плазми і ферментами системи цитохром P₄₅₀.Проте спеціальні клінічні дослідження з вивчення лікарської взаємодії непроводилися.

Рекомендується дотримуватись обережності при одночасному застосуваннібісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки обидва препарати можуть виявлятиадитивний вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові, у результаті чого рівенькальцію в сироватці може залишатися зниженим значно довше, ніж це потрібно.

Обережність необхідна при призначенні з препаратами, що потенційномають нефротоксичну дією.

Слід мати на увазі імовірність розвитку гіпомагніємії.

Фармацевтична взаємодія

Розведений розчин Золедронової кислоти не можна змішувати з інфузійнимирозчинами, що містять іони кальцію (наприклад, розчином Рінгера).

При використанні для введення Золедронової кислоти скляних флаконів,інфузійних систем і мішків різних типів, виготовлених з полівінілхлориду,поліетилену і поліпропілену (попередньо заповнених 0,9% розчином натрію хлоридуабо 5% розчином глюкози), будь-яких ознак несумісності із Золедроновою кислотоюне виявлено.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеномувід світла місці при температурі не вище 25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Приготовлений розчин слід зберігати в холодильнику при температурі від2°C до 8°C не більше 24 год.