ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЗОМЕТА®

(ZOMETA®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: zoledronic acid;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;

склад: 5 мл концентрату містять 4,264 мг кислоти золедроновоїмоногідрату, що відповідає 4 мг кислоти золедронової (безводної);

допоміжні речовини: манітол, натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізаціюкісток. Бісфосфонати. Код АТС М05 ВА08.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Золедронова кислотаналежить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кістковутканину. Вона є одним з найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичноїкісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високійспорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярниймеханізм, що приводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні нез’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислотаінгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізаціюта механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції золедронова кислотамає пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочноїзалози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Цевказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo - ингібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє наструктуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст,антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія,проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект зіншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники під час одноразових5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8, і 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтівіз метастазами в кістках не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти,плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінціперіоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10% піка через 4 год. і <1% піка через 24 год., з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій,які не перевищують 0,1% піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньовенно введена золедронова кислотавиводиться трифазово: швидке двофазове виведення з великого кола кровообігу, зперіодом напіввиведення t_1/2 альфа 0,24 і t_1/2 бета1,87год., за яким відбувається фаза тривалої елімінації з кінцевим періодомнапіввиведення t_1/2 гама 146 год. Після застосування багаторазовихдоз даного препарату, застосовуваного кожні 28 днів, накопичення його в плазміне спостерігалося. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється внезміненому вигляді через нирки. Протягом перших 24 годин, 39 ± 16% введеноїдози виводиться з сечею, у той час як залишок переважно зв’язується з кістковоютканиною. З кісткової тканинизалишки дози повільно повертаються до системної циркуляції і виводятьсянирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози,на нього також не впливають стать, вік, раса людини та маса тіла. Збільшеннячасу інфузії з 5 до 15 хв. веде до 30% зменшення концентрації золедроновоїкислоти у кінці інфузії, але не має впливу на криву концентрації.

Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих нагіперкальціємію, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю. Золедроновакислота не інгібує ензим Р450 людини in vitro, не підлягає біотрансформації, заданими експерементальних досліджень < 3% введеної дози виводиться зфекаліями, даючи підставу думати, що функціональний стан печінки суттєво невпливає на фармакокінетику золендронової кислоти.

Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентамикрові, її зв’язування з білками плазми досить низьке (приблизно 56%) і не залежитьвід концентрації золедронової кислоти у сироватці.

Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно пов’язаний з кліренсомкреатиніну, нирковий кліренс - 75 ± 33% кліренсу креатиніну, що показує 84 ± 29мл/хв (рівень від 22 до 143 мл/хв) у 64 хворих з пухлинами. Аналіз популяціїпоказав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 мл/хв (гостра ниркованедостатність) або 50 мл/хв (середня недостатність) відносний кліренсзоледронату буде 37% або 72% відповідно. Однак обмежені дані щодо хворих згострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв).

Показання для застосування.

Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною, у пацієнтів зізлоякісними новоутвореннями, з ураженнями кісток (патологічні переломи,компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань іпроменевої терапії).

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньовенно.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковоютканиною у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток

Для дорослих. Рекомендована доза при профілактиці симптомів з бокукісткової тканини у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями з ураженнямикісток - 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100 мл0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається увигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3-4 тижні.

Пацієнти також потребують призначення препаратів кальцію внутрішньо вдозі 500 мг та 400 МО вітаміну Д на кожний день.

Лікування гіперкальціємії, пов’язаної зі злоякісноюпухлиною

Для дорослих. Рекомендована доза при гіперкальціємії (рівень кальцію всироватці, що коригується альбуміном, ≥ 12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л)становить 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається увигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Перед введенням Зомети треба оцінити рідинний баланс пацієнта тапереконатись у тому, що він адекватно гідратований.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною. Лікуваннягіперкальціємії у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе лишепісля оцінки ризику і користі лікування.

Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з рівнем креатинінув сироватці > 400 мікромоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам зрівнем креатиніну в сироватці < 400 мікромоль/л або < 4,5 мг/дл особливийрежим дозування не потрібний.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною у пацієнтів зізлоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток. При початковому лікуванні Зометою пацієнтів із множинною мієломою абометастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини, повинні бутивизначені рівні креатиніну в сироватці і кліренс креатиніну. Зомета нерекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок, кліренскреатиніну < 30 мл/хв.

Пацієнтам з метастазами в кістки та порушеннямифункції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, кліренс креатиніну від 30до 60 мл/хв, рекомендуються такі дози Зомети:

Після початку терапії, рівень креатиніну в сироватці слідвимірювати перед введенням кожної дози Зомети, а лікування слід припинити, якщофункція нирок погіршиться. У клінічних випробуваннях, погіршення функції нироквизначається таким чином:

Для пацієнтів з нормальним початковим рівнемкреатиніна в сироватці (< 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 0,5 мг/дл;

Для пацієнтів з ненормальним початковимрівнем креатиніна в сироватці (> 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 1,0 мг/дл.

Лікування Зометою слід відновлювати у тій самійдозі, що і до переривання лікування.

Інструкції щодо приготування зменшених доз Зомети. Візьміть відповіднийоб’єм необхідного рідкого концентрату :

4,4 мл для дози 3,5 мг

4,1 мл для дози 3,3 мг

3,8 мл для дози 3,0 мг

Взяту кількість рідкого концентрату слід розвестив 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Дозуслід вводити у вигляді разової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15хвилин.

Перед застосуванням охолодженого розчину необхідно попередньо дати йомувідстоятися при кімнатній температурі.

Побічна дія. Побічні реакції класифіковані за частотою випадківїх проявів: дуже часто (=> 1/10), часто (=>1/100, <1/10), іноді (=>1/1000, <1/100), рідко (=> 1/10000, <1/1000), дуже рідко(<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Порушення з боку системи крові та лімфатичноїсистеми: часто - анемія;іноді - тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.

Порушення з боку нервової системи: часто - головний біль; іноді -запаморочення, парестезії, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор.

Порушення з боку психіки: іноді - занепокоєння, порушення сну; рідко -сплутаність свідомості.

Порушеннязорової функції: часто -кон’юнктивіти; іноді - помутніння зору; дуже рідко - увеїт, епісклерит.

Порушення збоку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - діарея, запор,абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

Порушення з боку системи дихання: іноді - диспное, кашель.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипання (включаючиеритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

Порушення збоку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія,генералізований біль; іноді - м’язові судоми.

Порушення збоку серцево-судинної системи:іноді – гіпертензія, гіпотензія; рідко - брадикардія.

Порушення збоку нирок та сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді - гостра ниркова недостатність,гематурія, протеїнурія.

Порушення збоку імунної системи: іноді- реакції гіперчутливості; рідко - ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосуванняпрепарату: часто -пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання іприпливи крові до обличчя); рідко - астенія, периферичний набряк, реакції умісці ін’єкції (включаючи біль, подразенння, припухлість, затвердіння), біль угрудях, збільшення ваги тіла.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто -підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді -гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Незважаючи на те, що при застосуванні Зометибронхостеноз не спостерігався, застосування інших бісфосфонатів упацієнтів-астматиків, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти, було пов’язано збронхостенозом.

Спостереження після продажу. Про випадкиостеонекрозу (переважно щелеп) повідомлялося переважно для ракових хворих, якихлікували бісфосфонатами, у тому числі Зомета (рідкісні). У більшості з цихпацієнтів були ознаки місцевої інфекції, у тому числі остеомієліт, і більшістьповідомлень стосувалася ракових хворих після видалення зубів або іншихстоматологічних хірургічних операцій. Остеонекроз щелеп був спричиненийбагатьма добре відомими факторами ризику, у тому числі діагностований рак,супутня терапія (напр., хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди) та супутнізахворювання (напр., анемія, коагулопатія, інфекція, попередні захворюванняротової порожнини). Хоча причинний зв’язок не був установлений, найкраще було буникати стоматологічної хірургічної операції, оскільки одужання може бути дужетривалим (див. розділ 4.4 “Особливі попередження та застереження під часвикористання”). У дуже рідкісних випадках гіпотонія призводила до непритомностіабо судинної недостатності, переважно у пацієнтів з основними факторами ризику.

Протипоказання. Препарат Зомета для інфузії протипоказаний вагітнимта жінкам, які годують груддю, пацієнтам із клінічно вагомою гіперчутливістю дозоледронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких компонентів, що входятьдо складу лікарської форми Зомети.

Передозування. Відсутні дані про гостру інтоксикацію призастосуванні Зомети. Необхідно з особливою увагою спостерігати за пацієнтами, якіодержували дози, що перевищують рекомендовані. У разі клінічно значущоїгіпокальціємії зворотний ефект може бути досягнутий інфузією глюконату кальцію.

Особливості застосування. До призначення Зомети пацієнтиповинні бути обстежені, щоб гарантувати, що вони відповідно гідратовані.

Стандартні метаболічні параметри, пов’язані згіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфату і магнію, а також креатиніну всироватці повинні бути ретельно перевірені після початку терапії Зометою. Якщовиникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія може знадобитисякороткочасна додаткова терапія. Не ліковані пацієнти з гіперкальціємією маютьдеякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідно ретельно проводитимоніторинг функції нирок.

Пацієнти з НСМ та ознаками погіршення функціїнирок повинні бути ретельно обстежені щодо того, чи переважає потенційнакористь тривалого лікування Зометою можливий ризик.

При прийнятті рішення про лікувння пацієнтів зметастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом, слідвраховувати, що початок ефекту лікування настає через 2 - 3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункційпов’язаних з бісфосфонатами. Фактори, які збільшують можливість порушенняниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функціїнирок, багаторазові цикли Зомети або інших бісфосфонатів, а також застосуваннянефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж булорекомендовано дотепер. Хоча при введенні Зомети в дозі 4 мг протягом не менш 15хвилин ризик зменшується, погіршення функції нирок усе ще може відбуватися.

Підвищення рівня креатиніну в сироватціспостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають Зомету врекомендованих дозах для запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом.

Перед прийомомкожної дози Зомети необхідно оцінювати у пацієнтів рівні креатиніну всироватці. Після початку лікування пацієнтам з метастазами в кістки і знезначним або помірним порушенням функції нирок, рекомендуються нижчі дозиЗомети. У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функціїпід час лікування, приймання Зомети можна відновлювати лише тоді, коли рівенькреатиніну повернеться до початкового значення в межах 10% від початковоївеличини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тімчислі Зомета, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічноїбезпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (в клінічних випробуванняхвизначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл дляпацієнтів з HCM та > 265 мкмоль/л або > 3,0 мг/дл для пацієнтів з ракомта метастазами в кістки, відповідно) на початку і лише обмеженимифармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю напочатку (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.), застосування Зомета у пацієнтів зтяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані впацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, ніякі певні рекомендації не можутьбути зроблені для цієї категорії пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів зризиком розвитку серцевої недостатності.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи вонкологічних хворих, лікування яких включало бісфосфонати. Багато хто з цихпацієнтів також отримував хіміотерапію і кортикостероїди. Більшістьповідомлених випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами типувидалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

У пацієнтів із супутніми факторами ризику(наприклад, рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недостатня гігієна порожнинирота) до початку лікування бісфосфонатами повинно проводитися обстеженняротової порожнини з відповідною профілактичною стоматологією.

Під час лікування ціпацієнти повинні, по можливості, уникати інвазивних стоматологічних процедур. Упацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи,стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічнихпроцедур, немає даних, які дають можливість припустити, чи зменшить припиненнялікування бісфосфонатами ризик остеопорозу щелепи. Клінічне рішення лікаряповинно керуватися планом ведення кожного пацієнта на основі індивідуальноїоцінки користі і ризику.

У дослідженнях після продажу для пацієнтів, які приймали бісфосфонати,повідомлялося про сильний, а інколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобахта/або м’язах. Однак, такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія ліківвключає Зомету (золедронова кислота). Час появи симптомів займає від одного днядо кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптомипослаблювались після припинення лікування. В цій категорії пацієнтів симптомиповерталися після відновлення лікування тим самим препаратом або іншимбісфосфонатом.

Застосування у періоди вагітності та лактації. Оскільки відсутній досвідзастосування препарату під час вагітності, Зомета не рекомендується длялікування вагітних жінок. Невідомо, чи екскретується Зомета з молоком, томупрепарат не призначається жінкам, які годують груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Дослідження щодо впливу препарату на здатністькерувати автотранспортом і використовувати механізми не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведенні клінічних дослідженьпрепарат Зомета призначався паралельно з іншими протипухлинними препаратами,діуретиками, антибіотиками і аналгетиками. Не було виявлено клінічнихнаслідків, які могли б вказувати на взаємодію препаратів. Золедронова кислотане виявляє помітного зв’язування з білками плазми та ензимом Р450 у людини invitro, однак за належною формою клінічне дослідження взаємодії препаратів непроводилося. Рекомендується з особливою обережністю призначати бісфосфонати,такі як Зомета, паралельно з аміноглікозидами, оскільки одночасне застосуванняпрепаратів може призводити до більш тривалого, ніж необхідно, зниження рівнякальцію в сироватці. Треба бути обережними при призначенні Зомети та іншихпотенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливістьрозвитку гіпомагнезіємії при застосуванні препарату.

У хворих на мієлому ризик дисфункції нирок може підвищуватися, коливнутрішньовенні бісфосфонати типу Зомета застосовуються рaзом з талідомідом.

Умови та термін зберігання. Термін придатності - 3 роки.

Після повного розведення в 100 мл фізіологічного розчину чи 5%розчині глюкози препарат стабільний 24 год. при температурі 2-8⁰С.

Після асептичного розчинення і розведення бажано використовуватиготовий до застосування продукт негайно. У разі неможливості негайногозастосування препарату, тривалість і умови зберігання до моменту застосуванняцілком покладені на відповідальність медичного персоналу. Загальний час відпочатку розведення, зберігання в холодильнику при температурі від 2 до 8°С дозакінчення застосування не повинен перевищувати 24 год.