ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

КЛОЗАПІНСАНДОЗ

Склад:

діюча речовина: клозапін;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг,50 мг, 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат,крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, натріюлаурилсульфат, повідон К25, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят,магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби.

Код АТС N05A H02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Шизофренія (у випадку відсутностіефекту від лікування іншими нейролептиками або при їх непереносимості); психози,що супроводжують хворобу Паркінсона (у випадках, коли стандартна терапіянеефективна).

Протипоказання.

Гіперчутливість до клозапіну та/абодо будь-якого з компонентів препарату; гранулоцитопенія або агранулоцитоз ванамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу післяхіміотерапії), порушення функції кісткового мозку, міастенія, коматозні стани,токсичний психоз (у тому числі алкогольний); декомпенсовані захворюваннясерцево-судинної системи, тяжка печінкова/ниркова недостатність, закритокутоваглаукома, гіперплазія передміхурової залози, атонія кишечнику, епілепсія,паралітичний ілеус, інтоксикація лікарськими засобами; вагітність і лактація.

Спосіб застосування тадози.

Доза препарату підбираєтьсяіндивідуально. Пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу.

Резистентні форми шизофренії

Початок терапії. Рекомендована початковадоза становить 12,5 мг (½ таблетки по 25 мг) 1 - 2 рази у перший деньлікування; наступного дня дозу підвищують до 25 мг або 50 мг 1 - 2 рази на день.За умови гарної переносимості в подальшому добову дозу препарату можнапідвищувати на 25 - 50 мг протягом 2 - 3 тижнів до досягнення дози 300 мг надобу. В подальшому, за необхідності, добову дозу можна збільшити по 50 - 100 мгчерез напівтижневі або тижневі інтервали.

Пацієнти літнього віку. Початок лікуваннярекомендується починати тільки з низьких доз (12,5 мг на добу, як разова доза вперший день) з подальшим підвищенням дози, але не більше, як 25 мг на добу.

Діапазон терапевтичних доз.Убільшості пацієнтів антипсихотична ефективність очікується при застосуванніпрепарату в дозах 200 - 450 мг на добу, які розподіляють на декілька прийомів.Добову дозу можна ділити нерівними частинами, при цьому більшу частину слідпризначати на ніч.

Максимальна доза. Для отримання максимальноготерапевтичного ефекту деяким пацієнтам необхідні вищі дози. У такому разірекомендується поступове (не перевищуючи 100 мг) збільшення дози до 900 мг надобу. Треба мати на увазі можливість підвищення кількості побічних ефектів придозах, які перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягненнямаксимального терапевтичного ефекту стан пацієнтів можна підтримувати,застосовуючи нижчі дози, тому рекомендується поступове зниження дози. Якщодобова доза препарату не перевищує 200 мг, цілком допускається прийом препарату1 раз на добу ввечері. Лікування має тривати не менше 6 місяців.

Припинення терапії. У разі запланованогоприпинення терапії клозапіном рекомендується поступове зниження дози протягом 1- 2 тижнів. За необхідності різкого припинення лікування клозапіном, пацієнтповинен перебувати під постійним наглядом лікаря, оскільки існує ризикрецидивів психотичних станів, а також антихолінергічних симптомів (гіпергідроз,головний біль, нудота, блювання, діарея).

Відновлення терапії. Якщо після останньогоприйому клозапіну минуло більше 2 діб, то терапію слід розпочати з мінімальноїдози 12,5 мг на добу у перший день. Якщо прийнята доза переноситься добре,підвищувати дози до терапевтичного рівня можна швидше, ніж це булорекомендовано для первинного лікування. У пацієнтів, у яких раніше припочатковій дозі спостерігалась затримка дихання або зупинка серця, але вподальшому доза була успішно доведена до терапевтичного підвищення дози слідпроводити дуже обмежено.

Перехід від іншихнейролептичних препаратів до клозапіну. Звичайно рекомендують не поєднуватиклозапін з іншими нейролептиками. Якщо терапію клозапіном необхідно призначатипацієнту, який вже приймає перорально нейролептики, рекомендується припинититерапію іншими нейролептиками, поступово знижуючи їх дозу.

Психози, що супроводжують хворобу Паркінсона, у випадках нефективностістандартної терапії

Початок лікування. Початкова доза не повиннаперевищувати 12,5 мг на добу (що відповідає ½ таблетки по 25 мг) якодноразову дозу препарату на ніч. Подальше збільшення дози має відбуватися на12,5 мг не більше 2 разів на тиждень до максимальної дози 50 мг, яка має бутидосягнута не раніше кінця другого тижня терапії. Загальна добова доза препаратумає вводитися раз на день перед сном.

Середня ефективна доза становить 25- 37,5 мг на добу. Якщо терапія дозою 50 мг протягом одного тижня не показалазадовільної ефективності, дозу можна поступово збільшити, додаючи по 12,5 мг натиждень.

Дозу 50 мг на добу припустимоперевищувати тільки у виключних випадках: максимальна доза не може перевищувати100 мг на добу. Підвищення дози має бути обмежене або зупинене в разіортостатичної гіпертензії, при вираженому седативному ефекті або при появісплутаності свідомості. Протягом першого тижня терапії необхідно постійноконтролювати артеріальний тиск.

Після повної ремісії психотичнихсимптомів протягом двох тижнів можливе збільшення дози препарату для лікуванняхвороби Паркінсона. Якщо психічні симптоми повторюються, дозу клозапіну можназбільшити, поступово підвищуючи її по 12,5 мг на тиждень до максимальногозначення 100 мг на добу (в 1 - 2 прийоми).

Припинення терапії. Рекомендується поступовезниження дози на 12,5 мг протягом тижня або 2 тижнів.

У разі появи ознак нейтропенії абоагранулоцитозу, терапію слід негайно припинити. У цій ситуації потрібнопровести ретельний моніторинг психічного стану пацієнта, оскільки симптомиможуть швидко повторитися знову.

Таблетки слід запивати водою.

Побічні реакції.

З боку крові та лімфатичноїсистеми: лейкопенія,нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; зрідка – агранулоцитоз; у поодинокихвипадках – тромбоцитопенія.

Порушення метаболізму татравлення: збільшеннямаси тіла; зрідка – знижена переносимість глюкози, цукровий діабет; упоодиноких випадках – кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія,гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: зрідка – неспокій,збудження.

З боку нервової системи: сонливість, седативнийефект, запаморочення, ослаблення гостроти зору, головний біль, тремор,акатизія, екстрапірамідні симптоми, напади/судоми/міоклонічні посмикування;зрідка – сплутаність свідомості, делірій; у поодиноких випадках – віддаленадискинезія.

З боку серця: тахікардія, зміни наелектрокардіограмі; зрідка – циркуляторний колапс, аритмія, міокардит,перикардит/перикардіальна ефузія; у поодиноких випадках – кардіоміопатія,зупинка серця.

Судинні порушення: гіпертензія, постуральнагіпотензія, синкопе; зрідка – тромбоемболія.

Респіраторні порушення: зрідка – аспірація їжею; упоодиноких випадках – пригнічення дихання.

Шлунково-кишкові порушення:запор,гіперсалівація, нудота, блювання, відсутність апетиту, ксеростомія; зрідка –дисфагія; у поодиноких випадках – збільшення коловушної залози, непрохідністькишечнику/паралітичний ілеус/каловий стаз.

Гепатобіліарні розлади: підвищення ензимів печінки;зрідка – гепатит, холестатична жовтуха, панкреатит; у поодиноких випадках –некроз печінки.

З боку шкіри: у поодиноких випадках –шкірні реакції.

З боку нирок та сечовивідноїсистеми: нетриманнясечі, затримка при сечовипусканні.

Передозування.

Симптоми: сонливість, відсутністьрефлексів, порушення свідомості, галюцинації, стан збудження, делірій,гіперрефлексія, гіперсалівація, судоми, мідріаз, термолабільність, гіпотензія,колапс, тахікардія, серцева аритмія, аспіраційна пневмонія, задишка,респіраторна недостатність.

Лікування: протягом перших 6 год післянадходження препарату внутрішньо необхідно провести лаваж шлунка та прийнятиактивоване вугілля. Симптоматичне лікування проводять за умов постійногомоніторингу серцевої діяльності, спостереження за диханням, моніторингелектролітів і кислотно-лужної рівноваги. При терапії гіпотензії не слідприймати епінефрин через можливість виникнення “зворотного” ефекту епінефрину.

Ефективність перитонеальногодіалізу та гемодіалізу малоймовірна.

Застосування у періодвагітності або годування груддю.

Застосування препарату під часвагітності можливо тоді, коли очікувана користь для матері перевищуєпотенційний ризик для плода.

Оскільки клозапін екскретується вмолоко, при призначенні Клозапіну Сандоз, годування груддю слід припинити.

Діти.

Безпека та ефективність клозапіну у дітей до 16років не вивчалась, тому препарат не слід призначати цій віковій групі.

Особливості застосування.

Враховуючи високий ризик розвитку агранулоцитозу прилікуванні клозапіном, його призначають тільки за наявності показань, а такожтаких критеріїв:

– пацієнти з нормальним аналізомкрові (кількість лейкоцитів > 3,5 ´ 10⁹/л та кількість нейтрофільних гранулоцитів > 2 ´ 10⁹/л);

– пацієнти, яким можна провестирегулярний моніторинг лейкоцитів та нейтрофільних гранулоцитів за 10 днів до початкупризначення клозапіну протягом перших 18 тижнів терапії та ще протягом 4 тижнівпісля закінчення тепрапії.

До початку терапії лікар має бутипевен, що у пацієнта не було побічних гематологічних реакцій на клозапін ванамнезі, які могли б призвести до переривання терапії.

Якщо під час терапії препаратомкількість нейтрофільних гранулоцитів знизилась необхідно вжити необхіднихзаходів.

Якщо після відміни клозапіну продовжуєтьсязниження рівня лейкоцитів нижче 2,0 ´ 10⁹/л або рівень нейтрофільних гранулоцитівзнизився нижче 1,0 ´10⁹/л, лікування таких станів має проводитись досвідченимфахівцем-гематологом. Пацієнтам, яким клозапін відмінили через зниженнякількості лейкоцитів або гранулоцитів, не можна призначати його повторно.

Рекомендується припинення терапіїКлозапіном Сандоз у випадку еозинофілії, якщо кількість еозинофільнихгранулоцитів перевищує 3,0 ´ 10⁹/л та наступне відновлення терапії можливетільки після зниження рівня еозинофільних гранулоцитів до рівня нижче 1,0 ´ 10⁹/л.

У випадку тромбоцитопенії такожрекомендується припинення терапії Клозапіном Сандоз, якщо кількість тромбоцитівстановить нижче 50 ´10⁹/л.

У період лікування клозапіном може розвинутисяортостатична гіпотензія з або без синкопе. Пацієнтам з аномальними серцевимипоказниками, виявленими при фізикальному обстеженні, препарат призначаютьтільки у разі, коли очікувана користь перевищує ризик. Протягом перших тижнівтерапії необхідно провести моніторинг артеріального тиску в положенні стоячи талежачи у пацієнтів з хворобою Паркінсона.

У випадку міокардиту абокардіоміопатії лікування клозапіном слід негайно припинити, а пацієнта повиненобстежити кардіолог.

Хворі на епілепсію в анамнезі підчас застосування Клозапіну Сандоз повинні знаходитись під ретельним нагядомлікаря, оскільки є повідомлення про дозозалежні напади. У цих випадках доза маєбути знижена, а у разі необхідності – застосування протисудомних засобів.

Хворі із супутнімизахворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати клозапін, однакпотребують регулярного дослідження показників функції печінки у процесітерапії. У тому випадку, коли під час лікування азапіном розвиваються симптоми,які можуть вказувати на порушенням функції печінки (такі як нудота, блюваннята/або анорексія), слід негайно провести аналіз печінкових проб. У випадкуклінічно значущого збільшення цих показників або появи симптомів жовтухилікування клозапіном слід припинити. Відновлювати лікування можна лише за умовнормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхіднопродовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Клозапін має антихолінергічну активність,тому показано ретельне спостереження пацієнтам зі збільшенням передміхуровоїзалози і закритокутовою глаукомою.

Під час терапії Клозапіном Сандозможливе тимчасове підвищення температури тіла до 38°С і вище, причому частотацього явища найвища протягом перших 3 тижнів лікування. Це підвищеннятемператури має, як правило, доброякісний характер. Іноді воно можесупроводжуватися збільшенням або зменшенням числа лейкоцитів у крові. Хворих звисокою температурою необхідно ретельно обстежити з метою виключення наявностіінфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. За наявності гіпертерміїслід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Під час лікування Клозапіном Сандозу поодиноких випадках можливе порушення переносимості глюкози абозагострення цукрового діабету.

Зрідка відмічались випадки гостроїгіперглікемії з кетоацидозом або з гіперосмолярною комою. Відміна препаратупризводить до нормалізації рівня цукру в крові, але після відновлення терапіїклозапіном у більшості пацієнтів спостерігається повторення цих ефектів.

Оскільки Клозапін Сандоз можеспричиняти седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвиткутромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.

До складу таблеток входитьлактоза, тому препарат не можна призначати пацієнтам з рідкою спадковоюнепереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або глюкозно-галактозноюмальабсорбцією.

Застосування у пацієнтівлітнього віку.

Починати терапію пацієнтів цієї вікової групирекомендується з нижчих доз. Пацієнтам з порушеннями серцево-судинної системислід з обережністю приймати препарат, враховуючи можливу гіпотензію татахікардію. Пацієнти літнього віку також можуть бути особливо чутливими доантихолінергічних ефектів клозапіну (затримка сечовипускання та запор).

Здатність впливати нашвидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування необхіднодотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і занять іншимипотенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеноїконцентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасно з Клозапіном Сандоз неможна застосовувати препарати, які істотно пригнічують функцію кістковогомозку.

Клозапін Сандоз може посилюватицентральну дію алкоголю, інгібіторів МАО і препаратів, що пригнічуютьцентральну нервову систему (таких як засоби для наркозу, антигістамінніпрепарати та бензодіазепіни).

Особливої обережностірекомендується дотримуватися у тих випадках, коли лікування клозапіномпочинають проводити хворим, які отримують (або нещодавно отримували)бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьомупідвищується ризик розвитку колапсу, який у поодиноких випадках може бутитяжким і призводити до зупинки серця та/або дихання.

Через можливість адитивної дії сліддотримуватися обережності при одночасному застосуванні препаратів, що маютьантихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а також препаратів, що пригнічуютьдихання.

Оскільки клозапін значною міроюзв’язується з білками плазми, призначення азапіну хворому, який застосовуєбудь-який інший препарат, що характеризується високим зв’язуванням з білками(наприклад, варфарин), може призводити до збільшення концентрації цьогопрепарату в крові і як наслідок – до виникнення характерних для нього побічнихреакцій. І, навпаки, при застосуванні препаратів, що значною мірою зв’язуютьсяз білками плазми, внаслідок витіснення клозапіну із зв’язку з білками можутьрозвинутися притаманні йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапінуопосередкований головним чином цитохромом P₄₅₀ 1А2 і, можливо,меншою мірою, цитохромом P₄₅₀ 2D6, одночасне застосуванняпрепаратів, що мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвестидо збільшення концентрації в плазмі клозапіну та/або супутнього препарату.Однак при одночасному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів,фенотіазинів і антиаритмічних засобів I С класу, що характеризуютьсязв’язуванням з цитохромом P₄₅₀ 2D6, клінічно значущих взаємодій досьогодні не відзначено. Проте теоретично можливо, що клозапін може збільшуватиконцентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх утаких випадках слід застосовувати у менших дозах, ніж звичайно рекомендується.

Застосування циметидину абоеритроміцину одночасно з високими дозами клозапіну призводило до збільшенняконцентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.

Повідомляли про підвищення рівня клозапінув сироватці крові хворих, які отримували клозапін разом з флувоксаміном (аж до10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну,такими як пароксетин, сертралін або флуоксетин (аж до 2 разів).

Лікарські засоби, які здатніпідвищувати активність ферментів системи цитохрому Р₄₅₀, можутьзнижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, щозастосовувався одночасно з клозапіном, приводила до підвищення рівня клозапінув плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниженняконцентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалось зниженням ефективностіклозапіну.

Одночасне застосування літію абоінших препаратів, що впливають на функції центральної нервової системи, можезбільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своєму норадренолітичномувпливу Клозапін Сандоз може послаблювати гіпертензивну дію норадреналіну абоінших препаратів з переважним a-адренергічним ефектом і усувати пресорну дію адреналіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клозапін Сандоз –антипсихотичний препарат з вираженою антипсихотичною та седативною дією. Навідміну від класичних нейролептиків в експериментальних дослідженнях неспричиняє каталепсії і не впливає на стереотипію, спричинену апоморфіном абоамфетаміном. Має a-адренолітичну,антихолінергічну, антигістамінну та антисеротонінергічну дії. Незначню міроюблокує допамінові D₁, D₂, D₃ та D₅-рецепторита значною мірою блокує допамінові D₄-рецептори.

У клінічних умовах клозапінспричиняє швидкий та помітний седативний ефекти та має антипсихотичну дію ухворих на шизофренію, резистентну до лікарської терапії іншими нейролептиками.Клозапін ефективний щодо продуктивної та негативної симптоматики шизофренії.Крім того, у пацієнтів відмічено поліпшення деяких показників когнітивнихрозладів.

У порівнянні з традиційниминейролептиками, клозапін продукує менше екстрапірамідних розладів, таких якгостра дистонія, паркінсоноподібні побічні реакції, акатизія. На відміну відкласичних нейролептиків клозапін не спричиняє або спричиняє лише в невеликомуступені підвищення пролактину, що дозволяє запобігти таким побічним ефектам, якгінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Абсорбція клозапіну післяприйому внутрішньо становить 90 - 95%, при цьому прийом їжі не впливає ні нашвидкість, ні на ступінь абсорбції.

Клозапін помірно метаболізуєтьсяпри первинному проходженні через печінку, завдяки чому його біодоступністьстановить 50 - 60%. У стані рівноваги, за умов, що препарат вводиться двічі надобу, піковий рівень в крові настає в середньому через 2,1 год (діапазон від0,4 до 4,2 год), а об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Приблизно 95% клозапінузв’язується з білками плазми. Елімінація речовини – двофазна, з термінальнимчасом напіввиведення 12 год (діапазон від 6 до 26 год).

Після одноразовогозастосування 75 мг клозапіну період напіввиведення термінальної фази становитьу середньому 7,9 год. Це значення зростає до 14,2 год при досягненнірівноважного стану внаслідок застосування клозапіну в дозі 75 мг на добупротягом не менше 7 діб. Було відзначено, що у період рівноважного стану припідвищенні добової дози клозапіну з 37,5 мг до 75 мг та 150 мг (призначеної у 2прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне зростання площі під кривою"концентрація-час" (AUC), а також збільшення максимальних тамінімальних концентрацій клозапіну в плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністюметаболізується. Активним є лише один з його основних метаболітів –дезметил-похідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, однаквиражені значно слабше і менш тривало. У незміненому вигляді клозапінвиявляється у сечі та калі лише у слідових кількостях. Приблизно 50% величинивикористаної дози препарату виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30% – зкалом.

Фармацевтичніхарактеристики:

основні фізико-хімічнівластивості: круглі світло-жовті таблетки, з розподільчою рискою на одному боцітаблетки і написом «С25» – на іншому;

круглі світло-жовті таблетки, зрозподільчою рискою на одному боці таблетки і написом «С50» – на іншому;

круглі світло-жовті таблетки, зрозподільчою рискою на одному боці таблетки і написом «С100» – на іншому.

Несумісність. Не спостерігалась.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі не вище 25°С.

Не застосовувати препарат післязакінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.