ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЛЕПОНЕКС®

(LEPONEX®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clozapine;8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: округлі, пласкі, зі скошеними краями, зрискою посередині та літерами LO (25 мг), ZA (100 мг) з одного боку та SANDOZ –з іншого, жовтого кольору;

склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: магнію стеарат; силікагель колоїдний безводний;тальк; полівінілпіролідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС NО5А Н02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лепонекс - антипсихотичний препарат, що відрізняєтьсявід “класичних” нейролептиків.

Він справляє слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-,D₃- і D₅-рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крімтого, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну таантисеротонінергічну дію.

Лепонекс має швидкий і виражений седативний ефект і сильнуантипсихотичну дію. Антипсихотичний ефект відмічається у хворих на шизофренію,резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадкахЛепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так ісимптомів випадання. У перші 6 тижнів від початку лікування клінічно значущеполіпшення спостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапіїдо 12 місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивнадинаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях такожбуло показано, що у хворих, які отримували лікування Лепонексом, має місцезниження частоти самогубств і суїцидальних спроб майже у 7 разів менше упорівнянні з хворими на шизофренію, які не отримували даний препарат.

Лепонекс практично не спричинює серйозних екстрапірамідних реакцій типугострої дистонії. Паркінсоноподібні реакції і акатизія відмічаються дуже рідко.На відміну від “класичних” нейролептиків Лепонекс не підвищує або майже непідвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, якгінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Лепонексу після прийому внутрішньодосягає 90 - 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать відвживання їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін, активна речовинаЛепонексу, незначною мірою зазнає метаболізму. Абсолютна біодоступністьстановить 50 - 60%. При рівноважному стані на фоні дворазового прийомупрепарату протягом тижня максимальні концентрації в крові досягаються всередньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 год), об’єм розподілу становить 1,6л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми досягає приблизно 95%. Йоговиведення має двофазний характер, середній період напіввиведення кінцевої фазистановить 12 годин (діапазон коливань - від 6 до 26 год). Після одноразовогоприйому 75 мг препарату період напіввиведення термінальної фази становить усередньому 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 години при досягненнірівноважного стану внаслідок застосування препарату в дозі 75 мг на добупротягом не менше 7 днів. Було відмічено, що в період рівноважного стану припідвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (у два прийоми)спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою“концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальнихконцентрацій у плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активністьмає лише один із його основних метаболітів – дезметилпохідне. Йогофармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, але виражені значно слабше іменш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі і калі лише услідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препаратувиділяється у вигляді метаболітів із сечею і 30% - з калом.

Показання для застосування.

Стійка до терапії шизофренія.

 - Лікування тих хворих на шизофренію, в яких відсутній ефект відзастосування “класичних” антипсихотиків або відмічається їх непереносимість.

Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічногополіпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, якізастосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.

Непереносимість визначається як неможливість досягти достатньогоклінічного поліпшення за допомогою “класичних” антипсихотиків через тяжкіпобічні реакції, які не піддаються корекції (екстрапірамідні побічні явища абопізня дискінезія).

Ризик рецидиву суїцидальних спроб.

 - Лепонекс показаний для зменшення ризику рецидиву суїцидальноїповедінки у хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами, які схильні дохронічного ризику повторних суїцидальних спроб, основаних на історії хвороби таостанніх клінічних данних. Суїцидальна поведінка належить до поведінки хворих,яка призводить його/її до збільшення ризику смерті.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату повинні добиратисьіндивідуально. Кожному пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу.Пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такіяк бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну),необхідні зміни у його дозуванні.

Стійка до терапії шизофренія.

Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (1/2 таблеткипо 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можнаповільно підвищувати на 25 - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягтидобової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можнапідвищувати і далі, на 50 - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.

Застосування для лікування дітей.

Безпека і ефективність лікування Лепонексом дітей не встановлені.

Застосування для лікування хворих похилого віку.

Рекомендується у цих випадках починати лікування з особливо низькоїдози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для подальшогопідвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної діїпрепарату можна очікувати при застосуванні добової дози Лепонексу 300 – 450 мг(у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози,іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподіляти на окреміприйоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деякимхворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадкудоцільним є поступове збільшення дози (кожного разу не більше, ніж на 100 мг)до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвиткупобічних дій (зокрема появи судом) при використанні доз препарату, щоперевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичногоефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз.Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікуванняповинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікуванняЛепонексом рекомендується поступове, протягом 1 - 2 тижнів, зменшення дози. Занеобхідності раптової відміни препарату (наприклад у випадку лейкопенії) слідвстановити пильне спостереження за хворим через можливе загострення психотичноїсимптоматики або симптоматики, пов’язаної з холіноергічними ефектами, такими якпрофузний піт, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Лепонексу пройшлобільше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (1/2таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня.Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози додосягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж церекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковийперіод лікування відмічалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потімдозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дози приповторному застосуванні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід з попереднього лікування антипсихотиками натерапію Лепонексом.

Коли лікування Лепонексом необхідно розпочати у пацієнта, який вжеприймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово знизити дозучи відмінити. Починати терапію Лепонексом за вищеописаною схемою можна нераніше, ніж через 24 години після повної відміни антипсихотика.

Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворихна шизофренію або з шизоїдними розладами.

Дозування та призначення такі ж, як і при лікуванні резистентноїтерапії шизофренії.

Курс лікування Лепонексом - мінімум 2 роки до пітримки зниження ризикусуїцидальних спроб.

Побічна дія.

Несприятлива дія клозапіну найбільш часто передбачливо основана на йогофармакологічних властивостях, за винятком агранулоцитозу.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалисятакі градації: “дуже часто” – (³ 1/10), “часто” – (від ³ 1/100 до< 1/10), “іноді” – (від ³ 1/1000 до < 1/100), “рідко” – (від ³1/10000 до < 1/1000), “дуже рідко” – (< 1/10000).

Ортостатична гіпотензія може зустрічатися при лікуванні Лепонексом, єпоодинокі ознаки, що можуть пов’язати ці явища із застосуванням Лепонексу.Пацієнти похилого віку, які вже мають порушену сердцево-судинну систему,можливо, частіше знаходяться у групі ризику на виникнення цих побічних явищ.

Також у паціентів похилого віку можуть спостерігатися такі побічніефекти цього препарату, як затримка сечі та запор.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтівпрепарату;

нездатність переносити регулярні тестування крові;

токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз ванамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідокхіміотерапії, що застосовувалася раніше);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації,коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексієюабо жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралітична непрохідність кишок.

Передозування. У разі гострого навмисного або випадковогопередозування Лепонексу, летальний кінець якого був зареєстрований, смертністьстановить приблизно 12%. Більшість летальних випадків були зумовлені серцевоюнедостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому дозпрепарату, що перевищують 2000 мг. Описані стани хворих, що одужали післяпередозування, спричиненого прийомом більше 10 000 мг препарату. Однак удекількох дорослих хворих, переважно у тих, хто раніше не отримував Лепонекс, прийомпрепарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, щозагрожували життю, і в одному випадку - до летального кінця.

Скарги і симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаністьсвідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми,підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці,нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія,аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після прийому препарату - промивання шлунка і/абовведення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, як правило,неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функційсерцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі електролітів ікислотно-лужної рівноваги. Для лікування артеріальної гіпотензії нерекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксальногоефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичнеспостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.

Особливості застосування. У зв’язку з тим, що Лепонекс може спричинюватиагранулоцитоз, обов’язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходівбезпеки.

Одночасно з Лепонексом не повинні застосовуватися лікарськіпрепарати, які мають виражену пригнічуючу дію на функцію кісткового мозку.Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратівтривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивноюдією не можуть бути швидко виведені з організму в невідкладних ситуаціях(наприклад при виникненні гранулоцитопенії). Пацієнтам, які мають в анамнезі первиннезахворювання кісткового мозку, Лепонекс можна призначати лише в томувипадку, коли очікуваний ефект терапії більший за ризик розвитку небажанихреакцій. Такі пацієнти перед початком лікування Лепонексом повинні бути пильнообстежені гематологом.

Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають малу кількістьлейкоцитів унаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. ЛікуванняЛепонексом у таких випадках може бути розпочато після отримання згодигематолога.

Регулярний контроль кількості лейкоцитів іабсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Лепонексом слід визначити кількість лейкоцитіві лейкоцитарну формулу, аби впевнитися в тому, що препарат будуть отримуватитільки хворі з нормальними показниками (кількість лейкоцитів і 3500/мм³і абсолютна кількість нейтрофілів і 2000 м³). Після початку терапіїЛепонексом кількість лейкоцитів і, по можливості, абсолютну кількістьнейтрофілів слід контролювати щотижня протягом 18 тижнів, у подальшому – нерідше одного разу на місяць протягом усього періоду застосування препарату ічерез 1 місяць після повної відміни Лепонексу. Під час кожного візиту лікарповинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення до лікаря привиникненні будь-якої інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі абоінших грипоподібних симптомів. У разі виникнення будь-яких симптомів інфекціїслід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів і/або абсолютноїкількості нейтрофілів. Якщоу перші 18 тижнів лікування Лепонексом кількість лейкоцитів знижується до 3500- 3000/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2000- 1500/мм³, контроль цих показників слід проводити мінімум 2 рази натиждень. Після 18 тижнів терапії Лепонексом гематологічний контроль з частотоюмінімум 2 рази на тиждень необхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитівзнижується до 3000 - 2500/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів– до 1500 - 1000/мм³.

Крім того, якщо у будь-який період терапії Лепонексом відмічаєтьсяістотне зниження числа лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, слід провестиповторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниженнякількості лейкоцитів вважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до3000/мм³ і нижче або у разі сумарного зменшення на 3000/мм³або більше протягом трьох тижнів.

При зниженні кількості лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Лепонексомдо < 3000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофілів до <1500/мм³, а в період після 18 тижнів терапії Лепонексом відповіднодо < 2500/мм³ і/або до < 1000/мм³ препарат слід негайновідмінити. У цих випадках необхідно щоденне дослідження кількостілейкоцитів і лейкоцитарної формули і пильне спостереження за хворими відносновиникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують нанаявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізаціїгематологічних показників.

Якщо після відміни Лепонексу спостерігається подальше зниженнякількості лейкоцитів нижче 2000/мм³ і/або абсолютної кількостінейтрофілів нижче 1000/мм³, лікування цього стану слід проводити підкерівництвом досвідченого гематолога. По можливості хворий повинен бутипереведений до спеціалізованого гематологічного відділення, в окремий бокс, ійому може бути призначено введення гранулоцитарно-макрофагальногоколонієстимулювального фактора або гранулоцитарного колонієстимулювальногофактора.

Терапію колонієстимулювальним фактором рекомендується припиняти післязбільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1000/мм³.

Хворим, яким Лепонекс був відмінений через лейкопенію і/абонейтропенію, не можна призначати препарат повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендуєтьсязробити наступного дня повторний аналіз крові, однак Лепонекс слід відмінитивже після отримання результатів першого аналізу.

Контроль крові протягом перших 18 тижнів терапіїЛепонексом.

Контроль крові після 18 тижнів терапії Лепонексом.

Переривання терапії, пов’язана з негематологічнимипричинами. Тим пацієнтам, уяких терапія Лепонексом, що тривала більше 18 тижнів, була перервана більше ніжна 3 дні (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль кількостілейкоцитів і, по можливості, нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів.Якщо при цьому гематологічних змін не відмічається, подальший контрольгематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз у 4тижні. Якщо ж терапія Лепонексом була перервана на 4 тижні і більше, у наступні18 тижнів лікування необхідний щотижневий гематологічний контроль.

У разі розвитку еозинофілії відміняти Лепонекс рекомендується тоді,коли кількість еозинофілів перевищує 3000/мм³, а відновлюватилікування можна тільки після зниження кількості еозинофілів до 1000/мм³.

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується відміняти Лепонекс, якщокількість тромбоцитів зменшується нижче 50 000/мм³.

На фоні прийомі Лепонексу може розвинутись ортостатична гіпотензія, щосупроводжується або не супроводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одногоіз 3 000 хворих, що отримують Лепонекс) можливий розвиток тяжкого колапсу, якийможе супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку такихускладнень вища під час початкового добору дози препарату, коли її збільшуютьнадто швидко. Дуже рідко ці ускладнення розвивалися навіть після першогоприйому препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Лепонексом потрібнопильне медичне спостереження за хворими. Тахікардія, що виникає у спокої, якасупроводжується аритмією, задишкою та симптомами сердцевої недостатністі, можерідко виникати як протягом першого місяця прийому Лепонексу, так і наприкінцітерапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки нанаявність міокардиту. У разі підтверження цього діагнозу Лепонекс слідвідмінити.

У хворих із судомами в анамнезі за наявності серцево-судиннихзахворювань або хвороб нирок доза препарату, що застосовується в перший день,не повинна перевищувати 12,5 мг одноразово; подальше збільшення дози слідпроводити повільно, малими “кроками”.

Пацієнти із супровідними захворюваннями печінки стабільного перебігуможуть отримувати Лепонекс, але потребують регулярного дослідження показниківфункції печінки в процесі терапії. Якщо під час лікування Лепонексомрозвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушення функції печінки(нудота, блювання і/або анорексія), слід негайно зробити аналіз печінковихпроб. У разі клінічно значущого підвищення цих показників або появи симптомів жовтухилікування Лепонексом слід припинити. Відновити лікування можна лише за умовинормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхіднопродовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Пильне спостереження показано за пацієнтами із збільшеннямпередміхурової залози і хворими на закритокутову глаукому. Під час терапіїЛепонексом можливе скороминуще підвищення температури тіла до 38°С і більше,причому частота цього явища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищеннятемператури має звичайно доброякісний характер. Іноді воно можесупроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові.Хворих із підвищеною температурою необхідно пильно обстежити для виключеннянаявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. У разі високоїтемператури слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичногосиндрому.

Оскільки Лепонекс може спричинювати седативний ефект і збільшення маситіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізаціїхворих.

Зрідка відмічається поява гіперкальціємії високого ступеня, яка інодіпризводить до кетоацидозу у хворих, які мають первинну гіперкальціємію ванамнезі. Дія Лепонексу на рівень глюкози хворих на діабет не була вивчена.Можливі зміни толерантності до глюкози супроводжуються появою у пацієнтівполідипсії, поліурії, поліфагії та слабкості. Під час стійкого прояву симптомівгіперкальціємії Лепонекс слід відмінити.

Вагітність і лактація.

При дослідженні репродуктивності у тварин будь-яких ознак порушеньфертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однакбезпека застосування Лепонексу вагітними жінками не встановлена, тому препаратслід призначати вагітним тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікуваннячітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припустити, що клозапінвиводиться з грудним молоком; тому матері, що отримують Лепонекс, не повиннігодувати груддю.

Жінки дітородного віку

Деякі жінки, які лікувались антипсихотичними препаратами, відмінним відЛепонексу, можуть мати аменорею. Повернення нормальної менструації можезустрічатися як результат переходу з інших антипсихотичних препаратів наЛепонекс. Адекватні консервативні заходи повинні бути забезпечені у жінки дітородногопотенціалу.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механічними засобами.

У зв’язку зі здатністю Лепонексу справляти седативний вплив і знижуватипоріг судомної готовності пацієнтам слід уникати керування автомобілем імеханічними засобами, особливо у перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно з Лепонексом не можназастосовувати препарати, які мають істотний пригнічуючий вплив на функції кістковогомозку.

Лепонекс може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО тапрепаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати табензодіазепіни).

Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікуванняЛепонексом призначають хворим, які отримують (або нещодавно отримували)бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьомупідвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжким іпризводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід з обережністю одночаснозастосовувати препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефект, атакож препарати, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, застосуванняЛепонексу хворим, що приймає будь-який інший препарат, який має високезв’язування з білками (наприклад варфарин), може призводити до збільшенняконцентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - до виникненняхарактерних для нього побічних реакцій. І навпаки, при використанні препаратів,які значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапінуіз зв’язку з білками можуть розвинутися властиві йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромомР450 1А2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р450 2D6, одночасне застосуванняпрепаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, можепризвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, якийприймають одночасно. Однак при спільному застосуванні з клозапіном трициклічнихантидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів І С класу, якіхарактеризуються зв’язуванням з цитохромом Р450 2D6, клінічно значущихвзаємодій до цього часу не відмічено. Проте теоретично можливо, що клозапінможе підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим невиключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніжзвичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозамиЛепонексу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвиткупобічних явищ.

Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові ухворих, які отримували Лепонекс одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або зіншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими якпароксетин, сертралін або флуоксетин (до 2 разів).

Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментівсистеми цитохрому Р450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі.Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівняклозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило дозниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженнямефективності Лепонексу.

Одночасний прийом літію або інших препаратів, що впливають на функціїЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своїй норадренолітичній дії, Лепонекс може ослаблюватигіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважноюa-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Застосовувати Лепонекс у комбінації з іншими нейролептиками нерекомендується.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30⁰С. Термін придатності – 4 роки.