ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЛЕПОНЕКС®

(LEPONEX®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clozapine;8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: округлі, пласкі, зі скошеними краями, з рискоюпосередині та літерами LO (25 мг), ZA (100 мг) з одного боку та SANDOZ – зіншого, жовтого кольору;

склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: магнію стеарат; силікагель колоїдний, безводний;тальк; полівінілпіролідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС NО5АН02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лепонекс - антипсихотичнийпрепарат, що відрізняється від “класичних” нейролептиків.

Він виявляє слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-,D₃- і D₅-рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крімтого, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну таантисеротонінергічну дію.

Лепонекс маєшвидкий і виражений седативний ефект і сильну антипсихотичну дію.Антипсихотичний ефект відзначається у хворих на шизофренію, резистентних долікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Лепонекс ефективнийвідносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і симптомів випадіння. Уперші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшенняспостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапії до 12місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динамікадеяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також булопоказано, що у хворих, які отримували лікування Лепонексом, має місце зниженнячастоти самогубств і суїцидальних спроб майже у 7 разів порівняно з хворими нашизофренію, які не отримували даний препарат.

Лепонекспрактично не спричинює серйозних екстрапірамідних реакцій типу гостроїдистонії. Паркінсоноподібні реакції та акатизія відзначаються дуже рідко. Навідміну від “класичних” нейролептиків, Лепонекс не підвищує або майже непідвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, якгінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Лепонексу після прийому внутрішньодосягає 90 – 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать відвживання їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін незначною мірою зазнаєметаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50 – 60%. При рівноважномустані на фоні дворазового приймання препарату протягом тижня максимальніконцентрації в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2год), об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білкамиплазми досягає приблизно 95%. Його виведення має двофазний характер, середнійперіод напіввиведення кінцевої фази становить 12 годин (діапазон коливань - від6 до 26 год). Після одноразового прийому 75 мг препарату період напіввиведеннятермінальної фази становить у середньому 7,9 години. Це значення зростає до14,2 год при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування препарату вдозі 75 мг на добу протягом не менше 7 днів. Було відзначено, що в періодрівноважного стану при підвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і150 мг (у два прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі підкривою “концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальнихконцентрацій у плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активністьмає лише один із його основних метаболітів – дезметил-похідне. Йогофармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, але виражені значно слабше іменш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється в сечі і калі лише услідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препаратувиділяється у вигляді метаболітів із сечею і 30% - з калом.

Показання для застосування.

Стійка дотерапії шизофренія.

Лікування тиххворих на шизофренію, в яких відсутній ефект від застосування “класичних”антипсихотиків або відзначається їх непереносимість.

Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічногополіпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, якізастосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.

Непереносимість визначається як неможливість досягтидостатнього клінічного поліпшення за допомогою “класичних” антипсихотиків черезтяжкі побічні реакції, які не піддаються корекції (екстрапірамідні побічніявища або пізня дискінезія).

Ризик рецидивусуїцидальних спроб.

Лепонекспоказаний для зменшення ризику рецидиву суїцидальної поведінки у хворих нашизофренію або з шизоїдними розладами, які схильні до хронічного ризикуповторних суїцидальних спроб, основаних на історії хвороби та останніхклінічних данних. Суїцидальна поведінка відноситься до поведінки хворих, якаприводить його/її до збільшення ризику смерті.

Психози протягом терапії хвороби Паркінсона.

Лепонекс показаний при психічних порушеннях, які мали місце протягомлікування хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія буланеефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається відсутністю контролюпсихотичних симптомів та/чи початку функціонально неприйнятного погіршення, якевиникає після того, як були застосовані нижче наведені заходи:

відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічніантидепресанти;

проведена спроба зменшити дозу антипаркінсонічних препаратів іздопамінергічним ефектом.

Спосібзастосування та дози. Дозипрепарату повинні підбиратися індивідуально. Кожному пацієнту слідзастосовувати мінімальну ефективну дозу.

У пацієнтів, якіотримують лікарські препарати, що взаємодіють із клозапіном (такі якбензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну),необхідні зміни у його дозуванні.

Стійка дотерапії шизофренія.

Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (1/2 таблеткипо 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можнаповільно підвищувати на 25 мг - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягтидобової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можнапідвищувати і далі, на 50 мг - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.

Застосування для лікування дітей.

Безпека іефективність лікування Лепонексом дітей не встановлені.

Застосування для лікування хворих похилого віку.

Рекомендується в цих випадках починати лікування з особливо низькоїдози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для наступногопідвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної діїпрепарату можна очікувати при застосуванні добової дози Лепонексу 300 - 450 мг(у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози,іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподіляти на окреміприйоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деякимхворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадкудоцільним є поступове збільшення дози (кожний раз не більше, ніж на 100 мг) додосягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвиткупобічних дій (зокрема, появи судом) при використанні доз препарату, щоперевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичногоефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз.Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікуванняповинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікуванняЛепонексом рекомендується поступове, протягом 1 – 2 тижнів, зменшення дози. Занеобхідності раптової відміни препарату (наприклад, у випадку лейкопенії) слідвстановити пильне спостереження за хворим із-за можливого загостренняпсихотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічнимиефектами, такими як профузний піт, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Лепонексу пройшлопонад 2 дні, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (1/2таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня.Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози додосягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж церекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковийперіод лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, алепотім дозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дозипри повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід з попереднього лікування антипсихотиками натерапію Лепонексом.

Коли лікування Лепонексом необхідно розпочати пацієнту, який вжеприймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово знизити дозучи відмінити. Починати терапію Лепонексом за вищеописаною схемою можна нераніше, ніж через 24 години після повного припинення прийому антипсихотика.

Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворих нашизофренію або з шизоїдними розладами.

Дозування та призначення такі ж як і при лікуванні резистентноїтерапії шизофренії.

Курс лікування Лепонексом - мінімум 2 роки до пітримки зниження ризикусуїцидальних спроб.

Психотичніпорушення, які виникають протягом терапії хвороби Паркінсона, у випадках, колистандартна терапія була не ефективною.

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (половина таблетки25 мг), прийнята ввечері. Наступні збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, змаксимальним збільшенням в 2 рази на тиждень до 50 мг, дози, яка не повиннабути досягнута до кінця 2 тижня. Всього щоденно потрібно приймати одну дозуввечері.

Середня ефективна доза становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщолікування протягом тижня дозою 50 мг/добу не забезпечує позитивну терапевтичнуреакцію, дозування, можливо, потрібно збільшити з приростом 12,5 мг/добу.

Дозу 50 мг/добу потрібно перевищувати тільки у виняткових випадках,максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози потрібно обмежити чи припинити, якщо виникаєортостатична гіпотензія чи сильний седативний ефект. Артеріальний тиск потрібноконтролювати протягом перших тижнів терапії.

Коли настає зменшення психотичних симптомів протягом як мінімум 2тижнів, збільшення антипаркінсонічной терапії можливе, якщо базується намоторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичнихсимптомів, дозу препарату, можливо, потрібно збільшити з приростами 12,5 мг/добудо максимуму 100 мг/добу, в одній чи розділеній на дві дози.

Закінчувати терапію рекомендується поступово зменшуючи дозу на 12,5 мгза період як мінімум 1 тижня (краще 2).

Лікування повинно бути припинено негайно при виникненні нейтропенії чиагранулоцитозу. У цій ситуації уважний психічний контроль за пацієнтом потрібенз моменту поновлення симптомів.

Побічна дія. Несприятлива дія клозапіну найбільш частопередбачено базується на його фармакологічних властивостях за виняткомагранулоцитозу.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалисятакі градації: “дуже часто” – (=>1/10), “часто” – (від =>1/100 до<1/10), “іноді” – (від =>1/1000 до <1/100), “рідко” – (від=>1/10000 до <1/1000), “дуже рідко” – (< 1/10000).

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Часто: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз.

Іноді: агранулоцитоз.

Рідко: анемія.

Дуже рідко: тромбоцитопенія, тромбоцитемія.

Порушення обміну речовин

Часто: збільшення маси тіла.

Рідко: зменшена глюкозотолерантність, діабет.

Дуже рідко: кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія,гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія.

Порушення психіки

Рідко: схвильованість, збудження.

З боку нервової системи

Дуже часто: сонливість/седативний ефект, запаморочення.

Часто: нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність, акатизія,екстрапірамідальні симптоми, епілептичні напади, судомні посмикування.

Рідко: сплутаність свідомості, делірій.

Дуже рідко: пізня діскінезія.

З боку серцево-судинної системи

Дуже часто: тахікардія.

Часто: зміни в ЕКГ, гіпертензія, артеріальна гіпотензія, непритомність.

Рідко: серцево-судинна недостатність, аритмії, міокардити, перикардити,тромбоемболія.

Дуже рідко: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи

Рідко: аспірація проковтненої їжі.

Дуже рідко: пригнічення/зупинка дихання.

З боку системи травлення

Дуже часто: запор, гіперсалівація.

Часто: нудота, блювання, сухий зів, підвищення печінкових ферментів.

Рідко: дисфагія, холестатична жовтуха, панкреатит.

Дуже рідко: стрімкий некроз печінки.

Шкірні та підшкірні порушення

Дуже рідко: шкірні реакції.

З боку сечостатевої системи

Часто: нетримання сечі, затримка сечі.

Дуже рідко: інтерстиальний нефрит, пріапізм.

Загальні порушення

Дуже часто: стомленість, доброякісна гіпертермія, порушенняпотовиділення.

Часто: нейролептичний злоякісний синдром.

Дуже рідко: раптова незрозуміла смерть.

Лабораторні показники

Рідко: збільшення креатинфосфокінази.

Ортостатична гіпотензія може виникати при лікуванні Лепонексом, є поодинокіознаки, що можуть пов’язати ці явища із застосуванням Лепонексу. Пацієнтипохилого віку, які вже мають порушену сердцево-судинну систему, можливо,частіше перебувають у групі ризику виникнення цих побічних явищ.

Також у пацієнтів похилого віку можуть спостерігатися такі побічніефекти на цей препарат як затримка сечі та запор.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтівпрепарату;

нездатність переносити регулярні тестування крові;

токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз ванамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідокхіміотерапії, що застосовувалася раніше);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації,коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексієюабо жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралітична непрохідність кишок.

Передозування.У разі гострого навмисногоабо випадкового передозування Лепонексу летальний кінець якого бувзареєстрований, смертність становить приблизно 12%. Більшість летальнихвипадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією івиникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Описані станихворих, що одужали після передозування, викликаного прийманням понад 10000 мгпрепарату. Однак у декількох дорослих хворих, переважно у тих, хто раніше неотримував Лепонекс, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів дорозвитку коматозних станів, що загрожували життю і в одному випадку - долетального кінця.

Скарги ісимптоми. Сонливість,летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження,делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищенеслиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору, коливання температури тіла;гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка,пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після приймання препарату - промивання шлунка і/абовведення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, швидше за все,неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функційсерцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі електролітів ікислотно-лужною рівновагою. Для лікування артеріальної гіпотензії нерекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксальногоефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичнеспостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.

Особливості застосування. У зв’язку з тим, що Лепонекс може спричинюватиагранулоцитоз, обов’язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходівбезпеки.

Одночасно з Лепонексом не повинні застосовуватися лікарськіпрепарати, які мають виражену пригнічувальну дію на функцію кісткового мозку.Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратівтривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивноюдією не можуть бути швидко виведені з організму в необхідних ситуаціях(наприклад, при виникненні гранулоцитопенії).

Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кістковогомозку, Лепонекс можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефекттерапії перевищує ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти передпочатком лікування Лепонексом повинні бути пильно обстежені гематологом.

Особливу увагуслід приділяти хворим, які мають низьку кількість лейкоцитів внаслідок доброякісноїетнічної нейтропенії. Лікування Лепонексом у таких випадках може бутирозпочато після отримання згоди гематолога.

Регулярнийконтроль кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Лепонексомслід визначити кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу, аби впевнитися втому, що препарат будуть отримувати тільки хворі з нормальними показниками(кількість лейкоцитів і 3500/мм³ і абсолютна кількість нейтрофілів і2000 м³). Після початку терапії Лепонексом кількість лейкоцитів і,якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів слід контролювати щотижняпротягом 18 тижнів, у подальшому – не рідше одного разу на місяць протягом усьогоперіоду застосування препарату і через 1 місяць після повного припиненнязастосування Лепонексу.

Під час кожноговізиту лікар повинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення долікаря при виникненні будь-якої інфекції, підвищення температури тіла, болю вгорлі або інших грипоподібних симптомів. У разі виникнення будь-яких симптомівінфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниженнякількості лейкоцитів і/або абсолютної кількості нейтрофілів. Якщо у перші 18 тижнів лікування Лепонексомкількість лейкоцитів знижується до 3500 – 3000/мм³ і/або абсолютнакількість нейтрофілів знижується до 2000 – 1500/мм³, контроль цихпоказників слід проводити мінімум 2 рази на тиждень.

Після 18 тижнів терапіїЛепонексом гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тижденьнеобхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитів знижується до 3000 –2500/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів – до 1500 – 1000/мм³.

Крім того, якщо убудь-який період терапії Лепонексом відзначається істотне зниження кількостілейкоцитів порівняно з вихідним рівнем, слід провести повторне визначеннякількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження кількості лейкоцитіввважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до 3000/мм³ інижче або у разі сумарного зменшення на 3000/мм³ або більше протягомтрьох тижнів.

При зниженнікількості лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Лепонексом до < 3000/мм³і/або абсолютної кількості нейтрофілів до < 1500/мм³, а в періодпісля 18 тижнів терапії Лепонексом, відповідно, до < 2500/мм³і/або до < 1000/мм³, препарат слід негайно відмінити. У цихвипадках необхідне щоденне дослідження кількості лейкоцитів і лейкоцитарноїформули і пильне спостереження за хворими щодо виникнення у них грипоподібнихсимптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічнийконтроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо післявідміни Лепонексу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче2000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³,лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога.Якщо можливо, хворий повинен бути переведений до спеціалізованогогематологічного відділення, в окремий бокс, і йому може бути призначеновведення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора абогранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Терапію колонієстимулюючимфактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів дорівня, що перевищує 1000/мм³.

Хворі, якіприпинили прийом Лепонексу через лейкопенії і/або нейтропенії, не можнапризначати препарат повторно.

Для підтвердженнязначень гематологічних показників рекомендується зробити наступного дняповторний аналіз крові, однак Лепонекс слід відмінити вже після отриманнярезультатів першого аналізу.

Контроль кровіпротягом перших 18 тижнів терапії Лепонексом

Контроль кровіпісля 18 тижнів терапії Лепонексом

Перериваннятерапії у зв’язку з негематологічними причинами. Тим пацієнтам, у яких терапія Лепонексом, якатривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні (але менше 4 тижнів),показаний щотижневий контроль числа лейкоцитів і, якщо можливо, нейтрофілів укрові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін невідзначається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватисяне частіше, ніж один раз у 4 тижні. Якщо ж терапія Лепонексом була припинена на4 тижні і більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневийгематологічний контроль.

У разі розвиткуеозинофілії припиняти прийом Лепонексу рекомендується у тому разі, коликількість еозинофілів перевищує 3000/мм³, а відновлювати лікуванняможна тільки після зниження кількості еозинофілів менше 1000/мм³.

У разі розвиткутромбоцитопенії рекомендується припиняти прийом Лепонексу, якщо кількістьтромбоцитів знижується нижче 50000/мм³.

На фоні прийманняЛепонексу може розвинутися ортостатична гіпотензія, що супроводжується або несупроводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одного із 3000 хворих, щоотримують Лепонекс) можливий розвиток тяжкого колапсу, який можесупроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку такихускладнень вища під час початкового підбору дози препарату, коли її збільшуютьнадто швидко. Дуже рідко ці ускладнення розвивалися навіть після першогоприймання препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Лепонексом потрібнепильне медичне спостереження за хворими. Тахікардія, що виникає у спокої ісупроводжується аритмією, задишкою та симптомами серцевої недостатності, можерідко виникати як протягом першого місяця приймання Лепонексу, так і наприкінцітерапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки нанаявність міокардиту. У разі підтвердження цього діагнозу прийом Лепонексу слідприпинити.

Контроль артеріального тиску у положенні стоячита лежачи необхідно проводити протягом перших тижнів терапії у хворих нахворобу Паркінсона.

У хворих ізсудомами в анамнезі при наявності серцево-судинних захворювань або хвороб нирокдоза препарату, що призначається першого дня, не повинна перевищувати 12,5 мгодноразово; подальше збільшення дози слід проводити повільно, малими “кроками”.

Пацієнти ізсупровідними захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримуватиЛепонекс, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки впроцесі терапії. Якщо під час лікування Лепонексом розвиваються симптоми, якіможуть вказувати на порушення функції печінки (нудота, блювання і/абоанорексія), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічнозначимого підвищення цих показників або появи симптомів жовтухи, лікуванняЛепонексом слід припинити. Відновити лікування можна лише за умови нормалізаціїпоказників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжуватирегулярно контролювати показники функції печінки.

Пильнеспостереження показано за пацієнтами зі збільшенням передміхурової залози іхворими на закритокутову глаукому. Під час терапії Лепонексом можливескороминуще підвищення температури тіла до 38°С і більше, причому частота цьогоявища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури має,звичайно, доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшеннямабо зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із підвищеною температуроюнеобхідно пильно обстежити для виключення наявності інфекційного захворюванняабо розвитку агранулоцитозу. У разі високої температури слід пам’ятати проможливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Лепонексможе спричинювати седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризикрозвитку тромбоемболії, слід уникати імобілізації хворих.

Зрідкавідзначається поява гіперглікемії високого ступеня, яка іноді призводить докетоацидозу у хворих, які мають первинну гіперглікемію в анамнезі. ДіяЛепонексу на рівень глюкози хворих на діабет не була вивчена. Можливі змінитолерантності до глюкози супроводжуються у пацієнтів появою полідипсії,поліурії, поліфагії та слабкістю. Під час стійкого прояву симптомівгіперглікемії прийом Лепонексу слід припинити.

Вагітність ілактація. При дослідженні репродуктивності у тварин будь-яких ознак порушеньфертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однакбезпека застосування Лепонексу у вагітних жінок не встановлена, тому препаратслід призначати вагітним жінкам тільки у тому випадку, коли очікуваний ефектлікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження,проведені у тварин, дають змогу припустити, що клозапін виводиться з грудниммолоком; тому матері, що отримують Лепонекс, не повинні годувати груддю.

Жінки дітородного віку. Деякі жінки, які лікувалися антипсихотичнимипрепаратами, відмінними від Лепонексу, можуть мати аменорею. Поверненнянормальної менструації може бути результатом переходу з інших антипсихотичнихпрепаратів на Лепонекс. Адекватні консервативні міри повинні бути забезпеченіжінкам дітородного віку.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механічними пристроями. Узв’язку зі здатністю Лепонексу виявляти седативний вплив і знижувати порігсудомної готовності пацієнтам слід уникати керування автомобілем і механічнимипристроями, особливо у перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно з Лепонексом не можназастосовувати препарати, які мають істотний пригнічувальний вплив на функціїкісткового мозку.

Лепонекс може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО тапрепаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати табензодіазепіни).

Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікуванняЛепонексом призначають хворим, які отримують (або нещодавно отримували)бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьомупідвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжкий іпризводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід з обережністю застосовуватиодночасно препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а такожпрепарати, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми,призначення Лепонексу хворим, що приймають будь-який інший препарат, який маєвисоке зв’язування з білками (наприклад, варфарин), може призводити дозбільшення концентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - довиникнення характерних для нього побічних реакцій. І, навпаки, при використанніпрепаратів, які значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідоквитіснення клозапіну із зв’язку з білками, можуть розвинутися властиві йомупобічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромомР450 1А2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р450 2D6, одночасне застосуванняпрепаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, можепризвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, якийприймають одночасно. Однак при спільному застосуванні з клозапіном трициклічнихантидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів І С класу, якіхарактеризуються зв’язуванням з цитохромом Р450 2D6, клінічно значущихвзаємодій до цього часу не відзначено. Проте теоретично можливо, що клозапінможе підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим невиключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніжзвичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозамиЛепонексу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвиткупобічних явищ.

Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові ухворих, які отримували Лепонекс одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або зіншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими якпароксетин, сертралін, флуоксетин або циталопрам (до 2 разів).

Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментівсистеми цитохрому Р450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі.Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівняклозапіну в плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило дозниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженнямефективності Лепонексу.

Одночасне приймання літію або інших препаратів, що впливають на функціїЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своїй норадренолітичній дії, Лепонекс може ослаблюватигіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважноюa-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Застосовувати Лепонекс у комбінації з іншими нейролептиками нерекомендується.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30⁰С. Термін придатності – 5 років.