ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АЗАПіН

(Azapin)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: clozapine;

8-хлоро-11–(4-метил-1–піперазиніл)-5Н-дибензо-[b,e][1,4]діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнеюзі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору. На поверхні таблетокдопускається мармуровість;

склад: 1 таблетка містить клозапіну 0,1 г (100 мг);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магніюстеарат, крохмаль картопляний, тальк, аеросил.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A Н02.

Фармакологічні властивості. Азапін є антипсихотичним препаратом, щовідрізняється від “класичних” нейролептиків.

Фармакодинаміка. Препарат не спричиняє каталепсії і не пригнічуєстереотипну поведінку у тварин, зумовлену введенням апоморфіну або амфетаміну.Він здійснює слабку блокуючу дію на дофамінові D1, D2, D3 та D5 рецептори ідуже сильну – на D4-рецептори, крім того, має виражений адренолітичний,антихолінергічний, антигістамінний ефекти та усуває реакцію активації. Показанотакож, що препарат має антисеротонінергічні властивості.

Азапін спричиняє швидкий та виражений седативний ефект і здійснюєсильний антипсихотичний вплив. Антипсихотичний ефект відзначається у хворих нашизофренію, які є резистентними до лікування іншими лікарськими засобами. Утаких випадках Азапін є ефективним як щодо продуктивної симптоматикишизофренії, так і симптомів випадання. Крім того, описана позитивна динамікадеяких когнитивних розладів. У хворих має місце також майже семиразове зниженнячастоти самогубств та суїцидальних спроб порівняно з хворими на шизофренію, якіклозапін не отримували. Азапін практично не спричиняє серйозних екстрапіраміднихреакцій типу гострої дистонії. Парксінсоноподібні реакції та акатизіявідзначаються дуже рідко. На відміну від класичних нейролептиків Азапін непідвищує або майже не підвищує рівень пролактину, що дає змогу уникнути такихпобічних дій, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Азапіну після застосуваннявсередину становить 90–95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежатьвід прийому їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін активна сполукаАзапіну піддається помірному метаболізму. Абсолютна біодоступність становить50–60%. При умові рівноважного стану на фоні дворазового, протягом доби,застосування препарату максимальні концентрації у крові досягаються усередньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 год), об’єм розподілу становить 1,6л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить близько 95%. Йоговиведення має двофазний характер, середній період напіввиведення кінцевої фазистановить 12 годин (діапазон коливань від 6 до 26 годин). Після одноразовогозастосування 75 мг клозапіну період напіввиведення термінальної фази становитьу середньому 7,9 год. Це значення зростає до 14,2 год при досягненнірівноважного стану в результаті застосування клозапіну в дозі 75 мг на добупротягом не менше 7 діб. Було відзначено, що у період рівноважного стану припідвищенні добової дози клозапіну з 37,5 мг до 75 мг та 150 мг (призначеної у 2прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне зростання площі під кривою“концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних та мінімальнихконцентрацій клозапіну в плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активним єлише один з його основних метаболітів – дезметил-похідне. Його фармакологічніефекти нагадують дію клозапіну, однак виражені значно слабше і менш тривало. Унезміненому вигляді клозапін виявляється у сечі та калі лише у слідовихкількостях. Близько 50% величини використаної дози препарату виводиться увигляді метаболітів із сечею та 30% – з калом.

Показання для застосування.

Шизофренія при резистентності до терапії “класичними”нейролептиками або їх непереносимості.

Спосіб застосування та дози.

Дози препарату повинні підбиратися індивідуально. Кожному пацієнту слідзастосовувати мінімальну ефективну дозу. У пацієнтів, що отримують лікарськізасоби, які взаємодіють з Азапіном (такі як бензодіазепіни або селективніінгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідно провести зміни у йогодозуванні. Для застосування всередину рекомендується таке дозування:

Початковий етап лікування. У перший день клозапін призначають по 12,5мг 1 або 2 рази на добу; на другий день – 25 мг або 50 мг клозапіну. Вподальшому, за умов доброї переносимості, дозу препарату можна повільнопідвищувати на 25–50 мг таким чином, щоб протягом 2–3 тижнів досягти добовоїдози 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на50–100 мг кожні 3–4 дні або краще 7 днів. У зв’язку з дозуванням Азапінрекомендований для пацієнтів зі встановленою діючою дозою не менше 50 мг (¹/₂таблетки).

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичноїдії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Азапіну 300–450 мг(у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози,іншим можуть знадобитися дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна поділити наокремі прийоми нерівномірно, призначаючи більшу її частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деякимхворим необхідне призначення більш високих доз препарату. У такому випадкудоцільним є поступове зростання дози (кожного разу не більше ніж на 100 мг) додосягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість більш частогорозвитку побічних дій (зокрема, поява судом) при застосуванні доз препарату, щоперевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефектуу багатьох хворих є можливість перейти на застосування підтримуючих доз.Знижувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікуванняповинно тривати не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200мг, можна перейти на одноразове вечірнє застосування препарату.

Припинення терапії. У випадку запланованого припинення лікуванняАзапіном рекомендується поступове, протягом 1–2 тижнів, зниження дози. Занеобхідності раптової відміни препарату (наприклад, у випадку лейкопенії) слідвстановити ретельне спостереження за хворим через можливе загостренняпсихотичної симптоматики.

Відновлення лікування. Якщо після останнього застосування Азапіну минулобільше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози клозапіну 12,5 мг,яку рекомендується застосовувати один або два рази протягом першої доби. Якщоця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози додосягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендованодля початкового лікування. Однак, якщо у хворого у початковий період лікуваннявідзначалися зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препаратувдалося успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторномупризначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю. Азапін слідпризначати пацієнтам, для яких доза становить не менше 50 мг (¹/₂таблетки).

Побічна дія.

Потенційно серйозними побічними реакціями, що властивіклозапіну – активній сполуці Азапіну, є гранулоцитопенія і агранулоцитоз,частота виникнення яких становить, відповідно, 3% та 0,7%. У зв’язку з цимАзапін повинен застосовуватися тільки у тих хворих, які є резистентними долікування іншими препаратами та у яких можливо регулярно контролювати складпериферичної крові.

Гематологічні. Лікування Азапіном супроводжується підвищеним ризикомрозвитку гранулоцитопенії та агранулоцитозу. Хоча відміна препарату як правилопризводить до зворотного розвитку цих ускладнень, агранулоцитоз може привестидо сепсису та смерті. У більшості випадків (приблизно 85%) ці ускладненнярозвиваються протягом перших 18 тижнів терапії. Оскільки для попередженнярозвитку небезпечного для життя агранулоцитозу необхідна негайна відмінапрепарату, контроль за числом лейкоцитів у крові (так, як вказано у розділі“Спеціальні застережні заходи") є обов’язковим.

Можуть розвитися лейкоцитоз та/або еозинофілія неясного генезу,особливо у перші тижні лікування. Дуже рідко Азапін може спричинятитромбоцитопенію. У хворих, які застосовують клозапін, описані окремі випадкилейкемії різних типів. Однак доказів щодо наявності причинного зв’язку міжзастосуванням препарату та розвитком лейкемії немає. Частота випадків лейкеміїна фоні лікування клозапіном є у діапазоні розповсюдженості цього стану упопуляції в цілому.

З боку центральної нервової системи. Відчуття втоми, сонливість іседативний ефект –найбільш розповсюджені побічні явища. Можуть також виникатизапаморочення або головні болі.

Клозапін може зумовлювати зміни на ЕЕГ, у тому числі “спайк-хвилі” ікомплекси хвиль. Препарат дозозалежно знижує поріг судомної готовності і можеспричиняти міоклонічні скорочення м’язів або генералізовані судомні напади. Утакому випадку необхідно зменшити дозу Азапіну і при необхідності призначитипротисудомну терапію. Призначення карбамазепіну слід уникати через йогоможливий пригнічуючий вплив на функцію кісткового мозку. Необхідно такожпам’ятати про можливість фармакокінетичної взаємодії клозапіну з іншимипротисудомними препаратами. Відзначено, що вальпроєва кислота спричиняє лишенезначне підвищення концентрації клозапіну в крові і добре переноситьсябільшістю хворих при сумісному призначенні з Азапіном.

У поодиноких випадках Азапін може спричиняти сплутаність свідомості,неспокій, збудження і делірій.

Можуть розвитися екстрапірамідні симптоми, однак вони виражені слабше івиникають рідше, ніж при лікуванні класичними нейролептиками. Повідомляли протакі явища, як м’язова ригідність, тремор і акатизія, однак гостра дистонія якпобічна дія Азапіну не описана.

Повідомляли про дуже поодинокі випадки розвитку пізньої дискінезії ухворих, що отримували клозапін. Однак у таких випадках одночаснозастосовувались й інші антипсихотичні препарати, тому причинний зв’язок цьогоускладнення із застосуванням клозапіну не можна встановити. При призначенніклозапіну пацієнтам, у яких на фоні застосування інших нейролептиківрозвивалась пізня дискінезія, відзначали покращання.

У хворих, які застосовували як один клозапін, так і його комбінацію зпрепаратами літію або іншими препаратами, що діють на ЦНС, описані випадкизлоякісного нейролептичного синдрому.

З боку вегетативної нервової системи. Описані сухість у роті, порушеннягостроти зору, потовиділення і терморегуляції. Відносно частою, хоча інесподіваною з фармакологічної точки зору, побічною дією є посиленеслиновиділення.

З боку серцево-судинної системи. Можуть відзначатися, особливо протягомперших тижнів лікування, тахікардія і ортостатична гіпотензія, щосупроводжується або не супроводжується непритомністю. Рідше може розвитисяартеріальна гіпертензія. Описані рідкі випадки тяжкого судинного колапсу.Можливі зміни на ЕКГ. Описані поодинокі випадки серцевих аритмій, перикардиту,а також поодинокі випадки міокардиту (з еозинофілією або без неї), що призвелиу деяких хворих до летального кінця. Тому у випадку, коли у хворих, щозастосовують Азапін, розвиваються неспецифічні зміни з боку серця, необхідновраховувати можливість міокардиту. При підтвердженні цього діагнозу Азапіннеобхідно відмінити. Описані поодинокі випадки розвитку тромбоемболій.

З боку дихальної системи. В окремих випадках виникало пригнічення абозупинка дихання, що супроводжувалося або не супроводжувалось судинним колапсом.

Іноді у хворих з порушеннями ковтання або внаслідок гострогопередозування препарату може виникати аспірація вмісту шлунка.

З боку шлунково-кишкового тракту. Можуть спостерігатися нудота,блювання, запор і дуже рідко – кишкова непрохідність.

Описані транзиторні підвищення активності печінкових ферментів і упоодиноких випадках гепатит та холестатична жовтуха. Відомі дуже поодиноківипадки розвитку фульмінантного некрозу печінки. У випадку розвитку жовтухиАзапін необхідно відмінити.

Рідко на фоні лікування азапіном може відзначатися розвиток дисфагії,яка є можливою причиною аспірації.

Відомі поодинокі випадки розвитку гострого панкреатиту.

З боку сечостатевої системи. Є повідомлення щодо розвитку нетриманнясечі, затримки сечі, а також щодо декількох випадків пріапізму. У зв’язку зтерапією клозапіном повідомляли про окремі випадки гострого інтерстиціальногонефриту.

Інші. Може розвитися доброякісна гіпертермія, особливо у перші тижнілікування. Є окремі повідомлення про шкірні реакції. Описані поодинокі випадкивиникнення гіперглікемії. Рідко відзначали підвищення рівня креатинфосфокінази.У деяких хворих при тривалому лікуванні спостерігали значне збільшення маситіла.

Протипоказання.

підвищена чутливість до клозапіну або будь-якого іншого компонентапрепарату;

токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз уанамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідокраніше застосованої хіміотерапії);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації,коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця;

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексієюабо жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралічна непрохідність кишок.

Передозування.

Симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаністьсвідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми,посилення рефлексів, судоми; посилене слиновиділення, розширення зіниць,нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія,аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після застосування препарату — промиванняшлунка та/або введення активованого вугілля, (перитонеальний діаліз ігемодіаліз, швидше за все, неефективні). Симптоматична терапія прибезперервному моніторингу (контролі) функцій серцево-судинної системи,підтримці дихання, контролі за електролітами та кислотно-лужною рівновагою. Длялікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналінчерез небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливість розвиткувідстрочених реакцій ретельне медичне спостереження слід проводити протягомщонайменше 5 діб.

Особливості застосування.

Застережні заходи. Спеціальні застережні заходи. У зв’язку з тим, щоАзапін може зумовлювати агранулоцитоз, обов’язковою умовою є дотримання нижченаведенихзастережних заходів.

Одночасно з Азапіном не повинні застосовуватися лікарські засоби, яківиражено пригнічують функцію кісткового мозку. Крім того, слід уникатиодночасного застосування антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, якіу зв’язку зі своїм потенційним мієлосупресивним впливом не можуть бути швидковиведені з організму за необхідних обставин (наприклад, при виникненнігранулоцитопенії).

Пацієнтам, які мають в анамнезі первісне захворюваннякісткового мозку, Азапін можна призначати лише в тому випадку, коли очікуванийефект терапії перевищує ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти передпочатком лікування Азапіном повинні ретельно бути обстежені гематологом.

Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають низьке число лейкоцитіввнаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. Лікування азапіном у такихвипадках може бути розпочате після отримання згоди гематолога.

Регулярний контроль числа лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів.За 10 днів до початку лікування Азапіном слід визначити число лейкоцитів талейкоцитарну формулу, щоб пересвідчитися у тому, що препарат будуть отримуватилише хворі з нормальними показниками (число лейкоцитів > або = 3 500/мм³та абсолютне число нейтрофілів > або = 2 000 мм³). Після початкутерапії Азапіном число лейкоцитів і по змозі абсолютне число нейтрофілів слідконтролювати щотижня протягом 18 тижнів, у наступному — не рідше одного разу намісяць протягом всього терміну застосування препарату, і через 1 місяць післяповної відміни Азапіну. Лікар повинен постійно нагадувати хворому пронеобхідність термінового звертання при виникненні будь-якої інфекції,підвищенні температури тіла, болях у горлі або інших грипоподібних симптомах. Увипадку виникнення будь-яких симптомів інфекції, слід негайно визначитилейкоцитарну формулу крові.

У тому випадку, коли в перші 18 тижнів лікування Азапіном числолейкоцитів знижується до 3 500–3 000/мм³ і/або абсолютне числонейтрофілів знижується до 2 000–1 500/мм³, контроль цих показників слідпроводити щонайменше 2 рази на тиждень. Після 18 тижнів терапії Азапіномгематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень є необхідним утому випадку, коли число лейкоцитів знижується до 3 000–2 500/мм³і/або абсолютне число нейтрофілів — до 1 500–1 000/мм³.

Крім того, якщо у будь-який період терапії Азапіном відзначаєтьсяістотне зниження числа лейкоцитів порівняно з вихідним рівнем, слід провестиповторне визначення числа лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження числалейкоцитів вважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до 3 000/мм³і нижче або у випадку сумарного зменшення на 3 000/мм³ або більшепротягом трьох тижнів.

При зниженні числа лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії азапіном до< 3 000/мм³ і/або абсолютного числа нейрофілів до < 1 500/мм³,а у період після 18 тижнів терапії Азапіном — відповідно, до < 2 500/мм³і/або до < 1 000/мм³, препарат слід негайно відмінити. У такихвипадках необхідним є щоденне дослідження числа лейкоцитів і лейкоцитарноїформули і ретельне спостереження за хворими щодо виникнення у них грипоподібнихсимптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічнийконтроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо після відміни Азапіну спостерігається подальше зниження числалейкоцитів нижче 2 000/мм³ і/або абсолютного числа нейтрофілів нижче1 000/мм³, лікування цього стану слід проводити під керівництвомдосвідченого гематолога. По змозі хворий повинен бути переведений доспеціалізованого гематологічного відділення, де він може бути поміщений доокремого боксу і йому може бути призначено введеннягранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора або гранулоцитарногоколонієстимулюючого фактора.

Терапію колонієстимулюючим фактором рекомендується припинити післязбільшення числа нейтрофілів до рівня, що перевищує 1 000/мм³.

Хворим, яким Азапін був відмінений через лейкопенії і/або нейтропенії,не можна призначати його повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендуєтьсяпроводити наступного дня повторний аналіз крові, однак азапін слід відмінитивже після отримання першого аналізу.

Переривання терапії у зв’язку з негематологічними причинами. Тимпацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перерванана строк більше 3 днів (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контрольчисла лейкоцитів і по змозі нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів.Якщо при цьому гематологічних змін не відзначається, подальший контрольгематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз у 4тижні. Якщо ж терапія Азапіном була припинена на 4 тижні або більше, у наступні18 тижнів лікування необхідно проводити щотижневий гематологічний контроль.

Інші застережні заходи. У випадку розвитку еозинофілії відміняти Азапінрекомендується у випадку, якщо число еозинофілів перевищує 3 000/мм³,а відновлювати лікування можна лише після зниження числа еозинофілів менше 1000/мм³.

У випадку розвитку тромбоцитопенії рекомендується відміняти Азапін,якщо число тромбоцитів знижується менше 50 000/мм³.

На фоні прийому Азапіну може розвитися ортостатична гіпотензія, щосупроводжується або не супроводжується непритомністю. У поодиноких випадках(приблизно у одного з 3 000 хворих, що отримують клозапін) можливий розвитоктяжкого колапсу, який може супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання.

Ймовірність розвитку таких ускладнень вище під час первісного підборудози препарату, коли її збільшують надто швидко. Надзвичайно рідко ціускладнення розвивались навіть після першого застосування препарату. У зв’язкуз цим на початку лікування Азапіном необхідним є уважне медичне спостереженняза хворими.

У хворих із судомами в анамнезі, при наявності серцево-судиннихзахворювань або захворювань нирок доза клозапіну, що призначається в першийдень, повинна становити 12,5 мг один раз на добу; подальше збільшення дози слідпроводити повільно, малими “кроками". (Примітка: тяжкі серцево-судинізахворювання і захворювання нирок є протипоказаннями до призначення Азапіну).Азапін слід призначати при підвищенні дозування до 50 мг (¹/₂таблетки).

Хворі із супутніми захворюваннями печінки стабільногоперебігу можуть отримувати азапін, однак потребують регулярного дослідженняпоказників функції печінки у процесі терапії. У тому випадку, коли під час лікуванняазапіном розвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушенням функціїпечінки (такі як нудота, блювання і/або анорексія), слід негайно провестианаліз печінкових проб. У випадку клінічно значущого збільшення цих показниківабо появи симптомів жовтухи лікування азапіном слід припинити. Відновлюватилікування можна лише за умов нормалізації показників функції печінки. Післявідновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролювати показникифункції печінки.

Азапін має антихолінергічну активність, у зв’язку з чим ретельнеспостереження показано пацієнтам зі збільшенням передміхурової залози ізакритокутовою глаукомою.

Під час терапії Азапіном можливе тимчасове підвищення температури тіладо 38 °С і вище, причому частота цього явища найбільш висока протягом перших 3тижнів лікування. Це підвищення температури має, як правило, доброякіснийхарактер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням числалейкоцитів у крові. Хворих з високою температурою необхідно ретельно обстежитиз метою виключення наявності інфекційного захворювання або розвиткуагранулоцитозу. За наявності гіпертермії слід пам’ятати про можливість розвиткузлоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Азапін може спричиняти седативний ефект ізбільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникатиіммобілізації хворих.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). В таких випадкахрекомендується починати лікування з особливо низької дози клозапіну (у першийдень 12,5 мг одноразово), а для наступного підвищення обмежитися дозою, щостановить 25 мг на добу. Азапін слід призначати, коли доза досягне 50 мг (¹/₂таблетки).

Діти. Безпечність і ефективність Азапіну у дітей не встановлені.

Застосування під час вагітності та годування груддю. При вивченнірепродуктивності у тварин будь-яких ознак порушень фертильності або негативноговпливу клозапіну на плід виявлено не було. Однак безпека застосування Азапіну увагітних жінок не встановлена, тому препарат необхідно призначати вагітним лишеу тому випадку, якщо очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведенні на тваринах, дають змогу припустити, щоклозапін виводиться з грудним молоком; тому матері, які отримують Азапін, неповинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Узв’язку зі здатністю азапіну здійснювати седативний вплив і знижувати порігсудомної готовності, хворим слід уникати керування автомобілем і роботи змашинами та механізмами, особливо у перші тижні лікування.

Застереження. Азапін може спричиняти агранулоцитоз. Його слідзастосовувати тільки хворим на шизофренію:

які не реагують на лікування “класичними” нейролептиками або непереносять їх;

у яких до лікування показники білої крові були нормальними (числолейкоцитів > або = 3 500 в мм³, нормальна лейкоцитарна формула);

у яких є можливість регулярно визначати число лейкоцитів і бажаноабсолютне число нейтрофілів (щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому –не рідше одного разу на місяць протягом всього курсу лікування і через одинмісяць після завершення лікування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Одночасно з Азапіном не можна застосовувати препарати, які істотнопригнічують функцію кісткового мозку.

Азапін може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО іпрепаратів, що пригнічують ЦНС (таких як засоби для наркозу, антигістамінніпрепарати та бензодіазепіни).

Особливу обережність рекомендується дотримуватися у тих випадках, колилікування азапіном починають проводити хворим, які отримують (або нещодавноотримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскількипри цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який у поодиноких випадках можебути тяжким і призводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід дотримуватися обережності приодночасному застосуванні препаратів, що мають антихолінергічний, гіпотензивнийефекти, а також препаратів, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, призначенняазапіну хворому, який застосовує будь-який інший препарат, що характеризуєтьсявисоким зв’язуванням з білками (наприклад, варфарин), може призводити дозбільшення концентрації цього препарату в крові і у результаті – до виникненняхарактерних для нього побічних реакцій. І, навпаки, при застосуванніпрепаратів, що значною мірою зв’язуються з білками плазми, у результатівитіснення клозапіну із зв’язку з білками можуть розвитися притаманні йомупобічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромомP-₄₅₀ 1А2 і, можливо, меншою мірою, цитохромом P-₄₅₀ 2D6,одночасне застосування препаратів, що мають спорідненість до одного або обохферментів, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/абосупутнього препарату. Однак при одночасному застосуванні з клозапіномтрициклічних антидепресантів, фенотіазинів і антиаритмічних засобів I С класу,що характеризуються зв’язуванням з цитохромом P-₄₅₀ 2D6, клінічнозначущих взаємодій до сьогодні не відзначено. Проте теоретично можливо, щоклозапін може збільшувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чимне виключено, що їх в таких випадках слід застосовувати у менших дозах, ніжзвичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозамиклозапіну призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвиткупобічних явищ.

Повідомляли про підвищення рівня клозапіну в сироватці крові хворих,які отримували клозапін сумісно з флувоксаміном (аж до 10 разів) або з іншимиселективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими як пароксетин,сертралін або флуоксетин (аж до 2 разів).

Лікарські засоби, які здатні підвищувати активність ферментів системицитохрому Р_-450, можуть знижувати концентрації клозапіну у плазмі.Відміна карбамазепіну, що застосовувався одночасно з клозапіном, приводила допідвищення рівня клозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосуванняфенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну у плазмі, щосупроводжувалось зниженням ефективності клозапіну.

Одночасне застосування літію або інших препаратів, що впливають нафункції ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичногосиндрому.

Завдяки своєму норадренолітичному впливу Азапін може послаблюватигіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважнимa-адренергічним ефектом і усувати пресорну дію адреналіну.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла місціпри температурі не вище 25°C. Термін придатності – 2 роки.