ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АРЕДІA(R)

(AREDIA(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: pamidronic acid; динатрію3-аміно-1-гідроксипропіліден-1,1-біфосфонату пентагідрат;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить 30 мг динатрію памідронату;

допоміжні речовини: манітол, кислота фосфорна;

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізаціюкісток. Біфосфонати. Код АТС M05B A 03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Динатрію памідронат -активна речовина препарату Аредіа - є сильнодіючим інгібітором резорбціїкісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тіснийзв’язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення ірозчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмуваннярезорбції кісткової тканини може пояснюватися, зокрема, зв’язуваннямпамідронату з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кістковоїтканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають зарезорбцію цієї тканини. Припускають, однак, що домінуючим механізмом діїбіфосфонатів, які вступають у зв’язок з кістковою тканиною як in vitro, так іin vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об’єму позаклітинноїрідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Аредіа, зменшуючивираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що убільшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівнякреатиніну в сироватці крові.

Результати клінічних досліджень Аредії у хворих з кістковимиметастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломноюхворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелетаі їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба упроменевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю,зумовленого ураженням кісток.

Коли Аредіа застосовувалась у комбінації зі стандартною протипухлинноютерапією, відмічалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крімтого, було відмічено, що у тих випадках, коли мала місце рефрактерністькісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливомАредії відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичногопроцесу.

Добрий терапевтичний ефект застосування Аредії відмічається при хворобіПеджета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кісткової тканиниі якісними змінами її ремоделювання.

Фармакокінетика.

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість зкальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних дослідженьповного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Томукальцифіковані тканини вважаються “місцем уявної елімінації” памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхомвнутрішньовенних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбціявважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидкозбільшуються, а в кінці інфузії - так само швидко знижуються. Уявний періоднапівжиття памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважніконцентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 годин.При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години,максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату в процентному вираженні, що затримуєтьсяв організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова.Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об’ємом цієїтканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв’язуванняциркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54%) іпідвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформаціїпри виведенні. Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20 - 55% введеноїдози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді.Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якомувипадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведенняекспериментальних досліджень). Та частина препарату (в процентному вираженні),що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15 - 180мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведеннястановлять відповідно 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становитьблизько 180 мл/хв, а нирковий кліренс - 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронатукорелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренспамідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливаєна фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Аредії в планівзаємодії з іншими лікарськими засобами незначний, як на метаболічному рівні,так і на рівні зв’язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значнимипорушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнєзначення площі під кривою “концентрація-час” (AUC) збільшується приблизновдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженнямкліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується ізсечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату ворганізмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. Призастосуванні Аредії для лікування хворих з порушеннями функції нирок урекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Показання для застосування. Лікування захворювань, що супроводжуютьсяпідвищеною активністю остеокластів:

метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичногохарактеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома);

гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

хвороба Педжета.

Спосіб застосування та дози. Аредію не можна вводити внутрішньовенноструминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити устерильній воді для ін’єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошокрозчинявся повністю. РН отриманого розчину - 6,0–7,4. Отриманий розчин передвведенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію(наприклад 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин Аредії вводять внутрішньовенно,повільно, шляхом інфузії.

Концентрація Аредії в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1мг/хв). Як правило, доза Аредії, що становить 90 мг і міститься в 250 млінфузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленійзлоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Аредії, що становить90 мг, і вводити її в 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Для того щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузіїпрепарату, ін’єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті венивідносно великого калібру.

Застосування для лікуваннядорослих і пацієнтів похилого віку.

Метастази злоякісних пухлин укістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Аредію застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, якіпроводяться кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин укістках, які отримують хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, Аредіа в дозі 90мг також може застосовуватися з 3-тижневими інтервалами.

Гіперкальціємія, зумовленазлоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Аредії або в ході терапії рекомендуєтьсяпровести регідратацію хворого за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду. Сумарнадоза Аредії, яка використовується протягом курсу лікування, залежить відпочаткового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижчерекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно нескоригованихзначень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Аредіїможна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані післярегідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Сумарна доза Аредії може бути введена як протягом одноразової інфукції,так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 – 4послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступнихкурсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило,спостерігається через 24 - 48 годин після введення Аредії, а нормалізація цьогопоказника - протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові вмежах указаного часу не досягається, можливо додаткове введення препарату.Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. Привідновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення Аредії.Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшеннямкількості курсів введення препарату ефективність Аредії може знижуватися.

Кісткова хвороба Педжета.

Рекомендована сумарна доза Аредії при проведенні курсу лікуваннястановить 180 - 210 мг. Сумарна доза препарату, що досягає 180 мг, може бутивведена або як 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень), або як 3 інфузії (по 60мг через тиждень). Якщо для однієї інфузії припускається доза 60 мг, то втакому випадку для першого введення рекомендується застосовувати дозу 30 мг.Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Цей режим дозування (алевже з пропуском початкової дози 30 мг) можна повторювати через 6 місяців додосягнення ремісії захворювання або у випадку загострення.

Застосування для лікуванняпацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих з тяжкимипорушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за виняткомвипадків, загрозливих для життя, - гіперкальціємії, зумовленої злоякіснимипухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Як і при використанні внутрішньовенних інших біфосфонатів,рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинінсироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлину кістках, які отримують Аредію, потрібно припинити терапію, доки функція нирокне повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршанняфункції нирок. Ця рекомендація основана на клінічних дослідженнях, в якихпогіршання функції нирок було визначено як

для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном, збільшення на 0,5мг/дл;

для пацієнтів з ненормальним початковим креатиніном, збільшення на 1,0мг/дл.

Фармакокінетичнідослідження, які проводились у пацієнтів з пухлинами нормальною чи зниженоюфункцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах віднезначного (кліренс креатиніну 61 – 90 мл/хв) до помірного погіршання функціїнирок (кліренс креатиніну 30 – 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія неповинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 – 22 мг/год).

Застосування для лікуванняпацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідженняпоказали, що для пацієнтів з порушенням функції печінки, з помірною патологієюфункції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Застосування для лікування дітей.

На сьогодні клінічний досвід застосування Аредії для лікування дітейвідсутній.

Побічна дія.

Побічні реакції на препарат Аредіа звичайно слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомнагіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1 - 2 ⁰С),які звичайно розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця,як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: “дуже часто” – (>1/10),“часто” – (>1/100, <1/10), “іноді” – (>1/1 000, <1/100), “рідко” –(>1/10 000, <1/1 000), “дуже рідко” – (<1/10 000).

Інфекції: іноді – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дужерідко - лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції,включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматичнагіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість;іноді – судоми, хвилювання, запаморочення, летаргія; дуже рідко – порушенняорієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит,іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді– артеріальна гіпотензія; дуже рідко - ознаки лівошлуночкової недостатності(задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності(набряки).

З боку ШКТ: часто - нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея,запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висип; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто - транзиторний біль у кістках,артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді - м’язові спазми.

З боку нирок: іноді - гостра ниркова недостатність; рідко – центральнийсегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром;дуже рідко – погіршання перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто - пропасниця і грипоподібні симптоми,які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами;часто - у місці інфузії препарату - біль, почервоніння, набряклість,затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто -гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці;іноді - зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовинив сироватці; дуже рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вищеперелічених небажаних явищ можуть бути пов’язані зосновним захворюванням.

Дуже рідкі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відмічені упацієнтів, які лікувалися біфосфонатами. Більшість звітів посилається наонкохворих, яким видаляли зуби чи проводилася інша щелепна хірургія.Ймовірність остеонекрозу щелепи збільшується за наявності факторів ризику,включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад хіміотерапії,радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприкладанемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хочапричина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах,оскільки одужання може затягнутися.

Протипоказання. Підвищена чутливість до памідронату або іншихбіфосфонатів, чи до компонентів препарату.

Передозування. Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, якіотримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознакигіпокальціємії (парестезії, тетанія і гіпотензія) можуть бути усунені інфузієюкальцію глюконату.

Особливості застосування. Препарат Аредіа не повинен вводитися внутрішньовенноструминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії післяпопереднього розведення.

Біфосфонати, у тому числі й Аредія, пов’язані з токсичним впливом нанирки, який виявляється погіршанням функції нирок і потенційною нирковоюнедостатністю. Через ризик клінічно існуючого погіршання функції нирок, яке,можливо, прогресує до ниркової недостатності, одноразова доза препарату неповинна перевищувати 90 мг.

Як і при використанні інших внутрішньовенних біфосфонатіврекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинінсироватки до кожної дози препарату.

Препарат Аредіа не слід застосовувати сумісно з іншими біфосфонатами,оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчалися.

У ході проведення терапії препаратом Аредіа слід регулярно контролюватистандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри включаючи,концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальцієміїпідвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі зприводу прихованого гіпопаратиреозу.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузіїАредії, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання нирок абовідмічається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання(наприклад при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякіснимипухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючирезультати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Препарат виділяються непошкодженим через нирки, тому ризик негативнихниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

Ця рекомендація випливає з повідомлень про можливість погіршанняфункції нирок (навіть до розвитку ниркової недостатності) під час тривалоголікування Аредією пацієнтів, які мають мієломну хворобу. Однак, оскільки у цихвипадках відмічалося також прогресування основного захворювання і/або супутніхзахворювань нирок, характер причинно-наслідкових взаємовідносин між погіршаннямниркової функції і застосуванням Аредії залишився нез’ясованим.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготуванняінфузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевоїнедостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які маютьзахворювання серця, особливо у пацієнтів похилого віку. Розвиток пропасниці(симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цьогоускладнення.

З метою зниження ризику розвитку гіпокальціємії пацієнтам, які маютьхворобу Педжета, слід додатково призначати внутрішньо препарати кальцію івітамін D, оскільки у цих хворих високий ризик розвитку дефіциту кальцію івітаміну D.

Застосування в періоди вагітності і лактації

Клінічного досвіду, який би давав підстави рекомендувати використанняАредії в період вагітності, поки що немає. Тому цей препарат під час вагітностізастосовувати не слід, за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожує життю.

Жінки, які проходять курс лікування препаратом Аредіа, в періодлактації повинні відмовитися від годування груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працюватиз механізмами

Слід застерігати пацієнтів, що після інфузії Аредії зрідка можутьрозвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендуєтьсявідмовитися від керування автомашиною, іншими потенційно небезпечнимимеханізмами або від занять іншою діяльністю, яка може стати небезпечноювнаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування Аредії зпротипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалосябудь-якою значущою взаємодією.

При комбінованому застосуванні Аредії і кальцитоніну у хворих звираженою гіперкальціємією відмічався синергізм дії, що призводило до більшзначного зниження концентрації кальцію в сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншимипотенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, можливо,збільшений, якщо препарат використовується у комбінації з талідомідом.

Фармацевтична несумісність.

Дослідження зі скляними флаконами, а також з ємкостями, виготовленими зполівінілхлориду та поліетилену (наповнених 0,9 % в/в розчином натрію хлоридучи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози), не показали ніякої несумісності зпрепаратом.

Для запобігання потенційній несумісності відновлений розчин препаратунеобхідно розчиняти 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 %внутрішньовенним розчином глюкози.

Відновлений розчин препарату не повинен змішуватися з розчинами, якімістять кальцій, такі як розчин Рінгера.

Умови та термін зберігання. При температурі не вище 30⁰С.

Відновлений розчин хімічно та фізично стійкий протягом 24 годин прикімнатній температурі. Однак для запобігання мікробіологічному забрудненню,бажано використати розчин одразу після розведення.

Якщо розчин не використали відразу, термін та умови зберігання – навідповідальності лікаря. Загальний час між відновленням, розбавленням,зберіганням у рефрижераторі при температурі 2-8⁰С та застосуваннямне повинен перевищувати 24 години.

Термін придатності - 3 роки.