ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ПАМІФОС

(PAMIFOS)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: pamidronic acid; динатрію3-аміно-1-гідроксипропіліден-1,1-біфосфонату пентагідрат;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, не міститьвидимих часток;

склад: 1 мл містить 3 мг натрію памідронату, що відповідає 2,527 мгпамідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода дляін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізаціюкісток. Біфосфонати. Код АТС M05B A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Натрію памідронат – активна речовина препарату Паміфос- інгібітор резорбції кісткової тканини, що здійснюється остеокластами.Взаємодіє з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини, гальмує їхрозчинність. Перешкоджає надходженню попередників остеокластів у кістковутканину та інгібує їх перетворення в зрілі остеокласти. Протидіє остеолізу,який індукується злоякісними пухлинами, знижує вираженість гіперкальціємії вонкологічних хворих і зумовлених нею клінічних проявів.

У хворих з кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру)злоякісних пухлин і мієломною хворобою запобігає або уповільнює прогресуваннязмін скелета та їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку,гіперкальціємія), знижує потребу в променевій терапії та хірургічнихвтручаннях), знижує вираженість болей, зумовлених ураженням кісток.

При гіперкальціємії на фоні злоякісних новоутворень протягом 7 - 10днів знижує вивільнення фосфатів з кісток, концентрацію Са²⁺ усироватці крові, співвідношення кальцій/креатинін і гідроксипролін/креатинін усечі.

Позитивний терапевтичний ефект застосування Паміфосу відмічається прихворобі Педжета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кістковоїтканини і якісними змінами її ремоделювання.

У комбінації із стандартною протипухлинною терапією уповільнюєпрогресування кісткових метастазів, стабілізує зміни, які є, сприяє розвитку уцих ділянках остеосклерозу.

Фармакокінетика. Натрію памідронат має високу спорідненість зкальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних дослідженьповного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Томукальцифіковані тканини вважаються “місцем уявної елімінації” памідронату.

Натрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. Завизначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидкозбільшуються, а в кінці інфузії - так само швидко знижуються. Уявний періоднапівжиття памідронату в плазмі становить 0,8 год. Тому рівноважні концентраціїпамідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 год. Привнутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години,максимальна концентрація памідронату у плазмі становить приблизно 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату в відсотковому вираженні, щозатримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини ітварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині необмежена об’ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеногопрепарату. Зв’язування циркулюючого памідронату з білками плазми відноснонезначне (майже 54%) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмістукальцію у крові.

Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні.Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20 - 55% введеної дозипамідронату виявляється у сечі протягом 72 год у незміненому вигляді. Рештазатримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадкувиведення памідронату не було зареєстровано в період проведенняекспериментальних досліджень). Та частина препарату (у відсотковому вираженні),що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (у межах 15 - 180мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату з сечею двофазне, уявні періоди напіввиведеннястановлять відповідно 1,6 і 27 год. Загальний плазмовий кліренс становить приблизно180 мл/хв, а нирковий кліренс - 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелюєз кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Печінковий іметаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушенняфункції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також внаслідокцього потенціал Паміфосу в плані взаємодії з іншими лікарськими засобаминезначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв’язування з білкамиплазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсікреатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою “концентрація-час”(AUC) зростає приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату з сечеюзнижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату,що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Томузатримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функціїнирок і без таких. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннямифункції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Показання для застосування. Лікування захворювань, які супроводжуютьсяпідвищеною активністю остеокластів:

- метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичногохарактеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома ІІІ стадії);

- гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

- хвороба Педжета.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначений тільки для дорослих!Паміфос не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити устерильній воді для ін’єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошокрозчинявся повністю. рН отриманого розчину - 6,0 -7,4. Отриманий розчин передвведенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію(наприклад 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин Паміфосу вводять внутрішньовенно,повільно, шляхом інфузії.

Концентрація Паміфосу в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1мг/хв). Як правило, доза препарату, що становить 90 мг і міститься в 250 млінфузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленійзлоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Паміфосу, щостановить 90 мг, і вводити її в 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Для того щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату,ін’єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносновеликого калібру.

Застосуваннядля лікування дорослих і пацієнтів похилого віку.

Метастазизлоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Паміфос застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, якіпроводяться кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин укістках, які отримують хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, Паміфос в дозі90 мг також може застосовуватися з 3-тижневими інтервалами.

Гіперкальціємія,зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початкомзастосування Паміфосу або в ході терапії рекомендується провести регідратаціюхворого за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду. Сумарна доза Паміфосу, якавикористовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівнякальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені напідставі клінічних даних стосовно нескоригованих значень концентрації кальцію.Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тихзначень рівня кальцію, які скориговані після регідратації пацієнтів зурахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Сумарна доза Паміфосу може бути введена як протягом одноразової інфукції,так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 - 4послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступнихкурсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило,спостерігається через 24 - 48 годин після введення Паміфосу, а нормалізаціяцього показника - протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у кровів межах указаного часу не досягається, можливо додаткове введення препарату.Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. Привідновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення Паміфосу.Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшеннямкількості курсів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

ХворобаПеджета.

Рекомендована сумарна доза Паміфосу при проведенні курсу лікуваннястановить 180 - 210 мг. Сумарна доза препарату, що досягає 180 мг, може бутивведена або як 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень), або як 3 інфузії (по 60мг через тиждень). Якщо для однієї інфузії припускається доза 60 мг, то втакому випадку для першого введення рекомендується застосовувати дозу 30 мг.Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Цей режим дозування (алевже з пропуском початкової дози 30 мг) можна повторювати через 6 місяців додосягнення ремісії захворювання або у випадку загострення.

Застосування для лікуванняпацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих з тяжкимипорушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за виняткомвипадків, загрозливих для життя, - гіперкальціємії, зумовленої злоякіснимипухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Як і при використанні внутрішньовенних інших біфосфонатів,рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинінсироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлину кістках, які отримують Паміфос, потрібно припинити терапію, доки функціянирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршанняфункції нирок. Ця рекомендація основана на клінічних дослідженнях, в якихпогіршання функції нирок було визначено як

для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном, збільшення на 0,5мг/дл;

для пацієнтів з ненормальним початковим креатиніном, збільшення на 1мг/дл.

Фармакокінетичнідослідження, які проводились у пацієнтів з пухлинами нормальною чи зниженоюфункцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах віднезначного (кліренс креатиніну 61 - 90 мл/хв) до помірного погіршання функціїнирок (кліренс креатиніну 30 - 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія неповинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 - 22 мг/год).

Застосування для лікуванняпацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідженняпоказали, що для пацієнтів з порушенням функції печінки, з помірною патологієюфункції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Побічна дія. Побічні реакції на препарат Паміфос звичайно слабковиражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомнагіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1 - 2°С), якізвичайно розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, якправило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: “дуже часто” – (> 1/10),“часто” – (> 1/100, < 1/10), “іноді” – (> 1/1 000, < 1/100),“рідко” – (> 1/10 000, < 1/1 000), “дуже рідко” – (< 1/10000).

Інфекції: іноді – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дужерідко - лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції,включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматичнагіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість;іноді – судоми, хвилювання, запаморочення, летаргія; дуже рідко - порушенняорієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит,іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді– артеріальна гіпотензія; дуже рідко - ознаки лівошлуночкової недостатності(задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності(набряки).

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія,біль у животі, діарея, запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висипання; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто - транзиторний біль у кістках,артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді - м’язові спазми.

З боку нирок: іноді - гостра ниркова недостатність; рідко – центральнийсегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром;дуже рідко – погіршення перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто - пропасниця і грипоподібні симптоми,які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами;часто - у місці інфузії препарату - біль, почервоніння, набряклість,затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто -гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці;іноді - зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовинив сироватці; дуже рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вищеперелічених небажаних явищ можуть бути пов’язані зосновним захворюванням.

Дуже поодинокі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відміченіу пацієнтів, які лікувалися бісфосфонатами. Ймовірність остеонекрозу щелепизростає за наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідноїтерапії (наприклад хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) тасупутніх захворювань (наприклад анемії, коагулопатії, інфекції, попередніхзахворювань ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, кращеуникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

Протипоказання. Підвищена чутливість до памідронату або іншихбісфосфонатів (клодронату, ібандронату), чи до компонентів препарату;вагітність та лактація; діти до 18 років.

Передозування. Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, якіотримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознакигіпокальціємії (парестезії, тетанія і гіпотензія) можуть бути усунені інфузієюкальцію глюконату.

Особливості застосування. Слід дотримуватись обережності при призначенніпрепарату хворим з вираженими порушеннями функції нирок; у цих випадках інфузіїПаміфосу проводять зі швидкістю, що не перевищує 20 мг/год.

Ефективність свіжоприготовленого розчину підтримується протягом 24 годпри температурі 2 - 8°С.

Біохімічні зміни,які спостерігаються при лікуванні препаратом Паміфос, характеризуютьсязменшенням вмісту кальцію у сироватці, а також зменшенням вмісту у сечікальцію, фосфатів і гідроксипролінів.

Памідронова кислота зв’язується з кістковою тканиною і може спотворитирезультати сцинтиграфічного обстеження скелета.

При гіперкальціємії, переважно на початку лікування, рекомендуєтьсямоніторинг сироваткового рівня кальцію, фосфатів, магнію, натрію, креатиніну;при появі ознак гіпокальціємії, включаючи тетанію, терапію припиняють. Передабо під час лікування обов’язкове проведення адекватної регідратаціїфізіологічним розчином (включаючи випадки слабковираженої автоматичноїгіперкальціємії); при гіперкальціємії, індукованої гематологічноюмалігнізацією, додатково застосовують глюкокортикостероїди.

Клінічний досвід вказує на те, що препарат Паміфос може ставати меншефективним із зростанням кількості курсів лікування.

Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготуванняінфузійного розчину, може спричинити прояви або посилення ознак серцевоїнедостатності у схильних до цього пацієнтів.

Під час лікування препаратом необхідно регулярно контролюватиконцентрації кальцію і фосфатів у крові. У пацієнтів, яким проводять частіінфузії препарату протягом тривалого часу, необхідно проводити періодичнеобстеження функції нирок.

Вплив на задатність керувати автотранспортом та працювати змеханізмами.

Слід попереджати пацієнтів, що після інфузії Паміфосу іноді можливісонливість та/або запаморочення. У зв’язку з цим пацієнтам, які отримуютьпрепарат, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видамидіяльності, які потребують підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні Паміфосу ікальцитоніну для лікування пацієнтів з вираженою гіперкальціємієюспостерігається сумація дії, яка виявляється в прискореному зниженні вмістукальцію у сироватці крові.

Одночасне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами не супроводжуєтьсянебажаними взаємодіями.

Для розведення не можна застосовувати розчини, які містять кальцій.

Не слід застосовувати інші бісфосфонати разом з препаратом Паміфос.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці притемпературі не вище 25°С.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності,зазначеного на упаковці.

Термін придатності після розведення у 5% розчину глюкози або в 0,9%розчину натрію хлориду: хімічна і фізична експлуатаційна стабільність показанапротягом 96 годин при температурі 25°С.

З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний відразу.Термін зберігання становить не більше 24 год. при температурі 2-8°С, покипрепарат не буде розведений в контрольованих і затверджених асептичних умовах.