ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Мітолік

(MITOLІK)

Загальна характеристика :

міжнародна назва: мітоксантрон;

основні фізико-хімічні властивості: рідина темно-синього кольору;

 склад: 1 мл розчину містить 2,33 мг мітоксантронугiдрохлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;

допоміжні речовини: натрiю хлорид, натрiюацетат, кислота оцтова, вода для iн’єкцiй.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни таспорідненні сполуки.

Код АТС L01D B07.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мітоксантрон є синтетичнимантрацендiоном. Препарат справляє високу протипухлинну та протилейкозну дію.Точний механiзм протипухлинної дії мітоксанторону залишається нез’ясованим.Експериментальні дані свідчать про те, що подiбно до антрациклiнів мітоксантронвикликає iнтеркаляцію дезоксирибонуклеїнової кислоти з подальшим їїруйнуванням, що веде до загибелi клітин. Препарат гальмує синтездезоксирибонуклеїнової (ДНК) i рибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластерефект iiндукує аберацiї клiтинних ядер із розривами хромосом. Крім того, iншиммеханiзмом дії препарату може бути додаткове електростатичне приєднаннямітоксантрону до ДНК, котре призводить до численних розривiв ії ланцюгiв. Томупрепарат може пошкоджувати не тiльки тi клiтини, що пролiферують, але й ті, щознаходяться в cтані спокою. Таким чином, мітоксантрон є не тiлькифазоспецифiчним протипухлинним препаратом, він найбiльше пошкоджує пролiферуючiклiтини у фазi G₂, що приводить до пiдвищення вмісту РНК та їxполіплоїдії. Як відомо, лiмiтуючою токсичнiстю антрациклiнових антибiотикiв єкардiотоксичнiсть, яка реалiзується за рахунок активацiї утворення активнихрадикалiв і пiдвищення перекисного окислення лiпiдiв мембран мiокардiоцитiв.

Мітоксантрон має здатнiсть повiльноактивувати вiльнi радикали та одночасно гальмувати процеси перекисногоокислення лiпiдiв, що пошкоджують клiтиннi мембрани. Саме цей механiзмвважається вiдповiдальним за меншу кардiотоксичнiсть препарату в порiвняннi зантрациклiновими антибiотиками.

Поряд з протипухлинною активнiстю мітоксантрон має також противiруснi,антипротозойнi i iмуномодулюючi властивості.

Фармакокінетика. Пiсля внутрiшньовенного введення мітоксантрон швидкозникає з плазми крові i виявляє широкий розподiл по вcix тканинах тiла (крімЦНС) з вiдповiдно високим об”ємом розподiлу. 90 % введеного мітоксантронушвидко зв’язується з бiлками плазми. Але вже через 5-22 години пiсля введеннямітоксантрону у тканинному середовищі виявляються бiльш високi йогоконцентрацiї, нiж у плазмі крові. Пропорцiйно введенiй дозi найвищiконцентрації активної речовини виявляються в печiнцi, легенях i з тенденцiєю дозменшення - в кістковому мозку, серцi, щитовиднiй залозi, селезiнцi,пiдшлунковiй залозi, у надниркових залозах i нирках.

Мітоксантрон тiльки в мiнiмальних кiлькостях проникає крізьгематоенцефалiчний бар’єр.

Про проникнення препарату крізь плаценту i про перехiд його вматеринське молоко немає достовiрних даних.

Бiологiчний перiод напiврозпаду.

Виведення препарату з плазми крові можна описати за допомогою вiдкритоїтрикамерної фармакокiнетичної моделi. У початковiй фазi розподiлу середнiйперiод напiврозпаду становить приблизно 12 хвилин (0,027 - 0,39 години) i вдругiй фазi розподiлу - в середньому 93 хвилини (0,5 - 3 години). Термiнальнийперiод напiввиведення є схильним до значних iндивiдуальних коливань i становитьщонайменше 215 годин (приблизно 9 днiв).

Тривалий термiнальний перiод напiврозпаду i високий очевидний обсягрозподiлу вказує на зв’язок мітоксантрону в глибокому тканинному компартменті,з якого він повiльно визволяється.

Виведення з органiзму.

Мітоксантрон виводиться з органiзму в основному через печiнку, разом зкалом. Виведення лiкарської речовини через нирки відіграє другорядну роль. Протягом5 днiв з калом з органiзму виводиться 18,3 % (вiд 13,6 до 24, 8 %) аплiкованоїдози ¹⁴С мiченого мітоксантрону i тiльки 6,5 % (вiд 5,2 до 7,9 %)виводиться iз сечею. Нирковий клiренс становить приблизно 26 мл/хв. У сечiвиявляються 4 метаболiти, основним з яких є декарбонована кислотамітоксантрону.

Виведення з органiзму при зниженiй функції нирок.

3начної рiзницi щодо ниркового клiренсу речовини у хворих з нормальноюi зниженою функцiєю нирок дотепер встановлено не було, тому спецiального доборудоз мітоксантрону при порушеннях функцiї нирок легкого i середнього ступенятяжкості не потребується.

Виведення з органiзму при зниженiй функцiї печiнки.

У хворих з порушеннями функцiї печiнки (метастази в печiнку, ракпечiнки) було проведено дуже мало фармакокiнетичних дослiджень мітоксантрону. Уцих хворих вiдмічається схильнiсть до подовження перiоду напiввиведення i таксамо - до подовження клiренсу.

Спецiального добору доз мітоксантрону при порушенняхфункцiї печiнки легкого i середнього ступеня тяжкості не потребується. Корекцiюдозування препарату або збiльшення iнтервалiв мiж введеннями окремих доз завждипроводять вiдповiдно до загального стану хворого i ступеня вираженостiгематологiчних i негематологiчних побiчних ефектiв.

Показання для застосування. Рак молочної залози з метастазами, неходжкінськалiмфома, гострий лейкоз у дорослих (резистентний до інших хіміотерапевтичнихзасобів), первинний рак печінки, рак яєчників.

Спосіб застосування та дози. Мітолік може вводитися шляхомвнутрішньовенних ін’єкцій тривалістю не менше 5 хвилин або шляхомкороткотривалих вливань після розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 %розчином глюкози.

Miтолік також можна вводити шляхом короткотривалої краплинної iнфузiї(15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розбавляти за допомогою 50-100 мл одногоіз зазначених вище розчинів для iнфузiї.

У випадку паравенної iнфiльтрацiї препаратом треба негайно припинитивведення i знайти iншу точку для його введення у вену. Дотепер були описанiлише окремі випадки сильної мiсцевої реакцiї (некроз), зумовленi ненавмисноюпаравенною iн’єкцiєю.

Інтраплевральна інстиляція. У випадку iнтраплевральної iнстиляцiїMiтолік розводиться за допомогою 50 мл iзотонiчного розчину натрiю хлориду.Розчин, що мiстить Miтолік, повинен бути нагрiтий до температури тiла iiнстильований у плевральну порожнину дуже повiльно (вiд 5 до 10 хвилин)краплями; при цьому слiд уникати будь якого помітного тиску на тканини привведеннi.

Дози повиннi призначатися суворо iндивiдуально для кожного пацiєнта.

Якщо не призначено iнше, рекомендується застосовувати нижчеприведенідози.

1. Внутрiшньовенне призначення хворим на рак молочної залози,неходжкiнську лiмфому, первинний рак печiнки, рак яєчників.

При монотерапiї початкова доза Miтоліку, що рекомендується на часпершого циклу, становить

14 мг/м² поверхнi тiла. Ця доза може бути повторена через 21день.

Для пацiєнтiв iз зниженим резервом кісткового мозку пiсля попередньоїпроменевої терапії i/або хiмiотерапiї, а також для пацiєнтiв iз загальнимослабленням здоров’я початкову дозу слід знизити до 12 мг/м² або жзалежно вiд гематологiчних параметрiв.

При кожному повторному призначеннi Мітоліку дози завжди добирають зурахуванням характеру перебiгу хвороби у даного пацiєнта, а також ступеня iтривалостi мiєлосупресії.

3вичайно керуються нижченаведеними орiєнтовними положеннями.

Якщо через 10-15 діб пiсля введення препарату кiлькiсть лейкоцитiвбiльше 1,5 × 10 ³/л, тромбоцитiв бiльше 50×10³/л,а перiод вiдновлення до норми 21 день або бiльше, то пiсля вiдновлення картиникрові призначають початкову дозу.

Якщо пiсля першого введення препарату кiлькість лейкоцитiв ітромбоцитiв нижче зазначених, то початкову дозу зменшують на 2-4 мг/м².

При комбiнуваннi Мітоліку з iншими мiєлотоксичними цитостатичнимизасобами слід зменшити початкову дозу Miтоліку, що рекомендується примонотерапiї, на 2 - 4 мг/м² поверхнi тiла. При наступних циклахлiкування доза Мітоліку повинна також добиратися залежно вiд iндивiдуальногоперебiгу або залежно від тривалостi i ступеня мiєлосупресiї.

2. Хворим на гострий лейкоз.

При початковому лiкуваннi дорослих Мітолік рекомендується призначати вдозi 10 - 12 мг/м² протягом п’ятьох послiдовних днiв (сумарна доза становить50 - 60 мг/м²). При призначеннi добової дози 12 мг/м²протягом п’ятьох днiв поспіль можна домогтися бiльш високого рiвня peмісії. Утой же час пiдвищенi дози можуть бути призначенi тiльки тоді, коли це дозволяєстан пацiєнта.

При комбiнуваннi Мітоліку з iншими цитостатичними засобами залежно вiдстану пацiєнта може знадобитися змiна дозування. Це необхiдно враховувати якпри проведеннi початкового курсу, так i в ході наступних курсів лiкування.

Якщо навіть пiд час першого вступного курсу мають мiсце тяжкi або такі,що загрожують життю хворого, негематологiчнi побiчнi явища, другий курс слідпочинати тiльки пiсля зникнення цих небажаних симптомiв.

3. Інтраплевральна iнстиляцiя (наприклад привiддалених метастазах при раку молочної залози i при неходжкiнських лiмфомах уплевру).

При iнтраплевральнiй iнстиляцiї разова доза,що рекомендується, становить 20 - 30 мг Мітоліку. До початку терапiїрекомендується дренувати - по можливостi - плевральний ексудат. Перiод ретенцiїтaкої першої дози Мітоліку в плевральнiй порожнинi становить 48 годин.

Протягом цього перiоду пацiєнти повиннi багато рухатись, щобзабезпечити оптимальний iнтраплевральний розподiл цитостатичного засобу.

Пiсля закiнчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторнедренування можливого випоту. Якщо кiлькiсть випоту становить менше 200 мл, топерший цикл лiкування припиняється. При кiлькостi, яка перевищує 200 мл,призначається повторна iнстиляцiя 30 мг Miтоліку. Перед проведенням повторноїiнстиляцiї препарату необхiдно зробити перевiрку гематологiчних параметрiв.Друга доза Miтоліку може залишатись у плевральнiй порожнинi. Максимальна дозадля одного циклу лiкування становить 60 мг Miтоліку. Якщо гематологiчний аналiзпокаже нормальну кiлькiсть лейкоцитiв i тромбоцитiв, iнтраплевральну iнстиляцiюможна повторити через 4 тижнi.

Варто уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобiвпротягом 4 тижнiв до i 4 тижнiв пiсля iнтраплеврального введення Miтоліку.

Трuвалiсть застосування.

Пiсля досягнення кумулятивної сумарної дози 200 мг/м²поверхнi тiла призначення Miтоліку треба припинити за будь-яких обставин.

Побiчна дiя. Пiд час лiкування Miтоліком може мати мiсцезниження кровотворної функції кісткового мозку, навіть при застосуванніпрепарату в терапевтичних дозах, що рекомендуються.

Особливо чутливi до дії препарату лейкоцити. У пацiєнтiв, які ранiшепроходили курс хiмiотерапiї i/або радiотерапiї, а також у пацiєнтiв iззагальним тяжким станом здоров’я може спостерiгатися особливо сильне зниженнякровотворної функції кісткового мозку. Найбiльш низький вміст лейкоцитiв укрові звичайно спостерiгається з 6-го по 15-й день пiсля введення Miтоліку.Згодом спостерiгається вiдновлення функцiї кісткового мозку i складупериферичної крові, що, як правило, закiнчується на 21-й день застосуванняпрепарату. Рiдко спостерiгаються випадки тяжкої тромбоцитопенiї i ще рiдше -сильне зниження вмісту еритроцитiв у крові.

Може мати мiсце короткотривала нудота i блювання. В ycix випадках цiявища є слабкими або середнiми за iнтенсивнiстю. Випадання волоссяспостерiгалося приблизно у 20 % пацiєнтiв, якi лiкувались Miтоліком, причомуволосистий покрив у бiльшостi випадкiв вiдновлювався пiсля припиненнялiкування.

Пiсля застосування Miтоліку можуть мати мiсце такі побiчнi дiї насерце, як тимчасовi змiни на ЕКГ, аритмiя, низька фракцiя викиду лiвогошлуночка, а також розвиток серцевої недостатності. Цi ускладнення з боку серцяспостерiгаються, зокрема, у пацiєнтiв групи пiдвищеного ризику. Пацiєнти ізсерцевою недостатнiстю в основному добре пiддаються пiдтримуючому лiкуваннюпрепаратами дигiталiсу i/або дiуретиками.

У поодиноких випадках може мати мiсце стоматит, причому цей ефектносить слабо виражений характер (при лiкуваннi лейкозу вiдзначається часте iбiльш тяжке їх виявлення).

Iноді можливi реакцiї пiдвищеної чутливостi (гiперергiї) і реакцiїнегайного типу (анафiлаксiї).

У деяких випадках можуть спостерiгатися такі побiчнi явища, як втратаапетиту, дiарея, бiль у нижнiй частинi живота, запори, шлунково-кишкова кровотеча,вiдчуття втоми i слабкiсть, аменорея, пiдвищення температури тiла, задишка iнеспецифiчнi неврологiчнi розлади. Проте зв’язок мiж неврологiчними розладами iзастосуванням мітоксантрону не був доведений з повною достовiрнiстю.

У поодиноких випадках можуть тимчасово змiнюватися показники активностiферментiв печiнки, а також рівенькреатинiну i сечовини в сироватцi крові. Ухворих на гострий лейкоз iнодi можуть спостерiгатися бiльш тяжкi патологiчнiзмiни показникiв активностi ферментiв печiнки i зниження функцiї печiнки.

До цього часу були описанi тiльки окремі випадки тяжких мiсцевихреакцiй (некрози), пов’язаних з ненавмисним введенням розчину мітоксантрону пiдшкiру.

Через 1-2 дні пiсля призначення Miтоліку може статися забарвлення сечiв синьо-зеленi кольори. У поодиноких випадках спостерiгалось короткотривалезабарвлення в синiй колiр склер, вен i перивенної тканини, а також нiгтiв.

Iнтраплевральна iнстиляцiя препарату може супроводжуватися болем. Прицьому можливий розвиток таких самих побiчних ефектiв, як i при вливаннiпрепарату в системний кровотік.

Протипоказання. Miтолік протипоказаний пацiєнтам за наявностiвідомої з анамнезу пiдвищеної чутливостi до дiючої речовини.

Miтолік не слід застосовувати при панцитопенiї або тяжких манiфестнихiнфекцiях, хворим з тяжкою печiнковою i/або нирковою недостатнiстю. Крім того,особливе спостереження встановлюють за хворими з тяжкими захворюваннями серця ванамнезi, а також за пацiєнтами, якi ранiше лiкувались антрациклiнами i/абояким опромiнювали середостiння.

У перiод вагітності i годування груддю застосовувати препаратпротипоказано.

Передозування. Сuмптомu отруєння. При гострому або хронiчномупередозуваннi Miтоліку посилюються побiчнi дії, якi він спричиняє.

Подальша картина гострого або хронiчного отруєння характеризуєтьсяпригнiченням функцiї кісткового мозку рiзного ступеня тяжкостi аж до розвиткуагранулоцитозу з некротичною ангiною i критичною тромбоцитопенiєю. Також можутьвиникати виразки в порожнинi рота та у шлунково-кишковому трактi, геморагiчнийентероколiт з масивними кровотечами, проносом i стiйкими ознаками токсичногоураження нирок i печiнки.

У випадку аплазiї кісткового мозку через гостре передозування Miтолікомзгiдно з досвідом, накопиченим до цього часу, це явище має бiльш затяжнийхарактер (близько 3 тижнiв). У хворих на гострі лейкози, можуть розвиватисявираженi стоматити. При цьому треба вживати вiдповiдних заходів з профiлактикиi лiкування.

У поодиноких випадках можливi гострі кардiальнi симптоми рiзногоступеня тяжкостi.

Лiкування отруєння.

Специфiчний антидот проти Miтоліку не вiдомий. У зв’язку зi швидкимвиведенням iз плазми крові i високою спорiдненiстю з тканинами Miтолік не можнавидалити з органiзму за допомогою дiалiзу.

При встановленнi ознак передозування необхiдно розпочати профiлактикуiнфекцiї застосуванням антибiотикiв. Для протидiї агранулоцитозу iтромбоцитопенiї можна провести повне переливання крові i введення концентратiвлейкоцитiв i тромбоцитiв. В умовах стацiонару проводять загальноприйнятiзаходи, спрямованi на пiдтримку основних життєвих функцiй органiзму(вiдновлення балансу рiдини і електролiтiв, спостереження за функцiями нирок iпечiнки, суворий контроль за серцево-судинної системи, профiлактика кандидозу iт.iн.). При кожному передозуваннi потрiбна органiзацiя ретельного контролюклiнiчних показників з метою своєчасного виявлення можливих вiддалених побiчнихявищ i ускладнень.

Особливості застосування. Особливi запобiжнi заходи при застосуваннi. Ухворих з одним або декiлькома із зазначених факторiв ризику (див. роздiл“Протипоказання") i при комбiнуваннi Miтоліку з кардiотоксичнимицитостатичними засобами або з iншими кардiотоксичними медикаментами лiкуванняпроводять пiд ретельним спостереженням (за необхiдностi коригують дозипрепаратiв), а також при проведеннi регулярного контролю функцiї серця зазвичайною методикою.

При проведеннi лiкування пацiєнтiв репродуктивного віку iззастосуванням Miтоліку протягом 3 мiсяцiв пiсля цього їм рекомендуєтьсязастосовувати надiйнi протизаплiднi засоби.

Гематологiчнi параметри крові необхiдно перевiряти перед кожнимзастосуванням Miтоліку, а також не менше одного разу пiд час кожного циклулiкування. Пiсля досягнення загальної кумулятивної дози Мітоліку понад 160 мг/м²поверхнi тiла (для пацiєнтiв групи ризику -140 мг/м²) необхiднопроводити регулярний контроль функції серця , використовуючи відповідні методи.

До початку лiкування, а також пiд час його проведення необхiдно контролюватиклiнiко-лабораторнi параметри, зокрема, показники активностi ферментiв печiнки.

У розчин Miтоліку не можна добавляти гепарин, оскiльки це можевикликати появу осаду.

Особливi запобiжнi заходи з метою безпечного застосування.

При роботi з Miтоліком необхiдно виключити його потрапляння на шкiру iслизовi оболонки (для цього слід користуватися захисними рукавичками іокулярами). При контактi препарату зi шкiрою або слизовою оболонкою їхнеобхiдно негайно промити великою кiлькiстю теплої (але не гарячої) води. Очiтреда старанно промити водою. За необхiдностi слiд звернутися за консультацiєюдо офтальмолога. При приготуваннi розчину і утилiзацiї забрудненого матерiалу,а також при знезаражуваннi предметiв (наприклад caнітарного посуду) завждинеобхiдно користуватись захисними рукавички і окулярами. Предмети, якiзнаходились у контактi з розчинами, що мiстять Miтолік, можуть бути очищенi задопомогою суспензiї, що включає 5,5 вагових частин гiпохлориту кальцiю в 13частинах води. Для їх промивання необхiдно використовувати велику кiлькiстьводи. Предмети, знезараженi зсередини за допомогою гiпохлориту, пiдлягаютьвикористанню як контейнери для розчинiв Miтоліку тiльки пiсля сполiскуваннярозведеною оцтовою кислотою з подальшим сполiскуванням водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведеннi комбiнованого лiкування iззастосуванням iнших протипухлинних засобiв слід враховувати пiдсиленнятоксичних впливiв препаратiв, зокрема пiдвищену мiєлотоксичну i кардiотоксичнудiю. Mітолек не можна змiшувати з iншими лiкарськими препаратами в розчинi дляiнфузiї або в шприцi.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла танедоступному для дітей місці при температурі до 25°С. Розчини не можназаморожувати! Tepмін придатностi - 2,5 року. Не застосовувати після закінченнятерміну придатності.