ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ОНКОТРОН
(ONKOTRONE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: mitoxantrone,1,4-дигідрокси-5,8-біс[[2-[(2-гідрокси-етил) аміно]етил]аміно]-9,10-антрацендіонудигідрохлорид;
основні фізико-хімічні властивості: розчин темно-синього кольору;
склад: 1 мл розчину для ін’єкцій містить 2,328 мг мітоксантрону гідрохлориду,що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат, кислота оцтова,вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТСL01D B07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Онкотрон (мітоксантрону гідрохлорид) є синтетичнимантрацендіоном.
Точний механізм дії мітоксантрону,що руйнує пухлину, ще не цілком з’ясований. Подібно до антрациклінівмітоксантрон інтеркалює у дезоксирибонуклеїнову кислоту з наступним їїруйнуванням, що веде до пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот і загибеліклітини. Мітоксантрон гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової (ДНК) ірибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластер-ефект і індукує аберації з розривамихромосом.
Як інший механізм дії описанедодаткове електростатичне приєднання мітоксантрону до дезоксирибонуклеїновоїкислоти, що призводить до численних розривів у ДНК.
Мітоксантрон впливає як на клітини,що проліферують, так і на клітини, що не проліферують. Дія мітоксантрону незалежить від фази клітинного циклу.
Поряд із протипухлинною активністю,мітоксантрон має також противірусні, антибактеріальні, антипротозойні іімуномодулюючі властивості.
Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення мітоксантрон швидковиводиться з плазми крові й інтенсивно розподіляється по всіх тканинахорганізму (крім ЦНС). Найвищі його концентрації виявляються в печінці, легеняхі, з тенденцією до зменшення, - в серці, щитовидній залозі, селезінці,підшлунковій залозі, у надниркових залозах і нирках.
До 90 %введеного в організм мітоксантрону зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформується у печінці. Виводиться з організму в основному разоміз калом. Виведення активної речовини через нирки відіграє другорядну роль.Протягом 5 днів із калом з організму виводиться 18,3 % (від 13,6 до 24,8 %)аплікованої дози 14С міченого мітоксантрону і тільки 6,5 % (від 5,2до 7,9 %) виводиться із сечею. Нирковий кліренс становить приблизно 26 мл/хв. Усечі виявляються 4 метаболіти, основним із яких є дикарбонова кислотамітоксантрону.
Термінальнийперіод напіввиведення з організму піддається значним індивідуальним коливаннямі становить у середньому 215 годин (приблизно 9 днів).
Мітоксантрон лише в мінімальних кількостях проникає через гематоенцефалічнийбар’єр.
Показання для застосування.
Рак молочної залози, злоякісні лімфоми, гострі лейкози, первинний ракпечінки, карцинома яєчника.
Спосіб застосування та дози.
Внутрішньовенне введення.
Онкотрон може призначатися дорослим і дітям для повільноговнутрішньовенного введення (не менше 5 хв.). Ідеальним методом застосування єповільне введення Онкотрону в добре діючу систему внутрішньовенної інфузії.Придатними розчинами є ізотонічний сольовий розчин або 5 % розчин глюкози.
Онкотрон можна вводити також шляхом короткочасної крапельної інфузії(15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного звищезазначених розчинів для інфузії.
Інтраплевральна інстиляція.
У випадку інтраплевральної інстиляції Онкотрон розводиться у 50 млізотонічного розчину натрію хлориду. Розчин, що містить мітоксантрон, слідпідігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно(від 5 до 10 хвилин) краплями; при введенні слід уникати будь-якого помітноготиску.
Дози повинні призначатисясуворо індивідуально для кожного пацієнта.
Якщо не приписане інше,рекомендується застосовувати такі дози.
Внутрішньовеннепризначення
1. Рак молочної залози, неходжкінська лімфома, первинний рак печінки,карцинома яєчника.
При монотерапії початкова разова доза, що рекомендується для першогоциклу, становить 14 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла. Ця дозаможе бути повторена через 21 день.
Для пацієнтів із зниженим резервом кісткового мозку внаслідокпопередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів іззагальним послабленням здоров’я початкову дозу необхідно зменшити до 12 мг/м2або ж залежно від гематологічних параметрів.
При кожному повторному призначенні Онкотрону дози завжди підбирають зурахуванням характеру перебігу хвороби у даного пацієнта, а також ступеня ітривалості мієлосупресії.
Звичайно керуються такими орієнтовними схемами застосування препарату.
| Найменший показник рівня лейкоцитів і тромбоцитів (як правило, через 6-15 днів після аплікації)
| Період відновлення показників картини крові до нормальних меж
| Рекомендовані дози
|
| Більше 1,5 × 109/л лейкоцитів і більше 50 × 109/л тромбоцитів
| 21 день або менше
| Призначають початкову дозу
|
| Більше 1,5 × 109/л лейкоцитів і більше 50 × 109/л тромбоцитів
| Більше 21 дня
| Очікують відновлення картини крові, потім призначають початкову дозу
|
| Менше 1,5 × 109/л лейкоцитів або менше 50 × 109/л тромбоцитів
| Незалежно від періоду відновлення картини крові
| Початкову дозу зменшують на 2 мг/м2
|
| Менше 1,0 × 109/л лейкоцитів або менше 25 × 109/л тромбоцитів
| Незалежно від періоду відновлення картини крові
| Початкову дозу зменшують на 4 мг/м2
|
При застосуванні Онкотрону разом з іншими мієлотоксичнимицитостатичними засобами початкову дозу, що рекомендується при монотерапії,необхідно зменшити на 2-4 мг/м2 поверхні тіла. При наступних циклахлікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуальногоперебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії.
2. Гострі лейкози
При початковому лікуванні гострих лейкозів у дорослих мітоксантронрекомендується призначати в дозі 10-12 мг/м2 поверхні тіла протягомп’ятьох послідовних днів (сумарна доза становить 50-60 мг мітоксантрону на м2поверхні тіла). При призначенні добової дози в 12 мг/м2 протягомп’ятьох днів можна домогтися більш високого рівня ремісії. У той же часпідвищені дози можуть бути призначені тільки тоді, коли це дозволяє станпацієнта.
При комбінованій терапії спільно з іншими цитостатичними засобами,залежно від стану пацієнта, може бути потрібно змінити дозування препарату. Ценеобхідно враховувати як при проведенні початкового курсу, так і в ходінаступних курсів лікування.
Якщо навіть під час першого вступного курсу мають місце тяжкі або такі,що загрожують життю хворого, негематологічні побічні явища, другий курс слідпочинати тільки після зникнення цих небажаних симптомів.
Інтраплевральнаінстиляція (наприклад, при віддалених метастазах при раку молочної залози і принеходжкінських лімфомах у плевру)
При інтраплевральній інстиляції разова доза мітоксантрону, щорекомендується, становить 20-30 мг. До початку терапії необхідно дренувати, заможливості, плевральний ексудат. Період ретенції такої першої дозимітоксантрону в плевральній порожнині становить 48 годин. Протягом цьогоперіоду пацієнти повинні багато рухатись, щоб забезпечити оптимальнийінтраплевральний розподіл цитостатичного засобу.
Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторнедренування можливого випоту. Якщо кількість випоту становить менше 200 мл,перший цикл лікування припиняється. При кількості, яка перевищує 200 мл,призначається повторна інстиляція 30 мг мітоксантрону. Перед проведенням повторноїінстиляції препарату необхідно зробити перевірку гематологічних параметрів.Друга доза мітоксантрону може залишатись в плевральній порожнині. Максимальнадоза для одного циклу лікування становить 60 мг мітоксантрону. Якщогематологічний аналіз покаже нормальну кількість лейкоцитів і тромбоцитів,інтраплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.
Рекомендується уникати системної терапії за допомогою цитостатичнихзасобів протягом 4 тижнів до і 4 тижнів після інтраплеврального введення мітоксантрону.
Тривалістьзастосування
Післядосягнення кумулятивної сумарної дози в 200 мг мітоксантрону на квадратний метрповерхні тіла лікування препаратом слід припинити за будь-яких обставин.
Побічна дія.
Кров ікістковий мозок
Під час лікування мітоксантроном може знижуватись кровотворна функціякісткового мозку, навіть при призначенні препарату в терапевтичних дозах, щорекомендуються. Особливо сприйнятливі до препарату лейкоцити. Лейкоцитопеніяможе підвищувати ризик розвинення вторинних, часом загрозливих для життя,інфекцій. У пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії і/аборадіотерапії, а також у пацієнтів із загальним тяжким станом здоров’я можеспостерігатися особливо сильне зниження кровотворної функції кісткового мозку.Найбільш низький вміст лейкоцитів у крові звичайно відзначається в період з 6по 15 день після введення мітоксантрону. Згодом спостерігається відновленняфункції кісткового мозку і складу периферичної крові, що, як правило,закінчується на 21 день після призначення препарату. Зрідка повідомлялось провипадки тяжкої тромбоцитопенії і ще рідше – про сильне зниження вмістуеритроцитів у крові.
Шлунково-кишковийтракт
Можуть мати місце минущі нудота і блювання. У більшості випадків ціявища слабкі або середні за інтенсивністю. Зрідка спостерігаються запор,шлунково-кишкова кровотеча, біль у нижній частині живота, діарея і втратаапетиту.
Серцево-судинната дихальна системи
Післяпризначення мітоксантрону можуть мати місце такі побічні дії на серце, яктимчасові зміни ЕКГ, гостра аритмія, низька фракція викидання лівого шлуночка,а також розвиток серцевої недостатності та біль у грудях. Ці кардіотоксичніефекти спостерігаються, зокрема, в пацієнтів групи підвищеного ризику – злейкозом або серцево-судинними захворюваннями.
Пацієнти з серцевою недостатністю загалом добре піддаютьсяпідтримуючому лікуванню препаратами дигіталісу і/або діуретиками.
Шкіра і шкірні придатки
Випадання волосся спостерігалося приблизно в 20-30 % пацієнтів, якілікувалися мітоксантроном, причому волосяний покрив у більшості випадківвідновлювався після припинення лікування.
У рідкісних випадках може мати місце стоматит і/або запалення слизовоїоболонки, причому в обох випадках ці ефекти носять слабковиражений характер(при лікуванні лейкозу відзначається більш часте і більш тяжке їх виявлення).
Імуннасистема
Іноді можливерозвинення реакцій підвищеної чутливості (гіперергія), які у винятковихвипадках можуть переростати в алергічні реакції негайного типу (анафілаксія).
Центральнанервова система
Іноді можуть спостерігатися неспецифічні неврологічні розлади(наприклад, сонливість, сплутаність свідомості, судоми, неврит, парестезії).Проте зв’язок між неврологічними розладами і призначенням мітоксантронувірогідно не встановлено.
Печінка
У поодинокихвипадках можуть тимчасово змінюватися показники активності ферментів печінки, атакож білірубіну. У хворих на гострий лейкоз іноді можуть спостерігатися більштяжкі патологічні зміни показників активності ферментів печінки і порушенняфункції печінки.
Сечовидільна система
Можуть відзначатися тимчасові підвищення показників креатиніну ісечовини в сироватці крові. Через 1-2 дні після застосування Онкотрону сечазабарвлюється в синьо-зелений колір.
Інші побічніефекти
У деяких випадках можуть спостерігатися такі побічні явища, як відчуттявтоми і слабкість, аменорея, підвищення температури тіла, задишка та оборотнезабарвлення в синій колір склер, вен і перивенної тканини, а також нігтів(включаючи оніхолізис).
Досі булиописані тільки окремі випадки тяжких місцевих реакцій (некрози), що пов’язанііз ненавмисним введенням розчину мітоксантрону під шкіру.
Інгібітори топоізомерази II, включаючи мітоксантрон, у комбінації зіншими антинеопластичними речовинами асоціювалися з розвитком гострого лейкозу.
Інтраплевральна інстиляціяпрепарату може супроводжуватися болем. При цьому можливий розвиток таких самихпобічних ефектів, як і при вливанні препарату в системний кровотік.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або інших компонентівпрепарату.
Вагітність і годування груддю.
Передозування.
Симптоми отруєння
При гострому або хронічному передозуванні Онкотрону посилюються побічнідії, які спостерігаються. Подальша картина гострого або хронічного отруєнняхарактеризується пригніченням функції кісткового мозку різноманітного ступенятяжкості навіть до розвитку агранулоцитозу з некротичною ангіною і критичноютромбоцитопенією. Також можуть
виникати виразки в порожнині рота та у шлунково-кишковому тракті,геморагічний ентероколіт із масивними кровотечами, проносом і стійкими ознакамитоксичного ураження нирок і печінки.
У разі аплазії кісткового мозку в результаті гострого передозуваннямітоксантрону, це явище має більш затяжний характер (приблизно 3 тижні).
У пацієнтів,які страждають на гострі лейкози, можуть розвиватися виражені стоматити. Прицьому треба вживати відповідних заходів щодо їх профілактики і лікування.
Упоодиноких випадках можливі гострі кардіальні симптоми різного ступенятяжкості.
Лікування отруєнь
Специфічнийантидот проти мітоксантрону не відомий. У зв’язку зі швидким виведенням ізплазми крові і високою спорідненістю з тканинами мітоксантрон не можна видалитиз організму за допомогою діалізу.
Привстановленні ознак передозування необхідно забезпечити профілактику інфекціїпризначенням антибіотиків. Для протидії агранулоцитозу і тромбоцитопенії можнавдатися до повного переливання крові і введення концентратів лейкоцитів ітромбоцитів. В умовах стаціонару проводять загальноприйняті заходи, спрямованіна підтримку основних життєвих функцій організму (відновлення балансу рідини йелектролітів, спостереження за функціями нирок і печінки, суворий контроль засерцево-судинною системою, профілактика кандидозу). При будь-якомупередозуванні потрібен ретельний контроль за клінічними показниками пацієнта зметою своєчасного виявлення можливих віддалених побічних явищ і ускладнень.
Особливості застосування.
При поводженні з препаратомнеобхідно виключити попадання мітоксантрону на шкіру і слизові оболонки (дляцього слід користуватися захисними рукавичками та окулярами). При контактіОнкотрону зі шкірою або слизовою оболонкою їх необхідно негайно промити великоюкількістю теплої (але не гарячої) води. Очі варто старанно промити водою. Занеобхідності слід звернутися за консультацією до офтальмолога.
Онкотрон слідзастосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з панцитопенією, тяжкимиінфекційними захворюваннями в гострій стадії, а також тяжкою печінковою і/абонирковою недостатністю.
Особливеспостереження встановлюють за хворими з тяжкими серцево-судиннимизахворюваннями в анамнезі, за пацієнтами, які раніше лікувались антрациклінами,і/або яким опромінювали середостіння, а також при комбінуванні Онкотрону зкардіотоксичними цитостатичними засобами або іншими кардіотоксичними медикаментами(обережність при доборі дози, регулярний контроль функції серця за звичайноюметодикою).
Спеціальногодобору доз мітоксантрону при порушеннях функції нирок або печінки легкого ісереднього ступеня тяжкості непотрібно. Корекцію дозування препарату або збільшенняінтервалів між введенням окремих доз завжди проводять залежно від загальногостану пацієнта і ступеня виразності гематологічних і негематологічних побічнихефектів.
Повідомлялось про вторинний гострий мієлогенний лейкоз в онкологічниххворих, які лікувалися інгібіторами топоізомерази II типу мітоксантрону.Виникнення рефрактерного вторинного лейкозу частіше відзначалося прикомбінуванні інгібіторів топоізомерази II з іншими антинеопластичними засобамиі/або радіотерапією, при інтенсивному попередньому лікуванні цитотоксичнимимедикаментами або при збільшенні доз інгібіторів топоізомерази.
Гематологічні параметри крові необхідно перевіряти перед кожнимзастосуванням Онкотрону, а також не менше одного разу під час кожного циклулікування. Після досягнення загальної кумулятивної дози понад 160 мгмітоксантрону на м2 поверхні тіла (для пацієнтів групи ризику - 140мг/м2) необхідно регулярно контролювати серцеву функцію.
До початкулікування, а також під час його проведення необхідно контролювати лабораторніпараметри, зокрема, показники активності ферментів печінки.
При лікуванніОнкотроном і протягом 3 місяців після його закінчення пацієнтам репродуктивноговіку рекомендується застосовувати надійні контрацептивні засоби.
У випадку паравенноїінфільтрації застосування препарату слід негайно припинити і знайти
іншу точку для йоговведення. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції(некроз), обумовлені ненавмисною паравенною ін’єкцією.
Онкотрон неможна змішувати з іншими препаратами в розчині для інфузії або в шприці.
У розчинмітоксантрону не можна добавляти гепарин, оскільки це може спричинити утворенняосаду.
Вплив на здатність керувати автотранспортом і користуватися механізмами
При застосуванні відповідно до інструкції Онкотрон не впливає нареакцію пацієнта щодо зниження здатності керувати автомобілем або працювати зіншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
При проведенні комбінованого лікування із застосуванням іншихпротипухлинних засобів необхідно враховувати підсилення токсичних впливівпрепаратів, зокрема підвищену мієло- і кардіотоксичну дію.
Умови та термін зберігання.
Онкотрон у закритих і відкритих флаконах, а також готові дозастосування розчини для інфузій слід зберігати при температурі не вище 25 °С.Не заморожувати!
Термін придатності препарату у закритих флаконах становить 3 роки.Після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці, Онкотронзастосовувати не можна.
Після відкриття флакона, розчин дляін’єкцій, за умови асептичного відбору з флакона, можна використовувативроздріб, максимально протягом 7 днів.
Готові до застосування розчини для інфузій необхідно використатипротягом 2 днів. Після цього залишки викидають.
Зберігати в недоступному для дітей місці!