ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

Флудара®

(Fludara®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: флударабін;

основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований твердий брикет;

таблетки, вкриті оболонкою, від оранжево-рожевого дорожевого кольору з витисненими літерами “LN” в правильному шестикутнику;

склад:

1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид;

1 таблетка містить флударабіну фосфату 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна,лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний, натрію кроскармелоза, магніюстеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, титану діоксид, барвник залізаоксид червоний, барвник заліза оксид жовтий.

Форма випуску. Стерильний ліофілізат; таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код ATC L 01B B05

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флудара^® містить флударабіну фосфат, фторованийнуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну,9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким додезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюєтьсядезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ). Було показано, щоцей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ-,та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того,відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зменшеннясинтезу протеїнів.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе щезалишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез протеїнівсприяє інгібуванню росту клітин, інгібування синтезу ДНК є домінуючим факторому цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2Ф-ара-А напатологічні лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує часткузагиблих через апоптоз клітин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметрифлударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі та сечі.

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчаласяпісля внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, швидкоїінфузії та наступної безперервної інфузії, а також після пероральногозастосування флударабіну фосфату (Флудара^®, 2Ф-ара-АМФ). Дія2Ф-ара-А показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на хронічнийлімфолейкоз (ХЛЛ) та неходжкінські злоякісні лімфоми (НЗЛ) низького ступенязлоякісності.

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-Ата ефективністю лікування хворих. Проте розвиток нейтропенії та змінигематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу черезцитотоксичність флударабіну фосфату.

Розподіл та метаболізм.

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), що швидкодефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2Ф-ара-А). Інший метаболіт,2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігавсяу людей лише у незначних кількостях.

Після одноразової інфузії 2Ф-ара-АМФ у дозі зрозрахунку 25 мг/м² хворим на ХЛЛ протягом 30 хв. вміст 2F-ара-Адосягає середньої максимальної концентрації в плазмі, що становить 3,5-3,7μМ, наприкінці інфузії. Відповідний рівень 2Ф-ара-А після п’ятої дозипомірно акумулює, а максимальний середній рівень дорівнює 4,4-4,8 мкМнаприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчий рівень2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-Ачерез декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівнізнижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодомнапіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодомнапіввиведення – приблизно 1-2 год та кінцевим періодом напіввиведення –близько 20 годин.

Порівняння даних із фармакокінетики 2Ф-ара-А,одержаних під час різних досліджень, дозволило визначити середню швидкістьзагального кліренсу із плазми, що становить 79 мл/хв/м² (2,2мл/хв/кг) та середній об’єм розподілу, що дорівнює 83 л/м² (2,4л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Післявнутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень2Ф-ара-А в плазмі та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часузбільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс ізплазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, щосвідчить про лінійний характер залежності від дози.

Після перорального приймання флударабіну фосфату максимальнийрівень 2Ф-ара-А в плазмі досягає приблизно 20-30 % від відповідноговнутрішньовенного рівня наприкінці інфузії та зберігається протягом 1-2 годпісля застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А перебуває в межах від50 % до 60 % після одноразової та повторних доз, та є подібною післязастосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після пероральногоприймання 2Ф-ара-АМФ разом із вживанням їжі було помічено незначне збільшення(<10 %) системної доступності (AUC), незначне зниження максимального рівня2Ф-ара-А у плазмі (С_max) та затримка у досягненні С_max;кінцеві періоди напіввиведення не змінилися.

Виведення з організму.

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбуваєтьсяпереважно шляхом ниркової екскреції. 40-60% введеної внутрішньовенно дозививодиться разом із сечею. Результати досліджень масового співвідношення улабораторних тварин за допомогою ³Н-2Ф-ара-АМР вказують на повневиведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

Особливості у деяких пацієнтів.

У осіб зі зниженою нирковою функцією зниженийзагальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози.Результати досліджень із протеїнами плазми людини in vitro не виявили виразноїтенденції зв’язування 2Ф-ара-А із протеїнами.

Фармакокінетичні параметрифлударабіну трифосфату в клітині.

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, де вінрефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- і трифосфату. Трифосфат2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом,що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ улейкемічних лімфоцитах пацієнтів із ХЛЛ спостерігався, у середньому, через 4год та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становилаприблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкемічних клітинах був завжди значновищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на акумуляцію вцільових місцях. При інкубації лейкемічних лімфоцитів in vitro спостерігавсялінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнімчасом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 год.

Показання для застосування.

Стерильний ліофілізат та таблетки.

Первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічнимлімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включалопринаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним абохвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Стерильний ліофілізат

Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякіснимилімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, для яких лікування, якемістило принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним абохвороба прогресувала під час або після такого лікування.

Таблетки.

Лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ)низького ступеня злоякісності, у тому числі фолікулярних В-клітиннихнеходжкінських лімфомам та мантійноклітинних лімфом.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенне введення

Дорослі

Лікувати препаратом Флудара^® слід піднаглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинноїтерапії.

Наполегливо рекомендується вводити препарат тільки внутрішньовенно.Незважаючи на те, що не було зареєстровано жодного випадку, коли паравенозневведення Флудари^® спричиняло місцеві негативні реакції тяжкогоступеня, слід уникати ненавмисного позавенного введення препарату.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфатуна 1 м² поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5днів поспіль кожні 28 днів. Для ін’єкції вміст кожного флакона слід розчинити у2 мл води. Кожен мілілітр одержаного розчину міститиме 25 мг флударабінуфосфату (див. пункт “Інструкції щодо використання").

Необхідна доза (розрахована, в залежності від площіповерхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньовенного болюсноговведення ця доза потім розводиться в 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду.Альтернативно, необхідну дозу, набрану в шприц, можна розводити в 100 мл 0,9%розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від ефективностілікування та толерантності до препарату.

Пацієнти із ХЛЛ повинні отримувати препарат Флудара^® додосягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія,зазвичай через 6 циклів), а потім введення препарату слід припинити.

Пацієнтам із неходжкінськими злоякіснимилімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності рекомендовано курс лікування препаратом Флудара^®до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або частковаремісія). Після досягнення максимальної відповіді на лікування слід розглянутипитання про необхідність проведення ще двох циклів консолідованої терапії. Підчас клінічних досліджень пацієнтів із НЗЛ низького ступеня злоякісностібільшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.

Пероральне застосування(таблетки)

Дорослі

Призначати таблетки препарату Флудара^® повиненкваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендована доза становить 40 мг флударабінуфосфату на 1 м² поверхні тіла, що приймається перорально щоденнопротягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Таблетки Флудара^® можна прийматиабо натщесерце, або разом із вживанням їжі.

Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою, їх не слідрозжовувати або подрібнювати.

Тривалість лікування залежить від ефективностілікування та толерантності до препарату.

Препарат Флудара^® слід приймати до досягнення максимальноївідповіді на терапію (повна або часткова ремісія, зазвичай 6 циклів), а потімзастосування препарату слід припинити.

Пацієнти зі зниженою функцією нирок

Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок дозапрепарату потребує корекції. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70мл/хв., дозу препарату слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхіднопроводити ретельний гематологічний моніторинг.

Лікування препаратом Флудара^®протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв.

Побічна дія.

На підставі досвіду застосування препарату Флудара^®,найбільш поширеними побічними ефектами є мієлосупресія (нейтропенія,тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель,гарячка, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими ефектами,про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферичнаневропатія, порушення зору, відсутність апетиту, мукозит, стоматит та висипанняна шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара^®, траплялисявипадки тяжких інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, єповідомлення про випадки смерті внаслідок розвитку тяжких побічних ефектів.

Побічні ефекти наведені нижче у таблиці відповідно до уражених органівта систем. Їхня частота базується на даних клінічних випробувань, незалежно відпричинного зв’язку із застосуваням препарату Флудара^®. Поодинокіпобічні реакції були встановлені головним чином на підставі повідомлень,отриманих після широкого застосування препарату.

*Монотерапія препаратом Флудара^®не була пов’язана з підвищенням ризику розвитку мієлодиспластичного синдрому.

Протипоказання.

Флудара^® протипоказана тим пацієнтам, якімають підвищену чутливість до цього препарату або його компонентів, пацієнтаміз порушенням функції нирок, у яких швидкість кліренса креатиніну становитьменше 30 мл/хв, та пацієнтам з декомпенсованою гемолітичною анемією.

Флудара^® протипоказана під час вагітностіта в період лактації.

Передозування.

Застосування великих доз препарату Флудара^® супроводжувалисянеоборотним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, комута смерть. Великі дози препарату можуть стати причиною появи тяжкоїтромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлені ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот при передозуванні препарату Флудара^® невідомий.Лікування полягає в припиненні застосування чи підтримуючій терапії.

Особливості застосування.

Діти

Безпечність та ефективність дії препарату Флудара^®у дітей не встановлені.

Нейротоксичність.

При застосуванні високих доз під час досліджень ізвведенням різних доз пацієнтам із гострим лейкозом лікування препаратом Флудара^®супроводжувалося серйозними неврологічними побічними реакціями, включаючисліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21 – 60 днів від моментуотримання останньої дози. Таке тяжке ураження центральної нервової системивиникло у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно учотири рази перевищували (96 мг/м²/день протягом 5-7 днів) дозу,рекомендовану для лікування. У пацієнтів, яким вводили дози препарату,рекомендовані для лікування ХЛЛ і НЗЛ низького ступеня злоякісності, тяжкітоксичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (≥1/10000 - <1/1000) (кома, судоми й тривожне збудження) або були непоширеними(≥ 1/1000 - <1/100) (сплутаність свідомості).

На підставі досвіду постмаркетингового застосуванняпрепарату повідомлялось про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чипізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.

Вплив тривалого приймання препарату Флудара^®на центральну нервову систему невідомий. Проте в деяких дослідженнях пацієнтивитримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування,тобто, коли проводилося до 26 курсів лікування. Пацієнтів необхідно ретельнообстежувати для виявлення ознак неврологічної побічної дії.

Ослаблений стан здоров’я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препаратФлудара^® з обережністю та після ретельного аналізу співвідношенняризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннямифункції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія),імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, ванамнезі. Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку захворювань, спричиненимумовно-патогенною інфекцією, необхідно розглянути питання про призначенняпрофілактичної терапії.

Мієлосупресія.

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію,тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара^®.У дослідженні 1-ї фази, що проводилося за участю пацієнтів із соліднимипухлинами, середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13днів (від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів – 16 днів (від 2 до 32 днів).Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування,внаслідок хвороби або внаслідок попереднього лікування, яке спричиниломієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хочамієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, введенняфлударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Флудара^® є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційноможливою вираженою токсичною побічною реакцією. Пацієнтів, які лікуютьсяпрепаратом Флудара^®, необхідно ретельно обстежувати для виявленняознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвиткуанемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводитизагальний аналіз периферійної крові. Повідомлялось про декілька випадківгіпоплазії або аплазії кісткового мозку в дорослих, що спричиняло панцитопенію,яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значущихепізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року.Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримувалилікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Прогресування хвороби.

Існують повідомлення про прогресування аботрансформацію ХЛЛ (наприклад, синдром Ріхтера).

Реакція “трансплантат проти хазяїна", пов’язанаіз переливанням крові.

Реакція “трансплантат проти хазяїна” (реакція накомпоненти крові (імунокомпетентні лімфоцити) організма “хазяїна")спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікуютьпрепаратом Флудара^®. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієїреакції. Зважаючи на це, з метою мінімізувати ризик розвитку реакції“трансплантат проти хазяїна” пацієнтам, які потребують переливання крові тапроходять або пройшли лікування препаратом Флудара^®, необхіднопереливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри.

Повідомлялося про погіршення або рецидив ураженьраку шкіри у пацієнтів з таким діагнозом, а також початок розвитку раку шкірипід час або після лікування препаратом Флудара^®.

Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини в пацієнтівіз великою пухлинною масою. Оскільки застосування препарату Флудара^®може асоціюватися з такою реакцією вже на першому тижні лікування, необхідновжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цьогоускладнення.

Аутоімунні явища.

Було зареєстровано, що, незалежно від будь-якихаутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або післялікування препаратом Флудара^® можуть виникати аутоімунні явища, щозагрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад, аутоімуннагемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура,пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинуласягемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флудара^® розвивавсярецидив гемолітичного процесу.

Пацієнтам, які отримують курс лікування препаратомФлудара^®, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявленняознак гемолізу. У разі його виявлення рекомендується припинити лікування. Вразі виникнення аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальнимизаходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосуванняглюкокортикоїдних препаратів.

Знижена функція нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмікорелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляхуекскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирокстановили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A). Існує обмеженакількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренскреатиніну нижче 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно вводитипрепарат Флудара^® з обережністю. Пацієнтам із нирковою недостатністюпомірного ступеню тяжкості (кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70мл/хв.) дозу препарату слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхіднопроводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування препаратом Флудара^®протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв.

Особи літнього віку.

Оскільки дані щодо застосування препарату Флудара^®для лікування осіб літнього віку (старше 75 років) обмежені, необхідно обережнопідходити до лікування таких пацієнтів.

Контрацепція.

Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов’язковоповинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та не менше 6місяців після його припинення.

Щеплення.

Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під часта після лікування препаратом Флудара^®.

Повторне лікування після початкового лікуванняпрепаратом Флудара^®.

При лікуванні пацієнтів, у якихспостерігалася відповідь на первинну терапію препаратом Флудара^®, євисока ймовірність знову досягти відповіді на лікування при монотерапії цимпрепаратом. Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флудара^®на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратомФлудара^®, оскільки більшість пацієнтів, які були стійкими долікування Флударою^®, продемонстрували також стійкість до терапіїхлорамбуцилом.

Вагітність та лактація.

Досвід застосування препарату в період вагітності улюдей дуже обмежений, проте він підтверджує результати дослідженьембріотоксичності у тварин, що показали ембріотоксичну та/або тератогенну дії.Це свідчить про значний ризик для людей при прийманні рекомендованихтерапевтичних доз. Дані доклінічних досліджень на щурах продемонструвалипроходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.

Повідомлялося про один випадок застосування препарату Флудара^®на ранньому терміні вагітності, що призвело до скелетних та серцевих вадрозвитку новонародженого.

Препарат Флудара^® не можна застосовувати під час вагітності,оскільки він може негативно впливати на плід.

Невідомо, чи виділяється даний препарат у материнське молоко людини.

Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфатта/або метаболіти проникають із материнської крові в молоко.

Зважаючи на це, на період лікування препаратомФлудара^® годування груддю необхідно припинити.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем або працювати з механізмами.

Застосування препарату Флудара^® може знижуватиздатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскількиспостерігалися втома, слабкість або порушення зору. Реакції можуть значнознижуватися внаслідок недостатньої тривалості сну, індивідуальної чутливостіабо дозування.

Несумісність.

Розчин препарату для внутрішньовенного введення неповинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами.

Не застосовно по відношенню до таблеток.

Інструкції щодо використання.

Будь-які маніпуляції з препаратом Флудара^®не повинні проводитися медичним персоналом, якщо вони є вагітними жінками.

Препарат Флудара^® повинен бутипідготовлений для парентерального застосування шляхом асептичного додаваннястерильної води для ін’єкцій. Після розведення в 2 мл стерильної води для ін’єкційтвердий брикет має повністю розчинитися за 15 сек або швидше. 1 мл готовогорозчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також натріюгідроксид для корекції рН до 7,7. Значення рН для готового препарату можеколиватися від 7,2 до 8,2. Під час клінічних досліджень препарат розводився в100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози або 0,9 % натрію хлориду.

Під час приготування та роботи з розчином препаратуФлудара^® слід дотримуватися надзвичайно обережності. Рекомендуєтьсязастосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникненняпотрапляння препарату на шкіру в разі пошкодження флакону чи будь-якого іншоговипадкового пролиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизовуоболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив вочі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляннялікарського засобу у дихальні шляхи.

Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодоналежного використання та утилізації. Слід також дотримуватися відповіднихдиректив відносно використання та утилізації цитотоксичних лікарських засобів.Розлитий препарат або його залишки мають бути утилізовані шляхом спалення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях при застосуванні препаратуФлудара^® разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікуванняхронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався високий відсоток фатальноголегеневого токсикозу, що виходить за межі допустимих побічних реакцій. Зважаючина це, не рекомендується застосовувати препарат Флудара^® вкомбінації з пентостатином.

Терапевтична дія препарату може зменшитися приприйманні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

У клінічних дослідженнях одночасне вживання їжі нечинило суттєвого впливу на фармакокінетичні параметри препарату Флудара^®після перорального застосування.

Показано, що при застосуванні препарату Флудара^®в комбінації з цитарабіном може збільшуватися внутрішньоклітинна концентраціята внутрішньоклітинна дія Ара-ЦТР (активного метаболіту цитарабіну) улейкемічних клітинах. Не спостерігалося жодного впливу на концентрацію Ара-Ц вплазмі і швидкість елімінації Ара-Ц.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, прикімнатній температурі (не вище 30ºС).

Термін придатності препарату Флудара^®, щозберігається як ліофілізований твердий брикет у скляних флаконах, становить 3роки при температурі не вище 30ºС. Розчин препарату, що готовий дозастосування, повинен бути використаний не пізніше 8 годин після приготування.Препарат не містить жодних протимікробних консервантів. Слід уважнодотримуватися умов стерильності приготовлених розчинів.

Термін придатності таблеток - 2 роки при температуріне вище 30 ºС.