ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

НЕТРАН

(NETRAN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічнаназви: Fludarabine;9H-Purin-6-amine, 2-fluoro-9-(5-0-phosphono-b

-D-arabinofuranosyl);

основні фізико-хімічнівластивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою,

світло-оранжевого кольору, знасічкою з одного боку;

склад: 1 таблетка містить флударабіну10 мг у вигляді флударабіну фосфату;

допоміжні речовини: лактоза, мікрокристалічнацелюлоза, повідон К-30, магнію стеарат,

тальк очищений, натрію кармелоза,кремній колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний

висушений,гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, барвник жовтий, барвник

червоний, поліетиленгліколь 6000.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. АТСL01BB05.

Фармакологічні властивості.Протипухлинний(цитостатичний) засіб. Інгібує рибонуклеотид-редуктазу, ДНК-полімеразу(альфа/дельта і епсілон), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, пригнічуючи синтез ДНК.Частково інгібує РНК-полімеразу II і синтез білків; активує механізмифрагментації ДНК і апоптоз лімфоцитів.

Фармакокінетика. 2-фтор-ара-амф водорозчиннийпопередник флударабіну (2-фтор-ара- а) швидко і цілком дефосфорилюється донуклеозиду 2-фтор-ара-А. Після разової інфузії хворим із хронічнимлімфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ у дозі 25 мг/м2 протягом 30 хв Стах 2-фтор-ара-А уплазмі (3,5-3,7 мкм) досягається до закінчення інфузії. Визначення рівня2-фтор-ара-А після 5 уведень показали помірну кумуляцію з максимальнимизначеннями концентрацій 4,4-4,8 мкм до моменту закінчення інфузії. Протягом 5днів лікування рівень 2-фтор-ара-А у плазмі збільшувався у 2 рази. Рівніконцентрацій після досягнення максимального значення складаються з 3 фаз:початкової ТІ/2 - 5 хв, проміжної з ТІ/2 -1-2 год і кінцевої ТІ/2 - 20 год.Середній загальний СІ - 79 мл/хв/м2 (2,2 мл/хв/кг), середній рівень розподілу -83 л/м2 (2,4 л/кг). Після прийому усередину флударабіну фосфату рівні2-фтор-ара-А і площі під кривими змінами концентрації речовини у плазмі у часізбільшуються в лінійній залежності від дози, плазмовий СІ і рівні розподілузалишаються постійними не залежно від дози.

Після прийому усередину^#Стах2-фтор-ара-А складає 20-30% даного показника при внутрішньовенному уведенні"препарату і зберігається протягом 1-2 год. Середня біодоступність2-фтор-ара-А після однократного і повторного введення досягає 50-65%.Одночасний прийом їжі незначно збільшує біодоступність (AUC), знижує Стах ізбільшує час її досягнення, при цьому ТІ/2 не змінюється. Проходить черезфетоплацентарний бар''єр, проникає в грудне молоко. 2-фтор-ара-а активнотранспортується в лейкемічні клітини, у яких рефосфорилюється до монофосфату ічастково до ди- і трифосфату (2-фтор-ара-АТФ - основний внутрішньоклітиннийметаболіт і єдине цитотоксичне похідне). Максимальний рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних лімфоцитах пацієнтівіз хронічним лімфолейкозом спостерігаєтьсячерез 4 год і характеризується значним коливанням пікової концентрації (у середньому 20 \іМ). Рівень2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітках значно вище, ніж у плазмі (кумулюєу пухлинних клітках).

Показаннядля застосування.

Хронічний В-клітинний лімфолейкоз,неходжкінскі лімфоми низкого ступеня злоякісності.

Спосібзастосування та дози.

Нетран слід приймати усередину,натще або під час прийому їжі, не розжовуючи і

запиваючи водою, 40 мг/м²щодня протягом 5 днів кожні 28 днів до одержання

максимальногоефекту (повної або часткової ремісії, у середньому необхідно проведення 6

циклів).

ЛікуватиНетраном слід під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення

протипухлинноїтерапії.

Пацієнти хворі на хронічнийлімфолейкоз маютьодержувати Нетран до досягнення

найкращогорезультату (повна або часткова ремісія частіше настає через 6 циклів), а

потім прийомпрепарату слід припинити.

Пацієнтамз не-Ходжкінса лімфомою низького ступеня злоякісності (НЛНХ)

рекомендовано курслікування Нетраном до досягнення найкращого результату (повна або

частковаремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про

необхідністьпроведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час

клінічних дослідженьпацієнтів з НЛНХ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів

лікування.

Для пацієнтівз ослабленою функцією нирок дози потребують корекції. Якщо кліренс

креатинінузнаходиться в межах 30-70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки

токсичностінеобхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Побічнідії.

Організмзагалом: звичайно повідомлялося про гарячку, інфекції, нездужання,слабкість і

втому.

Кровоносната лімфатична системи: гематологічні явища (нейтропенія,тромбоцитопенія

та анемія) убільшості пацієнтів, яких лікували Нетраном. Ураження кісткового мозку

можуть бути тяжкими такумулятивними. Тривалий вплив Нетрану на зменшення

кількостіТ-лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику умовно-патогенних

інфекцій,включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад,

прогресуючабагатофокальна лейкоенцефалопатія.

З бокусерцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): мієлосупресія

(нейтро-,тромбоцитопенія, анемія), у рідких випадках - серцева недостатність, аритмія.

З боку нервової системи таорганів чуття: рідко - збудження, коматозний стан,

епілептиформнінападки, периферична нейропатія; порушення зору, неврит зорового

нерва, зорованейропатія, сліпота.

З бокусечостатевої системи: у рідких випадках - геморагічнийцистит, набряки.

З боку шкірних покривів: шкірні висипання, у рідкихвипадках - синдром Стивенс-

Джонсона,токсичний епідермальний некро/гіз.

Порушення обміну речовин іхарчування: синдромлізису пухлини у пацієнтів, які

лікуютьсяНетраном. Ця категорія небажаних наслідків може включати гіперурикемію,

гіперфосфатемію,гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну

кристалуріюта ниркову недостатність. Про початок цього синдрому може свідчити біль у

боці тагематурія.

Частоповідомлялося про набряки.

Зміниактивності ферментів печінки та підшлункової залози зустрічаються рідко.

З боку органів ЖКТ: анорексія, нудота,блювання, діарея, стоматит, відмічалися випадки

шлунково-кишкової кровотечі, можливазміна рівня ферментів печінки і підшлункової

залози.

Органи чуття: порушення зору у пацієнтів,які лікувалися Нетраном. Зрідка траплялися

неврит зорового нерва, зорованевропатія та сліпота.

Дихальна система: часто виникає пневмонія. Легеневіалергічні реакції на Нетран

(легеневіінфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються

у поодиноких випадках.

Часто повідомлялося про висипанняна шкірі у пацієнтів, яких лікували Нетраном.

В окремих випадках може розвинутисясиндром Стівенса - Джонсона або токсичний

епідермальний некроліз (синдромЛайєлла).

Протипоказання.

Гіперчутливість, порушення функціїнирок (СІ креатинину менше ЗО мл/хв), декомпенсована гемолітична анемія,вагітність, годування груддю.

Передозування.

Симптоми: необоротні зміни ЦНС(утрата зору, кома), мієлосупресія (тромбоцитопенія і

нейтропенія).

Лікування: стимуляція екскреції іпідтримуюча терапія. Специфічних антидотів немає.

Особливості застосування.

Лікування варто проводити підконтролем кваліфікованого лікаря, що має досвід проведення протипухлинноїтерапії. При прийомі великих доз під час досліджень у пацієнтів з гостримлейкозом лікування Нетраном супроводжувалося серйозними неврологічнимипобічними наслідками, включаючи сліпоту, кому та смерть. Під час терапіїнеобхідний моніторинг картини периферичної крові, проведення неврологічногоогляду. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози,рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервовоїсистеми траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко(сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати длявиявлення ознак неврологічних побічних дій препарату. Вплив постійного прийомуНетрану на центральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженняхпацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодівлікування, тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.

З обережністю варто застосовувати впацієнтів з підозрою на ниркову недостатність і у віці старше 70 років (приконтролі кліренсу креатиніну: якщо кліренс креатиніну від 30 до 70 мл/хв - дозаповинна бути зменшена на 50%). Пацієнтам із послабленим станом здоров''янеобхідно вводити Нетран обережно та після ретельного аналізу співвідношенняризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннямифункції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія),імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією ванамнезі. Немає даних щодо прийому Нетрану пацієнтами з порушенням функціїпечінки. Цій групі пацієнтів необхідно приймати Нетран обережно і застосовуватилише у разі, коли очікуваний позитивний ефект від препарату перевищуєпотенційний ризик. Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливоанемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтіву яких лікували Нетраном. Удослідженні 1-ї фази, що проводилося з пацієнтами із солідними пухлинами,середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) длягранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшістьпацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідокхвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураженнякісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку. Хочаураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним,введення Нетрану фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу. Нетранє сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичноюдією. Пацієнтів, які проходять лікування Нетраном, необхідно ретельнообстежувати для виявлення ознак гематологічного та негематологічного токсикозу.Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендуєтьсяперіодично проводити загальний аналіз периферійної крові.

Реакція "трансплантат протихазяїна" (реакція трансплантованих імунокомпетентних лімфоцитів наорганізм "хазяїна"), спостерігалося після переливання неопроміненоїкрові пацієнтам, яких лікують Нетраном. Часто повідомлялося про фатальнийнаслідок цієї хвороби. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та якіпроходять або пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тількиопромінену кров. Повідомлялося про оборотне погіршення або повторне виникненняуражень раком шкіри, які існували раніше, у декількох пацієнтів під час абопісля лікування Нетраном. Було зареєстровано, що, незалежно від будь-якихаутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або післялікування Нетраном можуть виникати аутоімунні явища, що загрожують життю таіноді мають летальний кінець (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія,аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдромЕванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, післяпровокаційної проби Нетраном розвивався рецидив гемолітичного процесу.Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводити ретельниймоніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниженнягемоглобіну, пов''язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разігемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для аутоімунноїгемолітичної анемії найпоширеними лікувальними заходами є переливання крові(опроміненої, див. вище) та адренокортикоїдні препарати.

У пацієнтів з хронічнимлімфолейкозом і великими пухлинами на першому тижні лікування можеспостерігатися синдром лізису пухлини.

Під час і після лікування вартоуникати вакцинації живими вакцинами, рекомендується використовуватипротизаплідні засоби протягом 6 міс після закінчення терапії щоб уникнутинастання вагітності.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами.

Не рекомендується спільневикористання з пентостатином; дипіридамол і ін. інгібітори зворотного захватуаденозину послаблюють терапевтичну ефективність.

Умови та термін зберігання.Зберігатипри температурі не вище 25°С у сухому, захищеному від світла, недоступному длядітей місці. Термін придатності - 2 роки.