ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

НЕТРАН

(NETRAN)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: флударабін;

основні фізико-хімічнівластивості; ліофілізований порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить флударабшуфосфату 50 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид.

Форма випуску. Порошок ліофілізований дляприготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби;антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код АТС L 01В В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флударабін у виглядіфлударабіну фосфату є фторованим

нуклеотидниманалогом противірусного засобу відарабіну, 9-(3-Е)-арабінофураносиладенін

(ара-А), якийє відносно стійким до дезамінування аденозин дезаміназою.

Флударабіну фосфат швидкодефосфорилюється до 2F-apa-A, який поглинається

клітинами іпотім всередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного

трифосфату, 2F-apa-ATP. Булопоказано, що цей метаболіт інгібує

рибонуклеотидредуктазу,ДНК-полімеразу а, 5, та є, ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким

чином інгібуючи синтез ДНК. Крімтого, відбувається часткове інгібування РНК-

полімерази II і послідовнезменшення синтезу протеїнів.

Хоча деякі аспекти механізму дії2F-apa-ATP все ще залишаються нез''ясованими,

вважається, що дія на ДНК, РНК ісинтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин

пухлини та інгібування синтезу ДНК,що є домінуючим фактором. Крім того,

дослідження in vitro показали, щодія 2F-apa-A на лімфоцити при хронічному

лімфолейкозі спричиняє масштабнуфрагментацію ДНК і збільшує частку загиблих клітин

черезапоптоз.

Фармакокінетика. Вивчалася після швидкоговнутрішньовенного введення,

короткочасного та наступноготривалого введення доз флударабіну фосфату (флударабін,

2F-apa-AMP). Дія 2F-apa-A показалааналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на

хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) іне-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності

(НЛНХ).

Не було виявлено будь-якого чіткогозв''язку між фармакокінетикою 2F-apa-A та

ефективністю лікування хворих нарак. Проте поява нейтропенічних і гематокритних змін

показала, що цитотоксичністьфлударабіну фосфату пригнічує гемопоез залежно від дози.

• Розподіл.

2F-apa-AMP є водорозчиннимипроліками флударабіну (2F-apa-A), який швидко та

кількісно дефосфорилюється ворганізмі людини до нуклеозиду (2F-apa-A). Інший

метаболіт, 2F-apa-rinoKcaHTHH, якийявляє собою основний метаболіт у собак,

спостерігався у людей лише унезначних кількостях.

Післяодноразового вливання дози 2F-apa-AMP у 25 мг/м² хворим на ХЛЛпротягом ЗО хвилин вміст 2F-apa-A досяг середньої максимальноїконцентрації у плазмі у 3,5-3,7 цМ наприкінці вливання. Відповідні рівні2F-apa-A після п''ятої дози показали помірне накопичення змаксимальним середнім рівнем у 4,4-4,8 цМ наприкінці введення. Протягомлікування за п''ятиденною схемою найнижче значення рівня 2F-apa-A у плазмі кровізбільшилося приблизно вдвічі. Накопичення 2F-apa-A протягом кількох циклів лікуванняможе бути виключено. Постмаксимальні рівні послаблювалися за три фази ліквідаціїз початковим періодом напіврозпаду приблизно у 5 хвилин, проміжним періодомнапіврозпаду приблизно у 1-2 години та кінцевим періодом напіврозпаду приблизно у 20 годин.

Порівнянняданих з фармакокінетики 2F-apa-A, одержаних під час різних досліджень, далосереднє значення повного плазмового кліренсу у 79 мл/хв/м (2,2 мл/хв/кг) ісередній об''єм розповсюдження у 83 л/м² (2,4 л/кг).Дані показали високу варіабельність для різних осіб. Післявнутрішньовенного введення флударабіну фосфату рівні вмісту в плазмі 2F- ара-Ата площі під часовими кривими рівня плазми збільшувалися лінійно разом іздозою, тоді як період напіврозпаду, плазмовий кліренс і об''ємирозповсюдження залишалися постійними незалежно від дози, щосвідчило про лінійний характер залежності від дози.

•Виведення.

Видалення2F-apa-A відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовеннодози виводилося разом із сечею. Вивчення масового балансу у лабораторнихтварин з ³H-2F-apa-AMP показало повний вихід із сечею речовин з радіоактивною міткою.

•Показники в особливих груп пацієнтів.

Особи ізпослабленою нирковою функцією показали знижений кліренс виведення препаратуз організму, що свідчило про необхідність зменшення дози. Дослідження зпротеїнами плазми людини in vitro виявило виразну тенденцію зв''язуванняпротеїну з 2F- ара-А.

Показаннядля застосування.

Нетранпоказаний для лікування хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) і не-Ходжкінсалімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ), для яких виявилося неефективним лікування,курс якого включав принаймні один стандартний алкілуючий препарат або хворобаяких прогресувала під час або після такого лікування.

Спосібзастосування та дози.

•Дорослі

ЛікуванняНетраном слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід

проведенняпротипухлинної терапії.

Рекомендуєтьсявводити Нетран тільки внутрішньовенно. Не було зареєстровано жодного

випадку, колипозавенне введення Нетрану спричинювало тяжкі місцеві негативні реакції.

Проте слідуникати ненавмисного випадкового введення.

Рекомендована доза становить 25 мгфлударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла і

вводитьсявнутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль через кожні 28 днів. Для

ін''єкціївміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного

розчинуміститиме 25 мг флударабіну фосфату (див. пункт "Інструкції щодо

використання/поводження").'' ^,,

Необхідна доза(розрахована виходячи з площі поверхні тіла пацієнта) набирається у

шприц. Для внутрішньовенногоболюсного введення ця доза потім розводиться у 10 мл

0,9% розчинухлориду натрію. Інакше необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити

у 100 мл 0,9%розчину хлориду натрію та вводити протягом приблизно 30 хвилин.

Тривалістьлікування залежить від успіху лікування і толерантності до препарату.

Хворіна ХЛЛ мають одержувати Нетран до досягнення найкращогорезультату (повна

або частковаремісія частіше настає через 6 циклів), а потім прийом препарату слід

припинити.

Хворимна не-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ)

рекомендованокурс лікування Нетраном до досягнення найкращого результату (повна або частковаремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про необхідністьпроведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час клінічнихдосліджень хворих на НЛНХ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.

•Діти.

Безпека таефективність дії Нетрану у дітей не визначалися.

•Пацієнтазі зниженою функцією нирок.

Для пацієнтівзі зниженою функцією нирок дози потребують корекції. Якщо кліренс

креатинінузнаходиться в межах 30-70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки

токсичностінеобхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Для одержання

додатковоїінформації див. розділ "Особливості застосування". Нетранпротипоказаний,

коли кліренскреатиніну < 30 мл/хв.

Інструкціїщодо використання/поводження.

Вагітні змедичного персоналу не повинні працювати з Нетраном.

Необхіднодотримуватися встановлених процедур щодо належного поводження та

утилізації прироботі з цитотоксичними лікарськими препаратами. Будь-які розлиті ліки

або їхзалишки повинні утилізовуватися шляхом спалення.

Нетран требаготувати для парентерального використання шляхом асептичного додавання

стерильної води для ін''єкцій. Післярозведення у 2 мл стерильної води для ін''єкцій

твердийбрикет повинен повністю розчинитися за 15 секунд або швидше. 1 мл готового

розчину містить25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також гідроксид натрію для

корекції рНдо 7.7. Значення рН для готового продукту може коливатися від 7,2 до 8,2. Під

час клінічнихдосліджень продукт розводився у 100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози

або 0,9 %хлориду натрію.

Під часвиготовлення та роботи із розчином Нетрану слід бути надзвичайно обережними.

Рекомендуєтьсязастосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення

потрапляння на тіло в разіпошкодження ампули чи будь-якого іншого випадкового

розлиттярідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід

ретельновимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити

їх великоюкількістю води. Уникати потрапляння ліків у дихальні шляхи.

Побічнадія. Виходячи з досвіду внутрішньовенного введення Нетрану,найбільш поширеними негативними наслідками є ураження кістковогомозку (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), пропасниця, застудита інфекції, включаючи пневмонію. Іншими наслідками, про які частоповідомляється, є набряки, нездужання, втома, слабкість,периферична невропатія, порушення зору, відсутність апетиту, нудота, блювання,діарея, стоматит і висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували Нетраном, траплялисявипадки тяжких, спричинених умовно-патогенними збудниками, інфекцій.Повідомлялося про випадки смерті внаслідок тяжких побічних ефектів. Негативніпобічні ефекти, про які найчастіше повідомляється, та ті реакції, які, найбільшочевидно, пов''язані з даним прецаратом, наведені нижче відповідно до ураженихорганів, їх частота (поширені > 1 %, ті, що рідко трапляються> 0,1 % та < 1 %) базується на даних клінічнихвипробувань, незалежно від причинного зв''язку з Нетраном. Поодинокі наслідки(<0,1 %) визначалися головним чином на підставі даних, одержаних після надходження препарату уширокий продаж.

•Загальніреакції.

Звичайно повідомлялося пропропасницю, застуди, інфекції, нездужання, слабкість і втому.

•Системакрові.

Повідомлялося про гематологічні явища(нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) у більшості пацієнтів, яких лікувалиНетраном. Ураження кісткового мозку можуть бути тяжкими та кумулятивними.Тривалий вплив Нетрану на зменшення кількості Т- лімфоцитів може призвести допідвищеного ризику інфекцій, що спричинені умовно- патогенними збудниками,включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад,прогресуюча багатофокальна лейкоенцефалопатія. Клінічно важливі аутоімунніявища рідко трапляються у пацієнтів, які одержують Нетран (див. розділ"Особливості застосування").

•Травна система та метаболізм.

Шлунково-кишкові розлади, такі якнудота і блювання, відсутність апетиту, діарея та

стоматит, - поширені явища.Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, головним

чином пов''язані ізтромбоцитопенією, у пацієнтів, які лікувалися Нетраном.

Повідомлялося про синдром лізисупухлини у пацієнтів, які лікуються Нетраном. Ця

категорія небажаних наслідків можевключати гіперурикемію, гіперфосфатемію,

гіпокальціємію, метаболічний ацидоз,гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію та

ниркову недостатність. Про початокцього синдрому може свідчити біль у боці та

гематурія.

Часто повідомлялося про набряки.

Зміни активності ферментів печінкита підшлункової залози зустрічаються рідко.

•Нервовасистема.

Кома та тривожне збудженнятрапляються нечасто, а сплутаність свідомості не є звичайною. Частоспостерігалася периферійна невропатія.

•Органичуття.

Часто повідомлялося про випадкипорушення зору у пацієнтів, які лікувалися Нетраном. Зрідка траплялися невритзорового нерва, зорова невропатія та сліпота.

•Дихальна система.

Часто виникає пневмонія. Легеневіалергічні реакції на Нетран (легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) упоєднанні із задишкою та кашлем трапляються у поодиноких випадках.

•Серцево-судиннасистема.

У поодиноких випадках повідомлялосяпро серцеву недостатність та аритмію у пацієнтів, яких лікували Нетраном.

•Сечостатевасистема.

Повідомлялося про поодинокі випадкигеморагічного циститу у пацієнтів, які лікувалися Нетраном.

•Шкірата деривати.

Часто повідомлялося про висипанняна шкірі у пацієнтів, яких лікували Нетраном.

В окремих випадках може розвинутисясиндром Стівенса - Джонсона або токсичний

епідермальний некроліз (синдромЛайєлла).

Протипоказання.

Нетран протипоказаний тимї^:пацієнтам, які мають підвищену чутливість до цього препарату або йогокомпонентів, пацієнтам з послабленою функцією нирок, у яких кліренс креатиніну< ЗО мл/хв, і хворим на декомпенсовану гемолітичну анемію. Нетранпротипоказаний під час вагітності та у період годування груддю.

Передозування.

Введення великих доз Нетранусупроводжувалося необоротним токсикозом центральної нервової системи, щоспричиняло сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть стати причиноюпояви тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, зумовлених ураженням кістковогомозку.

Специфічний антидот припередозуванні Нетрану не відомий. Лікування полягає у припиненні введеннямедичного препарату та у підтримуючій терапії.

Особливості застосування.

•Нейротоксичність.

При прийомі великих доз під часдосліджень із введенням різних доз у хворих на гострий лейкоз лікуванняНетраном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками,включаючи сліпоту, кому та смерть. Таке тяжке отруєння центральної нервовоїсистеми виникало у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, якіприблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м² на добу протягом 5-7днів) дозу, рекомендовану для лікування ХЛЛі НЛНХ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози,рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервовоїсистеми траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко(сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати длявиявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

Вплив постійного прийому Нетрану нацентральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнтивитримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування,тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.

•Тяжкий стан здоров''я у пацієнтів.

Пацієнтам із послабленим станомздоров''я необхідно вводити Нетран обережно та після ретельного аналізуспіввідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйознимипорушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/абогранулоцитопенія), з імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі.

•Порушена функція печінки.

Немає даних щодо прийому Нетранупацієнтами з порушенням функції печінки. Цій групі пацієнтів необхідно прийматиНетран обережно і застосовувати лише у разі, коли очікуваний позитивний ефектвід препарату перевищує потенційний ризик.

•Ураження кісткового мозку.

Повідомлялося про тяжке ураженнякісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів,яких лікували Нетраном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося у пацієнтів ізсолідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів(від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - длятромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початкулікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, якеспричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураженнякісткового мозку. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією,часто є оборотним, введення флударабіну фосфату вимагає ретельногогематологічного моніторингу. Нетран є сильнодіючим протипухлинним засобом зпотенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять курслікування Нетраном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознакгематологічного та негематологічного токсикозу. Для виявлення розвитку анемії,нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальнийаналіз,,^периферійної крові.

•Переливання крові або ЇІкомпонентів.

Реакція "трансплантат протихазяїна" (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм"хазяїна"), спостерігалося після переливання неопроміненої кровіпацієнтам, яких лікують Нетраном. Часто повідомлялося про фатальний наслідокцієї хвороби. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходятьабо пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

•Ураження раком шкіри.

- Повідомлялося про погіршення перебігуабо рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів під , час або після лікуванняНетраном.

•Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізисупухлини, пов''язаний з лікуванням Нетраном, у вацієнтів з великими пухлинами. ОскількиНетран може давати реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вжитизапобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цьогоускладнення.

•Аутоімунніпрояви.

Було зареєстровано, що, незалежновід будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під часабо після лікування Нетраном можуть виникати аутоімунні ускладнення, щозагрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад аутоімуннагемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура,пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичнуанемію, після провокаційної проби Нетраном розвивався рецидив гемолітичногопроцесу. Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводитиретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії(зниження гемоглобіну, пов''язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). Уразі гемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для аутоімунноїгемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові(опроміненої, див. вище) та застосування глюкоадренокортикоїдних препаратів.

•Порушення функції нирок.

Кліренс основного метаболіту плазми2F-apa-A корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляхуекскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти з ослабленою функцією нирокстановлять у цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-apa- А).

Тому, якщо на підставі клінічнихдосліджень існує припущення щодо порушення функції нирок або якщо вік пацієнтівперевищує 70 років, необхідно визначати кліренс креатиніну. Якщо кліренскреатиніну перебуває у межах 30 -70 мл/хв, дозу Нетрану слід зменшити до 50%, ідля оцінки токсикозу слід проводити ретельний гематологічний моніторинг.Лікування Нетраном протипоказано, якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.

•Особипохилого віку.

Оскільки дані щодо введення Нетранудля лікування осіб похилого віку (> 65 років) обмежені, необхідно обережнопідходити до лікування таких пацієнтів Нетраном.

•Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку абочоловіки повинні обов''язково застосовувати протизаплідні засоби протягомпринаймні 6 місяців після припинення лікування.

•Вакцинація.

Необхідно уникати вакцинації живимивакцинами під час та після лікування Нетраном.

•Вагітність.

Дослідження ембріотоксичності утварин показали можливість ембріотоксичної та/або тератогенної дії, що свідчитьпро значний ризик виникнення таких явищ у людей при прийомі визначеноїтерапевтичної дози. Дані доклінічних досліджень на щурах показали перенесенняфлударабіну фосфату та/або метаболітів крізь плацентарний бар''єр. Повідомлялосяпро один випадок введення флударабіну фосфату на ранніх строках вагітності, щопризвело до скелетних і серцевих пороків розвитку новонародженого. Нетран неможна застосовувати під час вагітності.

Необхідно рекомендувати жінкамрепродуктивного віку уникати вагітності, а якщо жінка завагітніла, вона повиннанегайно повідомити про це лікаря.

•Годуваннягруддю.

Невідомо, чи виділяється цейпрепарат у материнське молоко у людини.

Проте дані доклінічнихдосліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти

переходять зматеринської крові у молоко.

Таким чином,на період лікування Нетраном годування груддю необхідно припинити.

Впливна здатність керувати автомобілем і використовувати механізми.

Впливлікування Нетраном на здатність пацієнтів керувати автомобілем і працювати з

механізмамине оцінювався.

Наркотичназалежність та звикання до препарату. Не відомі.

Взаємодіяз іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженняхпри застосуванні Нетрану разом з пентостатином

(дезоксикоформіцин)для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)

спостерігавсянеприпустимо високий відсоток фатального легеневого токсикозу. Тому не

рекомендуєтьсявикористання Нетрану разом з пентостатином.

Терапевтична дія Нетрану можезменшитися при прийомі дипіридамолу та інших

препаратів,що уповільнюють поглинання аденозину.

Несумісність.Препарат для внутрішньовенного введення не повинен змішуватися з

іншими лікарськимипрепаратами.

Умовита термін зберігання.

Зберігати притемпературі не вище 25°С у захищеному від світла, недоступному для дітей

місці.

Термінпридатності Нетрану, що зберігається як ліофілізований порошок у флаконах,

становить 24 місяці.Розведений Нетран треба використати протягом 8 годин з моменту

розведення.