ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування ">препарату

ГОНАЛ-ф(R)

(GONAL-f(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: фолітропін альфа (рекомбінантний людськийфолікулостимулюючий гормон – р-лФСГ);

основні ">фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин для ін’єкцій впопередньо заповненій ручці для введення;

Склад: Концентрація р-лФСГ в 1 мл препарату становить 600 МО, якіеквівалентні 44 мікрограмам р-лФСГ.

Залежно від упаковки одинкартридж призначений для введення

300 МО, які еквівалентні22 мікрограмам р-лФСГ, в 0,5 мл; або

450 МО, які еквівалентні33 мікрограмам р-лФСГ, в 0,75 мл; або

900 МО, які еквівалентні 66 мікрограмам р-лФСГ, в 1,5 мл;

допоміжні речовини: полоксамер 188, сахароза, L-метіонін, натріюдигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат дигідрат, м-крезол, кислотафосфорна концентрована, натрію гідроксид (для доведення рН), вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гонадотропні гормони. Код ATC G03GA05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. ГОНАЛ-ф(R) є препаратом фолікулостимулюючогогормону, одержаного за допомогою технології з використанням рекомбінантної ДНКлінійних клітин яєчників китайського хом’яка.

У жінок найбільш важливим результатом парентерального введення ФСГ єрозвиток дозрілих Граафових фолікулів.

Стан значної недостатності ФСГ та лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у хворихвизначається за рівнем ендогенного ЛГ у крові, меньшим ніж 1,2 МО/л. Проте слідвзяти до уваги, що значення рівня ЛГ, виміряні в різних лабораторіях, можутьвідрізнятись між собою.

У чоловіків з недостатністю ФСГ при застосовуванні ГОНАЛУ-ф(R) сумісноз людським хоріонічним гонадотропіном (ХГЛ) протягом щонайменше 4 місяцівіндукується сперматогенез.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення ГОНАЛ-ф^(R)розподіляється до внутрішньоклітинної рідини з початковим періодомнапіввиведення, що становить близько 2 годин, і виводиться з організму зкінцевим періодом напіввиведення, що становить приблизно добу. Рівноважнийоб’єм розподілення та загальний кліренс становлять 10 л та 0,6 л/год.відповідно. Одна восьма дози фолітропіну альфа екскретується із сечею.

Після підшкірного введення абсолютна біодоступність препарату становитьприблизно 70%. Багаторазове введення призводить до накопичення фолітропінуальфа із збільшенням його концентрації втричі протягом 3-4 днів. У жінок зпригніченням ендогенної секреції гонадотропіну фолітропін альфа також здатнийефективно стимулювати розвиток фолікулів і стероїдогенез, незважаючи на те, щорівень ЛГ залишається нижче межі вимірювання.

Показання для застосування.

Ановуляція (включаючи синдром полікістозних яєчників - СПКЯ) у жінок,які виявились нечутливими до лікування кломіфену цитратом.

Стимуляція розвитку множинних фолікулів у пацієнток, які піддаютьсясуперовуляції при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ),таких як запліднення in vitro (IVF), трансфер гамети до фаллопієвої труби(GIFT) і трансфер зиготи до фаллопієвої труби (ZIFT).

Разом з препаратом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) для стимуляції розвиткуфолікулів у жінок із тяжкою недостатністю ЛГ та ФСГ. У клінічних випробуванняхтакі хворі виявляються за рівнем ендогенного ЛГ у крові, який не перебільшує1,2 МО/л.

Для стимуляції сперматогенезу у чоловіків, які мають уроджений абонабутий гіпогонадотропний гіпогонадизм, при проведенні одночасної терапії звикористанням ХГЛ.

Спосіб застосування та дози.

Лікування ГОНАЛОМ-ф^(R) слід розпочинати під наглядом лікаря,який має досвід лікування неплідності.

ГОНАЛ-ф^(R) призначений для підшкірного введення.

Рекомендації щодо дозування ГОНАЛУ-ф(R) такі ж, як і для ФСГ,виділеного із сечі. Клінічна оцінка ГОНАЛУ-ф(R) показує, що його добові дози,режим застосування та процедури контролю процесу лікування не повиннівідрізнятись від тих, що застовуються для препаратів ФСГ, виділеного із сечі.Проте, коли ці дози застосовували у порівняльному клінічному дослідженніГОНАЛУ-ф(R) та ФСГ, виділеного із сечі, ГОНАЛ-ф(R) виявився більш ефективним,ніж сечовий ФСГ, що виражалося в зменшенні загальної дози препарату та періодулікування, необхідного для досягнення преовуляторних умов. Для еквівалентнихдоз монодозових і багатодозових форм випуску препарату ГОНАЛ-ф(R) булапродемонстрована біоеквівалентність. Рекомендується дотримуватисязапропонованих початкових доз, зазначених нижче.

Жінки з ановуляцією (включаючи СПКЯ)

Метою терапії з використанням ГОНАЛУ-ф^(R) є розвиток одногодозрілого Граафова фолікула, з якого після введення ХГЛ вивільнитьсяяйцеклітина.

ГОНАЛ-ф(R) може бути призначений у вигляді курсу щоденних ін’єкцій. Упацієнток, які мають менструації, лікування потрібно розпочинати протягомперших 7 днів менструального циклу.

Лікування має бути адаптованим до індивідуальної реакції пацієнтки, якаоцінюється при вимірюванні секреції естрогенів та (або) розміру фолікула задопомогою ультразвукового дослідження. Звичайно застосовується режим, якийрозпочинається із введення 75 –150 МО ФСГ щоденно із збільшенням на 37,5(краще) або на 75 МО кожні 7 або краще - 14 днів (за необхідності) дляотримання адекватної, але не надмірної реакції. Максимальна добова дозапрепарату звичайно не перевищує 225 МО ФСГ. Якщо пацієнтка не реагує належнимчином на лікування протягом 4 тижнів, цей лікувальний цикл припиняють іповторно розпочинають лікування з більшої, ніж у попередньому циклі, початковоїдози.

Коли досягнуто оптимальної реакції, необхідно протягом 24-48 годинпісля останньої ін’єкції ГОНАЛУ-ф^(R) одноразово ввести від 5 000 до10 000 МО ХГЛ. Пацієнтці рекомендується цього та наступного після введення ХГЛдня мати статеві зносини. Альтернативно може бути проведено внутрішньоматковезапліднення (ВМЗ).

Якщо спостерігається надмірна реакція, лікування необхідно припинити тавідмінити ХГЛ (див. розділ “Особливості застосування”). Лікування необхіднорозпочати у наступному циклі з дози, нижчої від застосовуваної у попередньомуциклі.

Жінки, які піддаються оваріальній стимуляції для розвитку множиннихфолікулів перед проведенням запліднення in vitro або інших допоміжнихрепродуктивних технологій

Звичайно застосовуваний режим для суперовуляції полягає у введенні150-225 МО ГОНАЛУ-ф^(R) щоденно, починаючи з 2-го або 3-го дня циклу.Лікування продовжують доти, доки не буде досягнуто адекватного фолікулярногорозвитку (що оцінюється за рівнем естрогенів у крові та (або) за данимиультразвукового дослідження) при застосуванні доз, підібраних відповідно дореакції пацієнтки, які звичайно не перебільшують 450 МО щоденно. Загаломналежний фолікулярний розвиток досягається в середньому на 10-й день лікування(в межах 5 - 20 днів).

Для індукування остаточного дозрівання фолікула через 24-48 годин післяостанньої ін’єкції ГОНАЛУ-ф^(R) вводиться разова ін’єкція ХГЛ у дозі250 мікрограмів р-ХГЛ або від 5 000 до 10 000 МО ХГЛ.

Для пригнічення підвищення рівня ендогенного ЛГ та контролю тонічногорівня ЛГ сьогодні звичайно застосовують пригнічуючу регуляцію за допомогоюагоністів або антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). Відповідно дозвичайного протоколу застосування ГОНАЛ-ф^(R) розпочинають вводитиприблизно через 2 тижні після початку лікування агоністом і продовжують суміснеїх введення до досягнення належного фолікулярного розвитку. Наприклад, черездва тижні лікування агоністом починають вводити протягом перших 7 днів по150-225 МО ГОНАЛУ-ф^(R). Потім дозу змінюють відповідно до реакціїяєчників.

Загальний досвід застосування IVF свідчить, що загалом частотауспішного лікування залишається стабільною протягом перших чотирьох спроб іпотім поступово знижується.

Жінки з ановуляцією, спричиненою тяжкою недостатністю секреції ЛГ таФСГ

У жінок з недостатністю ЛГ та ФСГ (гіпогонадотропний гіпогонадизм)метою терапії ГОНАЛОМ-ф^(R) одночасно з лютропіном альфа є розвитокєдиного Граафова фолікула, з якого після введення ХГЛ вивільниться ооцит.ГОНАЛ-ф^(R) призначається у вигляді курсу щоденних ін’єкцій одночасноіз введенням лютропіну альфа. Оскільки ці пацієнтки з аменореєю і мають низькуендогенну секрецію естрогенів, лікування може бути розпочато в будь-який час.

Лікування повинно бути адаптованим до індивідуальної реакції пацієнтки,що оцінюється вимірюванням секреції естрогенів та (або) за допомогоюультразвукового дослідження розміру фолікула. Рекомендований режимрозпочинається із введення 75 МО лютропіну альфа та 75-150 МО ФСГ щоденно.

Якщо вважається за необхідне збільшення дози ФСГ, її найкраще змінюватиз 7-14-денними інтервалами на 37,5-75 МО. Може бути прийнятним збільшеннятривалості стимуляції протягом одного циклу до 5 тижнів.

Коли досягнуто оптимальної реакції, необхідно протягом 24-48 годинпісля останньої ін’єкції ГОНАЛУ-ф^(R) та лютропіну альфа одноразововвести 250 мікрограмів р-ХЛГ або від 5 000 до 10 000 МО ХГЛ. Пацієнтцірекомендується цього та наступного після введення ХГЛ дня мати статеві зносини.Альтернативно може бути проведено внутрішньоматкове запліднення (ВМЗ).

Необхідно брати до уваги підтримку лютеальної фази, оскількивідсутність речовин з лютеотропною активністю (ЛГ/ХГЛ) після овуляції можеспричинити передчасну недостатність жовтого тіла.

Якщо спостерігається надмірна реакція, лікування треба припинити тавідмінити введення ХГЛ. Лікування необхідно розпочати у наступному циклі з дозиФСГ, нижчої від застосовуваної у попередньому циклі.

Чоловіки згіпогонадотропним гіпогонадизмом

ГОНАЛ-ф^(R) застосовують у дозі 150 МО тричі на тижденьодночасно із введенням ХГЛ протягом щонайменше 4 місяців. Якщо після цього упацієнта не буде спостерігатися реакція, комбіноване лікування можнапродовжувати. Сучасний клінічний досвід свідчить про те, що для досягненнясперматогенезу лікування за необхідності можна продовжувати щонайменше до 18місяців.

Побічна дія.

Лікування жінок

Дуже поширені побічні ефекти (> 1/10)

Оваріальні кісти.

Реакції в місці ін’єкції різного ступеня вираженості - від легкого дозначного (біль, почервоніння, синці, набрякання та (або) подразнення у місціін’єкції).

Головний біль.

Поширені побічні ефекти (>1/100, < 1/10)

СГСЯ в легкій або помірній формі.

Біль у черевній порожнині та шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота,блювання, діарея, абдомінальні коліки та здуття.

Нечасті побічні ефекти (>1/1 000, < 1/100)

Виражений СГСЯ (див. розділ “Особливості застосування").

Рідкі побічні ефекти (>1/10 000, < 1/1 000)

Перекручування яєчника, ускладнення СГСЯ.

Дуже рідкі (< 1/10 000)

Тромбоемболія, звичайно пов’язана із вираженим СГСЯ.

Помірні системні алергічні реакції (еритема, висип або набряканняобличчя).

Лікування чоловіків

Поширені побічні ефекти (>1/100, < 1/10)

Гінекомастія, акне і збільшення маси тіла.

Протипоказання.

ГОНАЛ-ф^(R) не можна застосовувати

при підвищеній чутливості до фолітропіну альфа, ФСГ або будь-якоїдопоміжної речовини;

за наявності пухлин гіпоталамуса або гіпофіза;

а також жінкам

із збільшеними яєчниками або з кістами, не пов’язаними із синдромом полікістознихяєчників;

з гінекологічними кровотечами неясної етіології;

з карциномами яєчників, матки або грудних залоз.

ГОНАЛ-ф^(R) не слід застосовувати, якщо неможливо отриматиефективної реакції, наприклад,

у жінок

з первинною недостатністю яєчників;

з вадами статевих органів, несумісними з вагітністю;

з фіброїдними пухлинами матки, несумісними з вагітністю;

у чоловіків

з первинною недостатністю сім’яників.

Передозування.

Прояви передозування ГОНАЛУ-ф^(R) не відомі, проте можнаочікувати, що передозування спричинить розвиток синдрому гіперстимуляціїяєчників.

Особливості застосування.

ГОНАЛ-ф^(R) має значну гонадотропну активність, здатнуспричинити помірні або виражені побічні реакції, і може застосовуватись тількилікарями, добре обізнаними з проблемами неплідності та її лікуванням.

Терапія гонадотропінами потребує певних часових зобов’язань від лікарівта інших медичних працівників, а також відповідної апаратури для їїмоніторингу. У жінок безпечне та ефективне застосування ГОНАЛУ-ф^(R)передбачає регулярний моніторинг реакції яєчників за допомогою ультразвуковогодослідження, переважно одночасно із визначенням рівня естрадіолу у плазмікрові. Реакція пацієнтів на введення ФСГ має індивідуальний характер, причомудеякі пацієнти реагують на ФСГ дуже слабко. Для лікування як жінок, так ічоловіків потрібно застосовувати найнижчу ефективну дозу відповідно до метитерапії.

Самовведення ГОНАЛУ-ф^(R) можуть виконувати лише належнимчином навчені пацієнти, які мають можливість консультуватись із фахівцем в разінеобхідності. Під час тренування пацієнта для самостійного введення особливуувагу слід приділяти конкретним вказівкам з використанням попередньо заповненоїручки для введення.

Першу ін’єкцію ГОНАЛУ-ф^(R) необхідно вводити підбезпосереднім наглядом медичного працівника. Хворі на порфірію або з випадкамипорфірії у сім’ї повинні ретельно контролюватись протягом лікуванняГОНАЛОМ-ф(R). Погіршення стану таких пацієнтів або перші прояви подібнихсимптомів можуть потребувати відміни лікування.

Застосування для лікування жінок

Перед початком лікування неплідному подружжю необхідно пройтиобстеження щодо існуючих та ймовірних протипоказань до вагітності. Зокрема,пацієнтів необхідно обстежити щодо наявності гіпотиреозу, недостатностінадниркових залоз, гіперпролактинемії і пухлин гіпофіза або гіпоталамуса тапризначити відповідне специфічне лікування.

У пацієнток, які піддаються стимуляції росту фолікулів у рамкахлікування ановуляторної неплідності або для процедур ДРТ, може спостерігатисязбільшення яєчників або гіперстимуляція. Дотримання рекомендованого дозуваннята режиму введення ГОНАЛУ-ф^(R), а також ретельний моніторинг терапіїзнизять частоту подібних явищ. Точна інтерпретація показників фолікулярногорозвитку та дозрівання потребує залучення фахівця, який має досвід тлумаченнявідповідних тестів.

У клінічних випробуваннях було показано посилення чутливості яєчниківдо дії ГОНАЛУ-ф^(R) при введенні лютропіну альфа. Якщо збільшеннядози ФСГ вважається необхідним, його треба проводити із 7-14-деннимиінтервалами із збільшенням дози на 37,5-75 МО.

Безпосереднього порівняння застосування ГОНАЛУ-ф^(R)/ЛГ талюдського менопаузального гонадотропіну (МГЛ) не проводилось. Порівняння зпопередніми даними дає можливість припустити, що частота овуляцій, отримана призастосуванні ГОНАЛУ-ф^(R)/ЛГ, подібна до такої, отриманої для МГЛ.

Вагітність і лактація

Показань до застосування ГОНАЛУ-ф(R) при вагітності немає. При клінічномузастосуванні гонадотропінів після контрольованої оваріальної гіперстимуляції неповідомлялось про тератогенний ризик. У випадку застосування препарату в періодвагітності не одержано достатньо клінічних даних для виключення тератогенногоефекту рекомбінантного ФСГ. Проте досі не повідомлялось про випадки розвиткууроджених вад. У дослідженнях на тваринах тератогенного ефекту неспостерігалось.

ГОНАЛ-ф(R) не показаний при годуванні груддю. В період лактації прогнозщодо оваріальної стимуляції несприятливий через секрецію пролактину.

Вплив на здатність керувати автомобілем ікористуватись механізмами

Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем ікористуватись механізмами не проводилось.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ)

СГСЯ - це медичне явище, яке відрізняється від неускладненогозбільшення яєчників. СГСЯ -це синдром, який виявляє себе з наростанням ступенятяжкості. Він включає значне збільшення яєчників, високі рівні статевихстероїдів у крові та зростання судинної проникності, яке може призвести донакопичення рідини в черевній, плевральній та, зрідка, в перикардіальнійпорожнині.

У тяжких випадках СГСЯ може спостерігатись така симптоматика: біль ірозтягнення в черевній порожнині, значне збільшення яєчників, збільшення маситіла, задишка, олігурія та шлунково-кишкові симптоми, включаючи нудоту,блювання та діарею. При клінічному обстеженні можуть бути виявлені гіповолемія,концентрування крові, електролітний дисбаланс, асцит, гемоперитонеум,плевральні виливи, гідроторакс, гострий легеневий дистрес і тромбоемболічніявища.

Надмірна реакція яєчників на застосування гонадотропінів рідкоспричиняє розвиток СГСЯ, доки для ініціації овуляції не вводиться ХГЛ. Отже, увипадках оваріальної гіперстимуляції розумно відмінити ХГЛ і порадити пацієнтціутриматись від статевих зносин або застосовувати запобіжні засоби протягомщонайменше 4 днів. СГСЯ може швидко прогресувати (від 24 годин до декількохднів) і стати серйозним медичним ускладненням. Отже, пацієнток слід спостерігатипротягом двох тижнів після введення ХГЛ.

Для зменшення ризику розвитку СГСЯ або багатоплідних вагітностейрекомендується контролювати курс лікування ультразвуковими дослідженнями тавизначенням рівня естрадіолу в плазмі крові. При ановуляції ризик СГСЯ табагатоплідної вагітності збільшується при рівні естрадіолу в крові, більшомуніж 900 пг/мл (3 300 пмоль/л) і за наявності більше 3 фолікулів діаметром 14 ммабо більше. При ДРТ ризик розвитку СГСЯ збільшений при рівні естрадіолу вкрові, більшому ніж 3 300 пг/мл (11 000 пмоль/л) і за наявності 20 або більшефолікулів діаметром 12 мм або більше. Якщо рівень естрадіолу в крові більший за5 500 пг/мл (20 200 пмоль/л), а загальна кількість фолікулів становить 40,необхідно відмінити введення ХГЛ.

Дотримання рекомендованих доз ГОНАЛУ-ф^(R), режиму введеннята проведення ретельного моніторингу лікування знизить частоту оваріальноїгіперстимуляції та багатоплідних вагітностей (див. розділи “Спосіб застосуваннята дози” та “Побічна дія”). При застосуванні ДРТ видалення всіх фолікулів доовуляції може зменшити частоту гіперстимуляції.

СГСЯ може бути більш тяжким і більш тривалим при настанні вагітності.Найчастіше СГСЯ спостерігається після припинення гормонального лікування тадосягає максимуму приблизно через 7 – 10 днів після лікування. Звичайно СГСЯпроходить спонтанно з настанням менструації.

Якщо спостерігається тяжкий СГСЯ, лікування гонадотропінами необхідноприпинити, якщо воно ще продовжувалось, пацієнтку слід госпіталізувати тарозпочати специфічну терапію СГСЯ.

Даний синдром частіше спостерігається у пацієнток із синдромомполікістозних яєчників.

Багатоплідна вагітність

Багатоплідна вагітність, особливо вищого порядку, має підвищений ризикнесприятливого результату пологів і перинатального періоду.

У пацієнток, які піддаються індукції овуляції за допомогою ГОНАЛУ-ф^(R),частота багатоплідних вагітностей підвищена в порівнянні з частотою природногозапліднення. Більшість множинних запліднень представлена двійнями. Для зниженняризику багатоплідної вагітності рекомендований ретельний моніторинг оваріальноїреакції.

У пацієнток, які піддаються процедурам ДРТ, ризик багатоплідноївагітності пов’язаний головним чином з кількістю пересаджених ембріонів, їхякістю та віком пацієнтки.

Пацієнтки повинні бути поінформовані про потенційний ризикбагатоплідної вагітності до початку лікування.

Втрата вагітності

Частота випадків втративагітності внаслідок викидня або передчасних пологів вища у пацієнток, якіпіддаються стимуляції росту фолікулів або ДРТ, ніж при природному заплідненні.

Позаматкова вагітність

Жінки із захворюваннямитруб в анамнезі мають ризик позаматкової вагітності незалежно від того, насталавона внаслідок спонтанного запліднення або лікування неплідності.Повідомлялось, що поширеність позаматкової вагітності після проведення IVFстановить 2 - 5 % порівняно з 1-1,5 % у загальній популяції.

Новоутворення репродуктивної системи

Є повідомлення про появу новоутворень в яєчниках та інших органахрепродуктивної системи - як доброякісних, так і злоякісних у жінок, які длялікування неплідності застосовували режими лікування декількома лікарськимипрепаратами. Ще не з’ясовано, чи збільшує лікування гонадотропінами початковийризик розвитку таких пухлин у неплідних жінок.

Уроджені вади

Поширеність уроджених вад після проведення ДРТ може бути трохи вищою,ніж після спонтанного запліднення. Вважають, що це є наслідком різниці вхарактеристиках батьків (наприклад їх вік, якість сперми) та багатопліднихвагітностей.

Тромбоемболічні явища

У жінок, у яких однозначно встановлені фактори ризику розвиткутромбоемболічних явищ, такі як індивідуальні або сімейні випадки, лікуваннягонадотропінами може підвищити цей ризик. Відносно таких жінок необхіднооцінити перевагу застосування гонадотропінів над ризиком. Проте слід відмітити,що власне вагітність збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень.

Застосування для лікування чоловіків

Підвищені ендогенні рівні ФСГ є показником первинної тестикулярноїнедостатності. Такі пацієнти нечутливі до терапії ГОНАЛОМ-ф^(R)/ХГЛ.

Для оцінки реакції на лікування через 4 – 6 місяців від початкулікування рекомендується робити аналіз сперми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Одночасне застосування ГОНАЛУ-ф^(R) з іншими препаратами, якізастосовуються для стимуляції овуляції (наприклад ХГЛ, кломіфену цитрат), можепотенціювати фолікулярну реакцію, тоді як сумісне застосування агоністів абоантагоністів ГнРГ для індукування десенсибілізації гіпофіза може призвести дозбільшення дозування ГОНАЛУ-ф^(R), необхідного для досягненняадекватної оваріальної реакції. Ні про які інші клінічно значущі лікарськівзаємодії при терапії ГОНАЛОМ-ф^(R) не повідомлялось.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в місцях, недоступних для дітей, при температурі 2 - 8ºС(в холодильнику). Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Термін придатності - 2 роки. Термін придатності препарату післяпершого використання складає 28 днів.

В межах терміну придатності протягом до 28 днів препарат можезберігатись при температурі, що не перевищує 25°С, але, якщо препарат невикористали, його треба викинути.