ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ДИВІР

(DIVIR)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: диданозин, 2'',3''-дидеоксинозин;

основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з надписом “50”,або “100”, або “200” на одному боці і гладкі з іншого боку;

склад:1 таблетка містить 50, 100 або 200 мг диданозину;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, магнію гідроксид, крохмаль,целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколлят, манітол, ароматизаторананасовий, аспартам, тальк, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки для жування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.Код АТС J05A F02.

Фармакологічні властивості.

 Фармакодинаміка. Противірусний засіб, синтетичний аналогдеоксіаденозину (пуринового нуклеозиду). Активний відносно ВІЛ. Післяпроникнення диданозину в клітину метаболізується клітинними ферментами доактивного метаболіту - дидеокіиаденозину трифосфату, що пригнічує зворотнутранскриптазу ВІЛ. При лікуванні диданозином збільшується кількість лімфоцитівCD4, що вважається підтвердженням противірусної дії. Одночасно нормалізуютьсяпоказники периферичної крові і вміст вірусного білка (антигену P24) у крові.

 Фармакокінетика. Експериментально встановлено, що диданозинелімінується тими ж шляхами, що й ендогенні пурини. In vitro менше 5%диданозину зв''язується з білками плазми крові. Швидко руйнується в кисломусередовищі шлунка, тому до складу всіх лікарських форм входять компоненти, щопідвищують рН середовища. Слід приймати диданозин натще, оскільки прийом їжімайже на 50% знижує максимальну концентрацію його в плазмі крові і зменшуєвеличину AUC. Обсяг рівноважного розподілу - близько 54 л. Середня концентраціядиданозину в СМР через 1 годину посля введення становить 21% концентрації вплазмі крові. Після прийому внутрішньо період напіввиведення диданозинустановить приблизно 1,6 години, активного метаболіту (ддАТФ) – 8-24 години.Нирковий кліренс становить 50% загального кліренсу (800 мл/хв). Після прийомувнутрішньо до 20% дози диданозину виводиться із сечею. Не кумулює в організмі.

При використанні дітьми абсолютна біодоступність при пероральномузастосуванні становить 36% після прийому першої дози і 47% - при досягненнірівноважного стану. Біодоступність у дітей коливається від 2 до 89%.Біодоступність таблеток для жування на 20-25% вища, ніж у інших форм препарату.Концентрація в СМР становить 46% його концентрації в плазмі крові при прийомівнутрішньо в дозі 120–180 мг/м². Препарат визначається в плазмікрові майже 3,5 години після введення. Після прийому внутрішньо періоднапіввиведення диданозину у дітей становить близько 0,8 години. Нирковий кліренс- до 59% загального кліренсу (315 мл/хв на 1 м²). Після пероральногоприйому близько 17% дози диданозину виводиться із сечею.

Показання для застосування. Симптоматичне лікування ВІЛ-інфікованих (дорослих ідітей старше 6 міс.) при

- непереносимості зидовудину;

- імунологічному або клінічному погіршанні на фоні лікуваннязидовудином.

Спосіб застосування та дози. Інтервал між прийомами Дивіру повиненстановити 12 годин. Препарат слід приймати натще, як мінімум за 30 хвилин доабо за 2 години після їди. Необхідно приймати 2 таблетки певної дози дляотримання адекватного буферування, щоб уникнути руйнування диданозину. Длязапобігання побічним ефектам з боку шлунково-кишкового тракту рекомендуєтьсязастосовувати не більше 4 таблеток на прийом. Для досягнення терапевтичногоефекту таблетки повинні бути ретельно розжовані, роздрібнені або дисперговані уводі перед застосуванням. Таблетки не повинні прийматись цілими. Длядиспергування 2 таблетки необхідно розчинити в 2 ложках (30 мл) води. Водунеобхідно перемішувати доти, доки не утвориться однорідна дисперсія. Отриманудисперсію необхідно прийняти негайно.

Рекомендовані дози для дорослих залежно від маси тіла наведені втаблиці 1.

Таблиця 1. Дозування для дорослих

 Для дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю доза диданозинуповинна коригуватись для компенсування зниженого ступеня виведення.Рекомендовані дози та інтервали дозування диданозину для дорослих пацієнтів знирковою недостатністю наведені у таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендована доза (мг) диданозину залежно від маси тіла

 Пацієнтам, які знаходяться на безперервному амбулаторномуперитонеальному діалізі або гемодіалізі, рекомендується, щоб ¼ загальноїдобової дози диданозину приймалась один раз на добу (див. Табл.2, рекомендованадоза для пацієнтів з CL_CR<10мл/хв). Немає необхідності вдодатковій дозі диданозину після гемодіалізу.

 Доза для дітей на початку лікування залежить від поверхні тіладитини і становить у середньому 120 мг/м² двічі на день. Дітям до 1року призначають по 100 мг на добу, дітям від 1 року – по 200 мг на добу.

Побічна дія. Достовірного зв’язку між розвитком побічних ефектіві прийомом диданозину не встановлено, оскільки більшість з них не відрізняєтьсявід клінічних проявів захворювання.

У ході контрольованих клінічних досліджень повідомлялося про такіклінічно значущі побічні ефекти, що могли бути пов''язаними з лікуванням Дивірому рекомендованих дозах: панкреатит (7%), підвищення сироваткової амілази (18%)і ліпази.

Панкреатит частіше виникав у хворих, які приймали препарат у завищенихдозах у порівнянні з рекомендованими (9-13%); у хворих з генералізованою формоюВІЛ-інфекції або тих, що перенесли панкреатит раніше.

Із застосуванням Дивіру був пов''язаний розвиток периферичної нейропатії(9%). Також повідомлялося про відхилення в результатах функціональних пробпечінки (13%). У поодиноких випадках спостерігалася тяжка печінкованедостатність. З інших побічних дій, що могли б бути пов''язані з Дивіром,відмічалися пронос, нудота, блювання, алергійні реакції, цукровий діабет,сухість у роті, астенічні явища, головний біль і підвищення рівня сечовоїкислоти. Дуже рідко повідомлялося про зміни в сітківці і зоровому нерві. Випадкирозвитку лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії спостерігалися значно рідше, ніжпри застосуванні зидовудину, а зв''язок з лікуванням диданозином не був чітковстановлений.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадкилактацидозу, що звичайно супроводжувався тяжкою гепатомегалією і жировимпереродженням печінки.

 Діти. Як правило, дані щодо безпеки застосування Дивірупри лікуванні дітей були такими ж, як і у дорослих. При застосуванні комбінаціїдиданозину із зидовудином відмічалася більш висока гематологічна токсичність,ніж при монотерапії диданозином. У невеликої кількості дітей спостерігалисязміни в сітківці та у зоровому нерві (як правило, вони одержували препарат убільш високих дозах, ніж рекомендовані). Дітям, які одержують диданозин, слідпроводити обстеження сітківки після розширення зіниці через кожні 6 місяців абоз появою будь-яких змін з боку зору.

Протипоказання. Підвищена чутливість до диданозину, алкоголізм,панкреатит, у тому числі в анамнезі, подагра, тяжкі форми серцевоїнедостатності, порушення функції печінки, фенілкетонурія, гіпернатріємія,період годування груддю, діти до 6 місяців.

Передозування. Специфічного антидоту немає. У клінічнихдослідженнях основними симптомами при десятикратному передозуванні диданозинубули гіперурикемія і/або порушення функції печінки, панкреатит, полінейропатія.Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні диданозинуне встановлена.

Особливості застосування. При значному підвищенні вмісту амілази в кровіслід припинити лікування і провести обстеження хворого для виключенняпанкреатиту. Лікування можна відновити тільки після повної нормалізаціїпараметрів при виключенні панкреатиту. Лікування після перерви починають із призначеннядиданозину в низьких дозах, які поступово збільшують. Ризик розвиткупанкреатиту підвищується за наявності панкреатиту в анамнезі, тому необхідністьпризначення диданозину таким хворим слід ретельно зважити й у разі потребитакої терапії здійснювати ретельний контроль за станом хворого.

Пацієнтам, у яких виникли симптоми нейропатії, лікування диданозиномнеобхідно припинити.

При нирковій і печінковій недостатності може виникнути необхідність узниженні дози диданозину. При підвищенні активності трансаміназ лікуваннядиданозином слід припинити.

Застосування діданозину в період вагітності припустимо тільки заабсолютними показаннями, коли потенційна користь від лікування для майбутньоїматері перевищує можливий ризик для плоду. Оскільки немає даних про проникненнядиданозину в грудне молоко, годування груддю в період лікування диданозиномрекомендується припинити.

 Корекція дози. При появі клінічних ознак панкреатиту необхіднонегайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта на можливістьнаявності панкреатиту. У разі підтвердження діагнозу застосування препаратуслід відмінити. Пацієнти із симптомами нейропатії можуть спробувати прийматидиданозин у знижених дозах, якщо після припинення прийому препарату симптоминейропатії зникають.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження з лікарськоївзаємодії проводились у відношенні до комбінацій із зидовудином, ставудином,ранітидином, лоперамідом, метоклопрамідом, фоскарнетом, триметопримом,сульфаметоксазолом, дапзоном і рифабутином; ознаки взаємодії не виявлені.

При прийомі диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з нимспостерігалося збільшення AUC у стаціонарному стані для диданозину в середньомудо 111%. Незначне зменшення AUC у стаціонарному стані для ганцикловіру (21%)відмічалось у тих випадках, коли хворі приймали диданозин за 2 години доганцикловіру, але не одночасно з ним. Не відмічалося змін ниркового кліренсу нідля одного з цих двох препаратів. Невідомо, пов''язані чи ні ці зміни зі змінамибезпеки застосування Дивіру або ефективності застосування ганцикловіру. Неотримано даних про те, що диданозин підсилює мієлосупресивні ефектиганцикловіру і зидовудину.

При одночасному застосуванні диданозину і ставудину ризик проявупериферичної нейропатії чи панкреатиту підвищується. За хворими, які приймаютьці препарати, слід встановити уважне спостереження.

Спеціальні дослідження з індинавіром не виявили наявності лікарськихвзаємодій між цим препаратом і диданозином. Тому Дивір можна призначати одночасноіз зазначеними лікарськими препаратами.

Препарати, абсорбція яких може змінюватися залежно від рН шлунковоговмісту (наприклад кетоконазол, дапсон), рекомендують застосовувати за 2 годинидо або за 2 години після прийому диданозину.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ⁰Св місцях, недоступних для дітей. Термін придатності – 2 роки.