ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ФРАГМІН®

(FRAGMIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: dalteparine;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або солом’яного кольорурозчин;

склад: в 1,0 мл розчину для ін’єкцій міститься: далтепаринунатрію 10 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода дляін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС В01А В04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Активною речовиноюФрагміну^® є антикоагулянт прямої дії далтепарин натрію. Далтепариннатрію являє собою низькомолекулярний гепарин, виділений у процесіконтрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію ізслизової оболонки тонкої кишки свині і підданий додатковому очищенню задопомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається із сульфатованихполісахаридних ланцюжків і має середню молекулярну масу 5 000 дальтон; прицьому 90% має молекулярну масу від 2 000 до 9 000 дальтон; ступіньсульфатування від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію зв’язує антитромбінплазми, чим пригнічує активність фактора Ха і тромбіну. Протизгортальний ефектнатрію зумовлений в першу чергу пригніченням фактора Ха; на час згортання кровіпрепарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепарином далтепарин натріюслабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинить менший вплив напервинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичні властивостідалтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінку абофібринолітичну систему.

Фармакокінетика. Час напівжиття післявнутрішньовенного введення препарату – 2 години, після підшкірного введення від3 до 5 годин. Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно90%; фармакокінетичні параметри не залежать від дози.

У пацієнтів з уремією час напівжиття препаратузбільшується. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.

Показання для застосування. Фрагмін^® слідзастосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневихартерій;

профілактика згортання крові в системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворихз гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічнихвтручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким замедичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда беззубця Q.

Спосіб застосування та дози.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен

Фрагмін^® вводиться підшкірно один або дварази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогоюперорального прийому антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К).Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показників протромбіновогоіндексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтівздійснюється з застосуванням такого ж дозування, що й в стаціонарі.

Введення один раз на добу

Доза для дорослих 200 МО/кг маси тіла вводитьсяпідшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тілапідшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активностіможна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідностіпроводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові дляаналізу необхідно проводити через 3 - 4 години після підшкірної ін’єкції, колидосягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах0,5 - 1,0 МО анти-Ха/мл.

Профілактика згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації.

Для профілактики згортування крові у системіекстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовуєтьсявнутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далірекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністюбез ризику розвитку кровотечі в анамнез.

У таких пацієнтів зазвичай застосовують введеннялише кількох доз Фрагміну^®, отже відсутня необхідність контролюрівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівеньанти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5 – 1,0 МОанти-Ха/мл. Рекомендовано:

при тривалості гемодіалізу або гемофільтраціїмаксимум 4 години: для дорослих застосовується доза 30 – 40 МО/кг ваги тілавнутрішньовенно болюсно з дробним введенням по 10 – 15 МО/кг на годину, абовнутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО;

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше4 годин: внутрішньовенне болюсне введення дорослим 30 - 40 МО/кг ваги тіла знаступним внутрішньовенним введенням 10 -15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти звисоким ризиком кровотечі

Кількість пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз запоказаннями при гострих захворюваннях, є меншою ніж кількість пацієнтів, якіперебувають на гемодіалізі з приводу хронічних захворювань, і вони потребуютьвсебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха вплазмі в межах від 0,2 до 0,4 МО анти-Ха/мл, що досягається за рахуноквнутрішньовенного болюсного введення дорослим 5 - 10 МО/кг маси тіла зподальшим внутрішньовенним введенням 4 - 5 МО/кг маси тіла на годину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень прихірургічних втручаннях

Фрагмін^® застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтноїдії препарату в більшості випадків не потрібний. У випадках проведення такогоконтролю дослідження слід виконувати через 3 - 5 години після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендованідози як правило забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4МО анти-Ха/мл.

Загальна хірургія. Застосування при високомуризику тромбоемболій

Дорослим вводять підшкірно 2 500 МО за 1 - 2 години дооперації і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці до тих пір, поки пацієнтне почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів або більше).

При наявності додаткових факторів ризикутромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)

Фрагмін^® застосовують до тих пір, покипацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Вводятьдорослим 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МОкожної доби ввечері після операції.

Початок застосування в день операції: дорослим 2 500МО підшкірно за 1 - 2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8 - 12годин після першого введення але не раніше 4 годин після закінчення операції.Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5 000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад,протезування суглобів)

Фрагмін^® застосовують аж до 5 тижнівпісля операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції.Вводять дорослим 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, післяоперації, по 5 000 МО підшкірно кожної доби ввечері.

Початок лікування в день операції. Вводять дорослим2 500 МО підшкірно за 1- 2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8 – 12годин, але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступногодня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Вводять дорослим 2500 МО підшкірно через 4 – 8 годин після операції, але не раніше 4 годин післязакінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5 000 МО підшкірнокожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів зобмеженням рухомості

Для дорослих застосовують 5 000 МО Фрагміну^®підшкірно один раз на добу протягом 12 – 14 діб або й довше у пацієнтів зтривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату вбільшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокардабез підвищення інтервалу ST

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшостівипадків не потрібний за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведеннятакого контролю дослідження слід виконувати через 3 - 4 години після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягтирівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МО анти-Ха/мл. Рекомендується супутнятерапія ацетилсаліциловою кислотою (75 – 325 мг/добу). Фрагмін^®застосовують для лікування дорослих у дозі 120 МО/кг ваги тіла підшкірно кожні12 годин, не перевищуючи дозу в 10 000 МО на 12 годин.

Лікування повинне тривати протягом щонайменше 6 дніві більше (за рекомендацією лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну^® сліддо проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію. Загальний періодлікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповіднодо статі і ваги пацієнта:

для жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше70 кг застосовують 5 000 МО підшкірно кожні 12 годин.

для жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад70 кг застосовують 7 500 МО підшкірно кожні 12 годин.

Застереження

Режими дозування для різних низькомолекулярнихгепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретнимпрепаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!

Побічна дія. Кровотеча, утворення підшкірної гематоми у місціін’єкції, оборотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип І), біль у місціін’єкції, алергічні реакції та транзиторне підвищення активності печінковихтрансаміназ (АсАТ, АлАТ). В постмаркетинговий період зустрічалися повідомленняпро: виникнення імунної гепарин-індукованої тромбоцитопенії (тип ІІ) впоєднанні або без тромботичних ускладнень, некроз шкіри в місці введення,анафілактичні реакції, спинальні або епідуральні гематоми.

Протипоказання. Фрагмін^® не слід застосовувати у такихвипадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу, що свідчатьпро наявність імунної гепарин індукованої тромбоцитопенії;

гіперчутливість до Фрагміну^®, іншихнизькомолекулярних гепаринів або гепарину;

гостра виразка шлунка або 12-палої кишки, клінічніпрояви активної виразкової кровотечі, геморагічного інсульту;

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральнійнервовій системі, очах, вухах;

Окрім того, високі дози Фрагміну^® (які,наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневоїтромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів,яким виконується спинальна або епідуральна анестезія чи проводяться іншіманіпуляції, що передбачають спинальну пункцію, оскільки існує високий ризиккровотечі.

Передозування. Антикоагулянтний ефект Фрагміну^® можнанейтралізувати протаміном. Однак протамін сам по собі чинить пригнічувальний впливна первинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньоїнеобхідності. Доза 1 мг протаміну нейтралізує 100 МО далтепарину натрію (такожнейтралізується повністю індуковане подовження часу згортування крові,залишається 25% - 50% анти-Ха активності Фрагміну^®.

 Особливості застосування. При виконаннінейроаксіальної (спинномозкової або епідурально) анестезії чи спинальноїпункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянтигрупи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередженнятромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існуєпідвищений ризик розвитку спинальної або епідуральної гематоми, яка можеспричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшуєтьсяу випадках застосування постійного епідурального катетера для проведенняподовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивістьпорушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібіторитромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмі абоповторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнти повинні перебуватипід постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. Увипадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладнелікування (декомпресія спинного мозку).

Слід дотримуватись обережності у хворих зтромбоцитопенією або дефектами тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковоюнедостатністю, неконтрольованою гіпертензією, гіпертонічною або діабетичноюретинопатією та гіперчутливістю до гепаринів або низькомолекулярних гепаринів ванамнезі. Також слід дотримуватись обережності при лікуванні високими дозамиФрагміну^® хворих у ранньому післяопераційному періоді.

Слід звернути увагу на те, що клінічний досвід іззастосування Фрагміну^® у пацієнтів з проявами тромбоемболіїлегеневих артерій, яка супроводжується циркуляторними порушеннями, гіпотензієючи шоком, відсутній.

Особливої обережності слід дотримуватися у випадкахстрімкого розвитку або появи важкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитівменша ніж 100 000/мм³) під час лікування Фрагміном^®. Утаких випадках рекомендовано проведення тесту in vitro для виявленняантитромбоцитарних антитіл у присутності гепарину чи гепаринів низькоїмолекулярної маси.

Моніторинг антикоагулянтного ефекту Фрагміну^®в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деякихгруп, а саме: у педіатрії, хворим з проявами ниркової недостатності, надтохудим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високимризиком розвитку кровотеч або ретромбозів. Для лабораторного моніторингулікування Фрагміном^® слід використати тести з визначення анти-Хаактивності з використанням хромогенічного субстрату. Час часткової активаціїтромбопластину або тромбіновий час визначати не рекомендується – ці тести маютьнизьку чутливість щодо активності Фрагміну^®. Збільшення дози з метоюподовжити час часткової активації тромбопластину може спричинити кровотечу.

Фрагмін^® не слід застосовувати на заміну(одиниця на одиницю) нефракціонованого гепарину або інших гепаринів низькоїмолекулярної маси.

Застосування в педіатрії

Інформація про ефективність та безпеку застосуванняФрагміну^® накопичена в досить обмеженому обсязі. Якщо хворим дітямпризначають Фрагмін^®, слід регулярно визначати анти-Ха активність.

Вагітність і лактація

Фрагмін^® не мав тератогенного чифетотоксичного ефекту у дослідах на тваринах. При застосуванні для лікуваннявагітних не було проявів погіршення здоров’я плоду чи новонародженого. При застосуванніФрагміну^® під час вагітності ймовірність пошкодження плоду доситьнизька. Однак оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена,застосовувати Фрагмін^® під час вагітності слід лише у випадках явноїнеобхідності.

Інформації про здатність Фрагміну^®проникати в молоко матері не було отримано. Однак, оскільки можливістьшкідливого впливу на дитину повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^®під час годування груддю слід лише у випадках явної необхідності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, щовпливають на гемостаз, такими як: тромболітики (наприклад, фібринолізин,стрептодеказа), інші антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати,інгібітори тромбоцитів, можуть збільшити антикоагулянтний ефект Фрагміну^®.

За умови відсутності протипоказань пацієнти знестабільною стенокардією та з інфарктом міокарда без підвищення сегменту S-Tповинні отримувати перорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325мг/добу).

Сумісність з іншими препаратами

Фрагмін^® сумісний зізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози(50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах. Сумісність Фрагміну^®з іншими препаратами не досліджувалася.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці прикімнатній температурі (20 - 25 °С).

Термін придатності – 3 роки.