ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ФРАГМІН®

(FRAGMIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: dalteparin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або солом’яного кольорурозчин;

склад: у 0,2 мл розчину для ін’єкцій міститься:

далтепарину натрію - 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО(анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода дляін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС: В01А В04.

Фармакологічні властивості. Активною речовиною Фрагміну^® єантикоагулянт прямої дії далтепарин натрію. Далтепарин натрію являє собоюнизькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації(з азотистою кислотою) гепарину натрію із слизової оболонки тонкої кишки свиніі додатково очищений за допомогою іонообмінної хроматографії. Препаратскладається із сульфатованих полісахаридних ланцюжків і має середню молекулярнумасу 5000 дальтон; при цьому 90% має молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтон;ступінь сульфатування - від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію черезантитромбін плазми пригнічує активність фактора Ха і тромбіну. Протизгортальнийефект натрію зумовлений у першу чергу пригніченням фактора Ха; на час згортаннякрові препарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепарином далтепариннатрію слабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинить меншийвплив на первинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичні властивостідалтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінку абофібринолітичну систему.

Фармакокінетика. Час напівжиття післявнутрішньовенного введення препарату – 2 год., після підшкірного введення – 3-5год. Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%;фармакокінетичні параметри не залежать від дози.

У пацієнтів з уремією час напівжиття препаратузростає. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.

Показання для застосування. Фрагмін^® слідзастосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневихартерій;

профілактика згортання крові в системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворихз гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічнихвтручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким замедичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда беззубця Q.

Спосіб застосування та дози.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен

Фрагмін^® вводиться підшкірно один або дварази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогоюперорального приймання антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К).Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показниківпротромбінового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторнихпацієнтів здійснюється у застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.

Введення один раз на добу.

Доза 200 МО/кг маси тіла вводиться дорослимпідшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО.Моніторинг антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тілапідшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активностіможна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідностіздійснюється функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові дляаналізу необхідно проводити через 3 - 4 год. після підшкірної ін’єкції, колидосягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах0,5 - 1,0 МОанти-Ха/мл.

Профілактика згортування крові у системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації.

Для профілактики згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовуєтьсявнутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далірекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністюбез ризику розвитку кровотечі в анамнезі.

У таких пацієнтів зазвичай застосовують введення лишекількох доз Фрагміну^®, отже відсутня необхідність контролю рівняанти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха вплазмі під час діалізу в межах 0,5 – 1,0 МОанти-Ха/мл. Рекомендовано:

при тривалості гемодіалізу або гемофільтраціїмаксимум 4 год.: застосовується дорослим доза 30 – 40 МО/кг ваги тілавнутрішньовенно болюсно з дробним введенням по 10 – 15 МО/кг/год абовнутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО;

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад4 год.: внутрішньовенне болюсне введення 30 - 40 МО/кг ваги тіла з наступнимвнутрішньовенним введенням дорослим 10 -15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти звисоким ризиком кровотечі

Кількість пацієнтів, яким виконується гемодіаліз загострими показаннями, є меншою, ніж кількість пацієнтів, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха.Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4МОанти-Ха/мл, що досягається за рахунок внутрішньовенного болюсного введення 5- 10 МО/кг маси тіла з подальшим внутрішньовенним введенням дорослим 4 - 5МО/кг маси тіла на годину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень прихірургічних втручаннях.

Фрагмін застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтної діїпрепарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такого контролюдослідження слід виконувати через 3 - год. після підшкірної ін’єкції, колидосягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози, якправило, забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4МОанти-Ха/мл.

Загальна хірургія. Застосування при високомуризику тромбоемболій.

Дорослим вводять підшкірно 2500 МО за 1 - 2 год. дооперації і потім 2500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт непочне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів або більше).

За наявності додаткових факторів ризикутромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих).

Фрагмін^® застосовують доти, поки пацієнтне почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Дорослимвводять 5000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5000 МО кожнийвечір після операції.

Початок застосування в день операції. Дорослимвводять 2500 МО підшкірно за 1 - 2 години до операції і 2500 МО підшкірно через8 - 12 год. після першого введення, але, не раніше, як мине 4 год. післязакінчення операції. Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по5000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад,протезування суглобів).

Фрагмін^® застосовують аж до 5 тижнівпісля операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції.Дорослим вводять 5000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, післяоперації, по 5000 МО підшкірно кожного вечора.

Початок лікування в день операції. Дорослим вводять2500 МО підшкірно за 1- 2 години до операції і 2500 МО підшкірно через 8 – 12годин але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступногодня вводять по 5000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Дорослим вводять2500 МО підшкірно через 4 – 8 годин після операції але не раніше 4 годин післязакінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5000 МО підшкірнокожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів зобмеженням рухомості.

Дорослим застосовують 5000 МО Фрагміну^®підшкірно один раз на добу протягом 12 – 14 діб або й довше у пацієнтів зтривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату вбільшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокардабез підвищення інтервалу ST.

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшостівипадків не потрібний за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведеннятакого контролю дослідження слід виконувати через 3 – 3,5 год. після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягтирівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 Моанти-Ха/мл. Рекомендується супутнятерапія ацетилсаліциловою кислотою (75 – 325 мг/добу). Фрагмін^®застосовують у дозі 120 МО/кг ваги тіла підшкірно кожні 12 год., не перевищуючидозу в 10 000 МО за 12 годин.

Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше(на розсуд лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну^® сліддо проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію. Загальний періодлікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповіднодо статі та ваги пацієнта:

для жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше70 кг застосовують 5000 МО підшкірно кожні 12 год.;

для жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад70 кг застосовують 7500 МО підшкірно кожні 12 год.

Застереження

Режими дозування для різних низькомолекулярнихгепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретнимпрепаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!

Побічна дія. Під час клінічних досліджень побічні проявизустрічалися з частотою меншою ніж 1%. Такими проявами були: кровотеча,утворення підшкірної гематоми у місці ін’єкції, зворотна тромбоцитопеніянеімунного генезу (тип І), біль у місці ін’єкції, алергічні реакції татранзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ). Упостмаркетинговий період зустрічалися повідомлення про: виникнення імунної гепарин-індукованоїтромбоцитопенії (тип ІІ) в поєднанні або без тромботичних ускладнень, некрозшкіри, анафілактичні реакції, спинальні або епідуральні гематоми.

Протипоказання. Фрагмін^® не слід застосовувати у такихвипадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу, що свідчатьпро наявність імунної гепарин індукованої тромбоцитопенії;

гіперчутливість до Фрагміну^®, іншихнизькомолекулярних гепаринів або гепарину;

гостра виразка шлунка або 12-палої кишки, клінічніпрояви активної виразкової кровотечі, мозкової кровотечі;

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральнійнервовій системі, очах, вухах;

Крім того, високі дози Фрагміну^® (які,наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневоїтромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів,яким виконується спінальна або епідуральна анестезія чи проводяться іншіманіпуляції, що передбачають спінальну пункцію, оскільки існує високий ризиккровотечі.

Передозування. Антикоагулянтний ефект Фрагміну^® можнанейтралізувати протаміном. Однак протамін сам собою чинить пригнічувальнийвплив на первинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньоїнеобхідності. Доза 1 мг протаміну нейтралізує 100 МО далтепарину натрію (такожнейтралізується повністю індуковане подовження часу згортування крові,залишається 25% - 50% анти-Ха активності Фрагміну^®).

 Особливості застосування. При виконаннінейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальноїпункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянтигрупи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередженнятромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існуєпідвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка можеспричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшуєтьсяу випадках застосування постійного епідурального катетера для проведенняподовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивістьпорушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібіторитромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмі абоповторних епідуральних чи спіральних пункціях. Такі пацієнти повинні перебуватипід постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. Увипадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладнелікування (декомпресія спинного мозку).

Слід дотримуватись обережності у хворих зтромбоцитопенією або порушенням функції тромбоцитів, тяжкою печінковою абонирковою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією, гіпертонічною абодіабетичною ретинопатією та гіперчутливістю до гепаринів або низькомолекулярнихгепаринів в анамнезі. Також слід дотримуватись обережності при лікуваннівисокими дозами Фрагміну^® хворих у ранньому післяопераційномуперіоді.

Слід звернути увагу на те, що клінічний досвід позастосуванню Фрагміну^® у пацієнтів з проявами тромбоемболіїлегеневих артерій, яка супроводжується циркуляторними порушеннями, гіпотензієючи шоком, відсутній.

Особливої обережності слід дотримуватися у випадкахстрімкого розвитку або появі важкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитівменша, ніж 100 000/мм³) під час лікування Фрагміном^®. Утаких випадках рекомендовано виконання тесту in vitro для виявленняантитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринів низькоїмолекулярної маси.

Моніторинг антикоагулянтного ефекту Фрагміну^®в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деякихгруп, а саме: хворим з проявами ниркової недостатності, дуже худим пацієнтамабо з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвиткукровотеч або ретромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном^®слід використати тести по визначенню анти-Ха активності з використаннямхромогенічного субстрату. Час часткової активації тромбопластину аботромбіновий час визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливістьщодо активності Фрагміну^®. Збільшення дози з метою подовжити часчасткової активації тромбопластину може спричинити кровотечу.

Фрагмін^® не слід застосовувативзаємозамінно (одиниця на одиницю) з нефракціонованим гепарином або з іншимигепаринами низької молекулярної маси.

Застосування в педіатрії

Досвід застосування препарату у дітей відсутній.

Вагітність і лактація

Фрагмін^® не мав тератогенного чифетотоксичного ефекту у дослідах на тваринах. При застосуванні у вагітних не булопроявів погіршення здоров’я плода чи новонародженого. При застосуванні Фрагміну^®під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак, оскількиможливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^®під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.

Інформації про здатність Фрагміну^®проникати в молоко матері не було отримано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, щовпливають на гемостаз, такими як: тромболітики, інші антикоагулянти,нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів можуть збільшитиантикоагулянтний ефект Фрагміну^®.

За умови відсутності протипоказань пацієнти знестабільною стенокардією і з інфарктом міокарда без підвищення сегмента S-Tповинні отримувати перорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325мг/добу).

Фрагмін сумісний з ізотонічнимрозчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) ускляних або пластикових флаконах.

Приготовлений розчин необхідно використати протягом12 год.

Сумісність Фрагміну^® з іншими препаратамине досліджувалася.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці,при кімнатній температурі (18 - 25 °С).

Термін придатності. 3 роки.