ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату:
ФРАГМІН
(FRAGMIN®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: далтепарин; олігосахариди, одержані згепарину, із середньою молекулярною масою 6000, що містять як кінцеві групизалишки 2,5-ангідро-D-манітолу (натрієва сіль);
основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;
склад: шприц, що містить 0,3 мл розчину для ін’єкцій:
далтепарину натрію - 7500 МО (анти-Ха);
допоміжні речовини: натрію гідроксид або солянакислота, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакологічна група. Антикоагулянт прямої дії. Код АТС: В01А В04.
Фармакологічні властивості. Активною речовиною Фрагміну є антикоагулянтпрямої дії далтепарин натрію. Далтепарин натрію являє собою низькомолекулярнийгепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистоюкислотою) гепарину натрію із слизової оболонки тонкої кишки свині і додатковоочищений за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається ізсульфатованих полісахаридних ланцюжків і має середню молекулярну масу 5000 дальтон;при цьому 90% має молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступіньсульфатування - від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію через антитромбінплазми пригнічує активність чинника Ха і тромбіну. Антикоагулянтний ефектдалтепарину натрію зумовлений в першу чергу інгібіцією чинника Ха. на часзгортання крові препарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепариномдалтепарин натрію слабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинитьменший вплив на первинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичнівластивості далтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінкуабо фібринолітичну систему.
Фармакокінетика. Час напівжиття після внутрішньовенного введенняпрепарату - 2 год, після підшкірного введення - 3 - 5 год. Біодоступність післяпідшкірного введення становить приблизно 90%; фармакокінетичні властивості незалежать від дози.
У пацієнтів з уремією час напівжиття препаратузростає. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.
Показання для застосування.
Гострий тромбоз глибоких вен та таромбоемболіялегеневої артерії;
профілактика згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворихна гостру або хронічну ниркову недостатність;
профілактика тромбоутворення при хірургічнихвтручаннях;
нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда беззубця Q.
Спосіб застосування і дози.
Фрагмін® вводиться підшкірно або внутрішньовенно.Препарат не слід вводити внутрішньом’язово.
Лікування гострого тромбозу глибоких вен
Препарат слід вводити підшкірно один або два рази надень. Одночасно можна зразу почати протизгортальну терапію пероральнимиантагоністами вітаміну К (неодикумарин, фепромарон, синкумар, фенілін).Лікування Фрагміном триває доти, поки рівень активності протромбіновогокомплексу (фактори ІІ, VII, IX та X) не знизиться до терапевтичних значень.Зазвичай потрібен п’ятиденний курс комбінованої терапії.
Введення один раз на день
Доза 200 МО/кг маси тіла вводиться підшкірно одинраз на день. Одноразова доза не має перевищувати 18 000 МО. Моніторингпротизгортальної активності препарату можна не проводити.
Введення два рази на день
У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку кровотечіможна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази в день.Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити. У разінеобхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забірзразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмікрові.
Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен перебувати умежах 0,5 - 1,0 анти-Ха/мл.
Профілактика згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу.
Пацієнти з хронічною ниркової недостатністюбез ризику розвитку кровотечі в анамнезі:
при тривалості гемодіалізу або гемофільтраціїмаксимум 4 год: застосовується доза, вказана нижче, або лише внутрішньовеннеболюсне введення 5 000 МО.
при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад4 год: внутрішньовенне болюсне введення 30 - 40 МО/кг маси тіла з наступнимвнутрішньовенним введенням 10 -15 МО/кг на год.
Для пацієнтів, що знаходяться на хронічномугемодіалізі і одержують Фрагмін, індивідуальну дозу препарату підбирають доситьшвидко, тому необхідне лабораторне тестування анти-Ха активності проводитьсявсього кілька разів. При вказаному режимі дозування рівень активності анти-Хаповинен перебувати в межах 0,5 - 1,0 МО анти-Ха/мл.
Гостра ниркова недостатність, пацієнти з високимризиком кровотечі
Внутрішньовенне болюсне введення 5 - 10 МО/кг маситіла з наступним внутрішньовенним введенням 4 - 5 МО/кг маси тіла на год.
При проведенні невідкладного гемодіалізу потрібенпильний моніторинг рівня активності анти-Ха, оскільки межа терапевтичних доздля таких хворих набагато вужча. Рівень активності анти-Ха повинен бути в межах0,2 - 0,4 МО/мл
Профілактика тромбоемболічних ускладнень прихірургічних втручаннях.
Препарат слід вводити підшкірно. Взагалі моніторингпротизгортальної активності можна не проводити. У разі необхідності проводитьсяфункціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізунеобхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягаєтьсямаксимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові. Застосуваннярекомендованої дози як правило, спричиняє максимальний рівень анти-Хаактивності у плазмі крові на рівні 0,1 – 0,4 анти-Ха/мл.
Загальна хірургія
Лікареві слід застосовувати препарат згідно з одниміз нижченаведених режимів.
пацієнтам з ризиком тромбоемболічних ускладнень: 2500 МО підшкірно за 2
год до операції та 2500 МО підшкірно щоранку після оперативноговтручання поки пацієнт знаходиться у ліжку (зазвичай 5 – 7 днів або довше).
Пацієнтам із додатковими чинниками ризику тромбоемболічних ускладнень(наприклад із злоякісними новоутвореннями): препарат слід вводити поки пацієнтзнаходиться у ліжку (зазвичай 5 – 7 днів або довше).
Початок терапії за день до оперативного втручання: 5000 МО підшкірноввечері перед операцією. Потім по 5000 МО кожного вечора.
Початок терапії у день оперативного втручання: 2500 МО підшкірно за
2 год до операції та 2500 МО через 8 – 12 год але не раніше, як через 4год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після операції, 5000МО підшкірно кожного ранку.
Ортопедичні операції (наприклад, замінатазостегнового суглоба)
Препарат можливо вводити до 5 тиж після оперативноговтручання за одним з нижчезазначених режимів.
Терапію слід розпочати ввечері перед операцією: 5000МО підшкірно. Після операції: 5000 МО підшкірно кожного вечора.
Початок терапії перед операцією: 2500 МО підшкірноза 2 год перед операцією та 2500 МО через 8 – 12 год але не раніше, як через 4год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після операції, 5000МО підшкірно щоранку.
Початок терапії після операції: 2500 МО підшкірночерез 4 – 8 год після операції, але не раніше, як через 4 год після закінченняоперації. Починаючи з наступного дня після операції – 5000 мо підшкірнощоденно.
Нестабільна стенокардія та інфаркт міокардабез Q-зубця.
Взагалі моніторинг протизгортальної активності можнане проводити, крім деяких груп пацієнтів (див. “Особливості застосування”). Уразі необхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забірзразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмікрові. Максимальний рівень анти-Ха активності має становити 0,5 – 1,0 МО.
Рекомендується супровідна терапія ацетилсаліциловоюкислотою (75 – 325 мг/день).
Вводять підшкірно 120 МО/кг маси тіла два рази вдень. Максимальна доза - 10000 МО/12 год. Терапію слід проводити до клінічноїстабілізації хворого (звичайно принаймні 6 днів) або довше, якщо лікар вважаєце за необхідне.
Лікування має тривати протягом щонайменше 6 днів ібільше (на розсуд лікаря). Терапію далтепарином у фіксованій дозі слідпродовжувати до проведення процедури реваскуляризації. Увесь період лікуваннямає тривати не довше 45 днів. Дозу далтепарину слід визначати залежно від статіта ваги пацієнта: жінкам вагою до 80 кг та чоловікам вагою до 70 кг слідпризначати препарат у дозі 5000 МО підшкірно кожні 12 год; жінкам вагоющонайменше 80 кг та чоловікам вагою щонайменше 79 кг слід призначати 7 500 МОкожні 12 год.
Застереження
Режими дозування для різних низькомолекулярнихгепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретнимпрепаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.
Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!
Побічна дія. У клінічних дослідженнях буливиявлені такі побічні ефекти: у1 % пацієнтів спостерігались кровотечі, гематоми у місцях введення препарату,оборотна тромбоцитопенія, що не спричинена імунологічними реакціями (Тип I),біль у місці введення, алергічні реакції та транзиторне підвищення рівняпечінкових трансаміназ.
При постмаркетингових спостереженнях буливиявлені такі побічні ефекти:імунологічно-спричинена тромбоцитопенія (тип II), що супроводжувалась або не супроводжуваласятромботичними ускладненнями; некроз шкіри, анафілактичні реакції, спінальна абоепідуральна гематоми.
Протипоказання.
Підтверджена або підозрювана імунологічно-спричиненатромбоцитопенія в анамнезі.
Гіперчутливість до далтепарину, інших гепаринів знизькою молекулярною масою або до нефракціонованого гепарину.
Клінічно значуща кровотеча (така як кровотеча звиразки шлунка або дванадцятипалої кишки, церебральний крововилив).
Тяжкі розлади коагуляції.
Септичний ендокардит.
Нещодавно перенесена травма або хірургічне втручанняу центральну нервову систему, око або вухо.
Виходячи з підвищеного ризику кровотечі призастосуванні високих доз далтепарину, що необхідні для лікування тромбозуглибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та нестабільної стенокардії,препарат не слід призначати пацієнтам, яким було проведено спінальну абоепідуральну анестезію, або інші процедури, пов’язані із спінальною пункцією.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування з препаратами, щовпливають на гемостаз, такими як: ацетилсаліцилова кислота, нестероїдніпротизапальні препарати, антагоністи вітаміну К і декстрон може збільшитипротизгортальний ефект Фрагміну.
За умови відсутності протипоказань пацієнти знестабільною стенокардією і з інфарктом міокарда без Q-зубця повинні одержуватиперорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325 мг/добу).
Передозування. Антикоагулянтний ефект далтепарину натрію можнаусунути протаміном. При цьому час утворення згустка повністю нормалізується,але нейтралізація анти-Ха активності досягається лише на 25 - 50%. 1 мгпротаміну інгібує 100 МО далтепарину натрію.
Протамін сам собою чинить пригнічуючий вплив напервинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у разі крайньоїпотреби.
Особливості застосування. Припроведенні антикоагулянтної терапії хворим, яким було проведено нейроаксіальнуанестезію (епідуральну або спінальну) існує ризик розвитку епідуральної абоспінальної гематом, що може спричинити довготривалий або необоротний параліч.Ризик розвитку цього ускладнення підвищується при застосуванні постійнихепідуральних катетерів та при одночасному застосуванні препаратів, що впливаютьне гемостаз (нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори функції тромбоцитівабо інші антикоагулянти). Ризик також підвищується при травматичній абоповторній епідуральній або спінальній пункції. таких хворих слід частообстежувати для виявлення нейрологічних ускладнень. При виявленні неврологічнихрозладів слід негайно проводити терапію із застосуванням декомпресії (занеобхідності).
Препарат слід з обережністю застосовувати у хворих зпідвищеним ризиком кровотечі, а саме у пацієнтів з тромбоцитопенією, порушеноюфункцією тромбоцитів, тяжкою нирковою або печінковою недостатністю,неконтрольованою гіпертензією та у пацієнтів з гіпертензивною або діабетичноюретинопатією. Терапію високими дозами далтепарину, необхідними для лікуваннятромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та нестабільноїстенокардії, слід проводити з обережністю у хворих, які нещодавно перенеслихірургічне втручання.
Немає досвіду застосування Фрагміну у хворих зтромбоемболією легеневої артерії, що супроводжується циркуляторними розладами,гіпотензією або шоком.
Особлива увага необхідна при швидкому розвиткутромбоцитопенії або при суттєвому зниженні рівня тромбоцитів (менше 100 000/mабо мм3) під час лікування. У таких випадках необхідно проводититест на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або гепаринів низькоїмолекулярної маси in vitro. Лікування Фрагміном слід припинити.
Моніторинг антикоагулянтної активності призастосуванні Фрагміну взагалі не потрібен, але у певних груп хворих (діти,хворі з нирковою недостатністю, хворі з низькою масою тіла або надто повні,ванітні, хворі з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу) можебути необхідним визначення рівня анти-Ха активності. Не слід визначатиактивований частковий протромбіновий час або тромбіновий час, бо ці тести дещоне чутливі до активності далтепарину. Підвищення дози далтепарину длядосягнення подовження активованого часткового протромбінового часу можепризвести до кровотечі.
Фрагмін (далтепарин) не можна використовувати утаких самих дозах (одиниця на одиницю), що і нефракціонований гепарин або іншігепарини з низькою молекулярною масою.
Застосування у дітей.
Зважаючи на недостатній досвід, застосуванняпрепарату у дітей у цієї категорії хворих слід завжди визначати рівень анти-Хаактивності.
Сумісність з іншимипрепаратами.
Фрагмін® сумісний з ізотонічним розчином натріюхлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) у скляних абопластикових флаконах.
Приготовлений розчин необхідно використати протягом12 год.
Сумісність Фрагміну з іншими препаратами недосліджувалася.
Вагітність і лактація.
При застосуванні препарату у вагітних жінок дляпрофілактики та лікування тромбозу глибоких вен та для профілактикитромбоемболії легеневої артерії; жодного негативного впливу на перебігвагітності і здоров’я дитини виявлено не було.
Інформації щодо здатності Фрагміну проникати вгрудне молоко не було одержано.
Умови та терміни зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище25°С. Препарат не можна використовувати після закінчення терміну придатності,вказаного на упаковці. Термін придатності – 3 роки.