ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ФРАГМІН®

(FRAGMIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: dalteparin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або солом’яного кольорурозчин;

склад: 0,2 мл розчину для ін’єкцій містить далтепаринунатрію – 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода дляін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. КодАТС В01А В04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект далтепаринупов’язаний з його здатністю посилювати пригнічення фактора Ха і тромбіну.Загалом, далтепарин більше здатний посилювати пригнічення фактора Ха ніжподовжувати час утворення тромбу в плазмі. Далтепарин майже не впливає напервинну ланку гемостазу оскільки його вплив на функцію і адгезивні властивостітромбоцитів порівняно з гепарином незначний.

Фармакокінетика. Абсорбція. Абсолютнабіодоступність, що вимірювалася в активності антифактора Ха, у здоровихпацієнтів становила 87±6%. Збільшення дози препарату з 2 500 до 10 000 МОспричиняло пропорційне збільшення площі під кривою відношення час-концентрація(AUC) для антифактора Ха майже на третину.

Розподіл. Об’єм розподілу антифакторної Хаактивності далтепарину становила 40–60 мл/кг.

Метаболізм. Після внутрішньовенного введення 40 і 60МО/кг середній кінцевий період напівжиття становив 2,1 ± 0,3 і 2,3 ± 0,4години, відповідно. Після підшкірного введення спостерігається достовірнеподовження кінцевого періоду напівжиття (3–5 годин), що може бути пов’язане зповільнішою абсорбцією.

Виділення. Далтепарин в основному виділяєтьсянирками, однак біологічна активність фрагментів молекули, що виділяютьсянирками, вивчена недостатньо. В сечі визначають менше 5% анти-Ха активності. Уздорових добровольців після одноразового внутрішньовенного болюсного введення30 і 120 антифакторних Ха МО/кг середній плазмовий кліренс антифакторної Хаактивності становив 24,6 ± 5,4 і 15,6 ± 0,3 години.

Гемодіаліз. У пацієнтів з хронічною нирковоюнедостатністю, які потребують гемодіалізу, середній кінцевий час напівжиттяантифакторної Ха активності після одноразової внутрішньовенної дози 5 000 МОдалтепарину становив 5,7 ± 2,0 години, що істотно більше показників, отриманиху здорових добровольців, отже у цих хворих може спостерігатися більшаакумуляція препарату.

Незалежно від шляху введення, дози або тривалостілікування не було отримано даних, які могли б свідчити про органотоксичністьпрепарату. Також не було відзначено мутагенного ефекту. У дослідженнях у тваринне було виявлено ембріотоксичного, фетотоксичного або тератогенного ефектів чинесприятливого впливу на фертильність, копуляцію і пери- та постнатальнийрозвиток.

Показання для застосування. Фрагмін^® слідзастосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневихартерій;

профілактика згортання крові в системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворихз гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким затерміновими медичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда безпідйому сегмента ST, який також називають інфарктом міокарда без зубця Q;

тривале лікування симптоматичної венозноїтромбоемболії (проксимальний тромбоз глибоких вен та/або тромбоемболіялегеневих артерій) з метою зменшення частоти рецидивів венозної тромбоемболії ухворих на рак.

Спосіб застосування та дози. Не слідпризначати далтепарин внутрішньом’язово!

Сумісність з внутрішньовенними розчинами. Далтепаринсумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) або ізотонічнийрозчином глюкози для інфузій (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен ілегеневих артерій.

Фрагмін^® вводиться підшкірно один або дварази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогоюперорального застосування антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітамінуК). Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показниківпротромбінового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторнихпацієнтів здійснюється із застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.

Введення один раз на добу

Доза 200 МО/кг ваги тіла вводиться дорослимпідшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО.Моніторинг антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірнодва рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна непроводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідностіздійснюється функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові дляаналізу необхідно проводити через 3–4 год після підшкірної ін’єкції, колидосягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рекомендований рівень анти-Ха у плазмі крові повиненбути в межах 0,5–1,0 МО анти-Ха/мл.

Профілактика згортування крові у системіекстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації

Для профілактики згортання крові у системіекстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовуєтьсявнутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далірекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністюабо пацієнти без факторів ризику розвитку кровотечі.

У таких пацієнтів звичайно застосовують введеннялише кількох доз Фрагміну^®, отже відсутня необхідність контролюрівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівеньанти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5–1,0 МОанти-Ха/мл.

При тривалості гемодіалізу абогемофільтрації максимум 4 год.Дорослим застосовується дозу 30–40 МО/кг ваги тіла внутрішньовенно болюсно з подальшоювнутрішньовенною інфузією по 10–15 МО/кг/год або внутрішньовенне болюсневведення 5 000 МО;

При тривалості гемодіалізу абогемофільтрації понад 4 год.Дорослим застосовують дозу 30‑40 МО/кг ваги тіла у виглядівнутрішньовеннї болюсної ін’єкції з наступною внутрішньовенною інфузією зішвидкістю 10–15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти звисоким ризиком кровотечі

Дорослим застосовують дозу 5-10 МО/кг ваги тіла увигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції з подальшою внутрішньовенноюінфузією 4–5 МО/кг/год. Кількість пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі загострими показаннями, є меншою, ніж кількість пацієнтів, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха.Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4МОанти-Ха/мл.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень прихірургічних втручаннях

Фрагмін^® застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтноїдії препарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такогоконтролю дослідження слід проводити через 3‑4 год після підшкірноїін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендованідози, як правило, забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до0,4 МОанти-Ха/мл.

Загальна хірургія

Застосування при високому ризикутромбоемболій

Дорослим вводять підшкірно 2 500 МО за 1–2 год. дооперації і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт непочне ходити (звичайно протягом 5–7 днів або більше).

За наявності додаткових факторів ризикутромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)

Фрагмін^® застосовують доти, поки пацієнтне почне ходити (звичайно протягом 5–7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Дорослимвводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МОпідшкірно кожний вечір після операції.

Початок застосування в день операції. Дорослимвводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через8–12 год після першого введення, але не раніше 4 год після закінчення операції.Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5 000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад,протезування суглобів)

Фрагмін^® застосовують з тривалістю до 5тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції.Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, післяоперації, по 5 000 МО підшкірно кожного вечора.

Початок лікування в день операції. Дорослим вводять2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 год,але не раніше 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного днявводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Дорослим вводять 2500 МО підшкірно через 4–8 год після операції, але не раніше 4 год післязакінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірнокожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів зобмеженням рухомості

Дорослим застосовують 5 000 МО Фрагміну^®підшкірно один раз на добу протягом 12–14 діб або й довше – у пацієнтів зтривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату вбільшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокардабез підвищення інтервалу ST

Фрагмін^® застосовують у дозі 120 МО/кгваги тіла підшкірно кожні 12 год не перевищуючи дозу в 10 000 МО за 12 год. Завідсутності протипоказань рекомендується супутня терапія ацетилсаліциловоюкислотою (75–325 мг/добу).

Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше,до клінічної стабілізації стану хворого (на розсуд лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну^® увказаних дозах слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризаціюміокарда (такі як черезшкірне втручання або аортокоронарне шунтування). Загальнийперіод лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбираютьвідповідно до статі та ваги пацієнта:

у жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше70 кг застосовують 5 000 МО підшкірно кожні 12 год;

у жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад70 кг застосовують 7 500 МО підшкірно кожні 12 год.

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшостівипадків не потрібний, за винятком окремих груп пацієнтів. У випадкахпроведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3–4 год післяпідшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі.Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МОанти-Ха/мл.

Лікування симптоматичної венозної тромбоемболіїз метою зменшення частоти венозної тромбоемболії у хворих на рак

Перший місяць.

Дорослим Фрагмін^® застосовують у дозі 200МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу в перші 30 днів лікування. Загальнадобова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.

2–6 місяці

Дорослим Фрагмін^® застосовують у дозіблизько 150 МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу, застосовуючи фіксованув одному шприці кількість препарату відповідно до даних таблиці:

Дози препарату протягом 2–6 місяців лікування

Зменшення дози для пацієнтів зтромбоцитопенією, індукованою хіміотерапією. У випадках тромбоцитопенії, індукованої хіміотерапією,з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм³ застосування Фрагміну^®слід перервати до збільшення кількості тромбоцитів понад 50 000/мм³.При кількості тромбоцитів 50 000–100 000/мм³ дозу Фрагміну^®слід зменшити на 17–33% початкової дози залежно від ваги пацієнта, як вказано внаступній таблиці. При збільшенні кількості тромбоцитів понад 100 000/мм³слід перейти на повну дозу Фрагміну^®.

Зменшення дози Фрагміну^® притромбоцитопенії в межах 50 000–100 000/мм³

Ниркова недостатність. У випадку значної (рівень креатиніну що в3 рази перевищує норму) ниркової недостатності дозу Фрагміну^® слідзмінити так, щоб підтримувати рівень анти-Ха активності близько 1 МО/мл (у межах0,5–1,5 МО/мл), яку вимірюють через 4–6 год після ін’єкції препарату. Якщорівень анти-Ха активності нижчий або вищий за терапевтичні межі, дозу Фрагміну^®слід збільшити або зменшити відповідно до кількості препарату в одному шприці івизначити рівень анти-Ха активності після введення нових 3–4 доз. Такий підбірдози слід повторити так, щоб досягти терапевтичного рівня анти-Ха активності.

Побічна дія. Під час клінічних досліджень з частотою понад 1%виникали такі побічні прояви: розлади з боку крові і лімфатичної системи –оборотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип І), гепатобіліарні розлади –транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ), загальнірозлади і зміни в місці введення – кровотеча, утворення гематоми у місці ін’єкції,алергічні реакції, біль у місці ін’єкції.

У постмаркетинговий період виникали повідомленняпро: розлади з боку крові і лімфатичної системи – виникнення імунноїгепариніндукованої тромбоцитопенії (тип ІІ, у поєднанні або без тромботичнихускладнень), розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини – некроз шкіри,алопеція, розлади імунної системи – анафілактичні реакції, травми, отруєння іускладнення процедур – спинальні або епідуральні гематоми, ретроперитонеальніта інтракраніальні крововиливи, які іноді можуть бути фатальними.

Протипоказання. Фрагмін^® не слід застосовувати у такихвипадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу про наявністьімунної гепариніндукованої тромбоцитопенії;

активна клінічно значуща кровотеча (виразка шлункаабо 12-палої кишки, клінічні прояви активної виразкової кровотечі абокрововилив у мозок);

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральнійнервовій системі, очах, вухах;

гіперчутливість до далтепарину, іншихнизькомолекулярних гепаринів або гепарину.

Крім того, високі дози Фрагміну^® (які,наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневоїтромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів,яким виконували спінальну або епідуральну анестезію чи проводили іншіманіпуляції, що передбачають спінальну пункцію, оскільки існує високий ризиккровотечі.

Передозування. Антикоагулянтний ефект Фрагміну^® можнанейтралізувати протаміном. Однак протамін може чинити пригнічувальний вплив напервинну ланку гемостазу і тому повинен використовуватися лише у випадкукрайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну частково нейтралізує ефект 100 МО(анти-Ха) далтепарину натрію (також повністю нейтралізується індукованеподовження часу згортування крові, залишається 25%–50% анти-Ха активностіФрагміну^®).

Особливості застосування.

Епідуральна або спінальна анестезія. При виконаннінейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальної пункціїу пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групинизькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередженнятромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існуєпідвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка можеспричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшуєтьсяу випадках застосування постійного епідурального катетера для проведенняподовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивістьпорушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібіториагрегації тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає притравматичних або повторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнтиповинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічноїсимптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосуватиневідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).

Ризик кровотечі. Слід дотримуватись обережності призастосуванні препарату для хворих з потенційно високим ризиком кровотечі увипадках тромбоцитопенії або порушення функції тромбоцитів, з тяжкою печінковоюабо нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією,гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Також слід дотримуватисьобережності при лікуванні високими дозами Фрагміну^® (які можуть бутивикористані для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневихартерій або нестабільної стенокардії чи інфаркту міокарда без підвищеннясегмент ST) хворих у ранньому післяопераційному періоді.

Тромбоцитопенія. Особливої обережності сліддотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появи важкої тромбоцитопенії(кількість тромбоцитів менша ніж 100 000/мм³) під час лікуванняФрагміном^®. У таких випадках рекомендовано виконання тесту in vitroдля виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринівнизької молекулярної маси. Якщо результати такого тесту позитивні абонепереконливі або тест не виконали, застосування Фрагміну^® слід припинити.

Моніторинг анти-Ха активності. Моніторингантикоагулянтного ефекту Фрагміну^® в більшості випадків непотрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: у дітей,хворим з проявами ниркової недостатності, надто худим пацієнтам або зпатологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотечабо ретромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном^®слід використати тести з визначення анти-Ха активності з використаннямхромогенного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбіновийчас визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодоактивності Фрагміну^®. Збільшення дози препарату з метою подовженнячасу часткової активації тромбопластину може призвести до кровотечі.

Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами. Фрагмін^®не слід застосовувати взаємозамінно (одиниця на одиницю) з нефракціонованимгепарином, з іншими гепаринами низької молекулярної маси або синтетичнимиполісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється за вихідною сировиною,процесом приготування, фізико-хімічними, біологічними і клінічнимивластивостями, що зумовлює різницю їх біохімічних властивостей, дозування іможливої клінічної ефективності і безпеки. Кожен з цих препаратів є унікальнимі має власну інструкцію для застосування.

Застосування в педіатрії. Інформація про безпеку іефективність застосування далтепарину для лікуваня дітей недостатня. Якщодалтепарин застосовують для лікування дітей, слід контролювати рівень анти-Хаактивності.

Вагітність і лактація. При застосуванні Фрагміну^®під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак оскількиможливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^®під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.

Про виділення далтепарину з грудним молоком існуєобмежена кількість даних. В одному дослідженні у 15 годувальниць, якіотримували профілактичні дози далтепарину, було визначено незначний рівеньанти-Ха активності у грудному молоці, еквівалентний співвідношенню концентраціїв молоці до концентрації в плазмі менше 0,025–0,224. Хоча пероральна абсорбціянизькомолекулярних гепаринів є незначною, обмеженість клінічних даних не даєзмогу зробити висновок про вплив цього незначного рівня антикоагулянтноїактивності на немовлят.

Вплив на здатність керувати автомобілем такористуватися технікою. Вплив далтепарину на здатність керувати автомобілем ікористуватися технікою детально не досліджувався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, щовпливають на гемостаз, такими як тромболітики, інші антикоагулянти, нестероїдніпротизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів можуть збільшитиантикоагулянтний ефект Фрагміну^®.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці,при кімнатній температурі (18–25 °С).

Термін придатності – 3 роки.