ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Ц Е Ф Е П І М

(CEFEPIM)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цефепім;1-[[(6R,7R)-7-[2-(2аміно-4-тіазоліл) гліоксиламідо]-2-карбокси-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]метил-1-метилпіролідину хлорид, 72-(Z)-(О-метилоксим), моногідрохлоридмоногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до світло-жовтогокольору, без видимих домішок, добре розчинний у воді, розчин прозорий, відбезбарвного до світло-жовтого кольору, має рН 4 - 6;

склад: 1 флакон містить цефепіму гідрохлориду у кількості, еквівалентній 1 гцефепіму;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.Цефалоспорини IV покоління. Код АТС J01D Е01.

Фармакологічні властивості. Цефепім – β-лактамний цефалоспориновийантибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування.Чинить бактерицидну дію. Активний відносно грампозитивних і грамнегативнихбактерій, включаючи більшість штамів, стійких до аміноглікозидів абоцефалоспоринових антибіотиків ІІІ покоління, таких як цефтазидим. Цефепімвисокостійкий до дії більшості β-лактамаз, швидко проникає у грамнегативнібактерії. Ступінь зв’язування Цефепіму з пеніцилінзв’язуючим білком РВР 3значно перевищує спорідненість інших цефалоспоринів для парентеральногозастосування. Помірна спорідненість Цефепіму відносно РВР 1а та 1в також,імовірно, зумовлює ступінь його бактерицидної активності. Відношення МБК(мінімальна бактерицидна концентрація)/ МІК для Цефепіму становить менше 2 длябільше ніж 80% ізолятів усіх чутливих грампозитивних і грамнегативних бактерій.

Фармакодинаміка. Цефепім пригнічує синтез ферментівстінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різнихгрампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізубільшістю β-лактамаз, має малу спорідненість відносно β-лактамаз, щокодуються хромосомними генами, і швидко проникає в грамнегативні бактеріальніклітини.

Цефепім активний стосовно нижченаведенихмікроорганізмів.

Грампозитивні аероби

Staphylococcus aureus (включаючи штами, щопродукують β-лактамазу), Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, щопродукують β-лактамазу), інші штами стафілококів (включаючи S. hominis, S.saprophyticus), Streptococcus pyogenes (групи А). Streptococcus agalactiae(групи В), Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю допеніциліну - МІК від 0,1 до 0,3 мкг/мл), інші –

β-гемолітичні стрептококи (груп С, G, F), S.bovis (група D). S. viridans. Enterecoccus faecalis, а також стафілококи, якірезистентні до метициліну, стійкі до більшості цефалоспоринових антибіотиків,включаючи цефепім.

Грамнегативніаероби

Pseudomonas sрр. (включаючи Р. aeruginosa, Р.putida, Р. stutzeri), Escherichia соli, Klebsiella sрр. (включаючи К.pneumoniae, К. охуtоса, К. ozenae), Enterobacter sрр. (включаючи Е. сlоасае, Е.aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii), Рroteus sрр. (включаючи Р. mirabilis,Р. vulgaris), Acinetobacter саlcoaceticus (включаючи підродини Anitratus,lwoffi), Аеromonas hydrophila, Capnocytophaga sрр., Citrobacter sрр. (включаючиС. diversus, С. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis,Haemophilus ducreyi, Н. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу), Н. рarainfluenzae, Наfnia аlvei, Legionella sрр., Моrganellamorganii, Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включаючи штами, що продукуютьβ-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукуютьβ-лактамазу), N. meningitidis, Рrovidencia sрр. (включаючи Р. rettgeri, Р.stuartii), Salmonella sрр., Serratia (включаючи S. marcescens, S.liquefaciens), Shigella sрр., Yersinia enterocolitica. Неактивний щодо багатьохштамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia.

Анаероби

Bacteroides sрр. (включаючи В. melaninogenicus таінші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides), Clostridiumperfringens, Fusobacterium sрр., Моbiluncus sрр., Реptostreptococcus sрр.,Veillonella sрр. Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridiumdifficile.

Фармакокінетика. Цефепім повністю всмоктується післявнутрішньом’язового введення. Середні концентрації Цефепіму у плазмі крові удорослих здорових людей після одноразового внутрішньовенного (в/в) тавнутрішньом’язового (в/м) введення наведені у таблиці.

Середні концентрації цефепіму в плазмі, (мкг/мл)

Терапевтичніконцентрації Цефепіму досягаються у сечі, жовчі, перитонеальній рідині, бронхіальномуслизовому секреті, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі.

Період напіввиведення Цефепіму з організму становитьблизько 2 годин і не залежить від дози в інтервалі 250 мг - 2 г. При дозуваннідо 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів не спостерігалосякумуляції препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, якийшвидко перетворюється у відповідний N-оксид. Цефепім виділяється головним чиномшляхом гломерулярної фільтрації (загальний кліренс препарату становить близько120 мл/хв, середній нирковий кліренс - 110 мл/хв). У сечі виявляється приблизно80-85% дози у вигляді незміненого Цефепіму, 1% N-метилпіролідину, близько 6,8%оксиду N-метилпіролідину та близько 2,5% епімеру Цефепіму. Зв’язування Цефепімуз білками плазми становить менше 19% і не залежить від концентрації препарату всироватці крові.

Для пацієнтів старше 65 років з нормальною функцієюнирок не потрібно коригування дози препарату.

У хворих з нирковою недостатністю періоднапіввиведення Цефепіму збільшується, при цьому спостерігається лінійназалежність між загальним кліренсом препарату та кліренсом креатиніну. Періоднапіввиведення у хворих із тяжкими порушеннями функції нирок, що потребуютьлікування гемодіалізом, становить 13 годин, а при безперервному амбулаторномуперитонеальному діалізі - 19 годин. Для хворих з аномальною функцією нирок дозаповинна підбиратись індивідуально.

Фармакокінетика Цефепіму у хворих з порушеноюфункцією печінки суттєво не змінюється, тому коригування дози для таких хворихне потрібно.

Діти. Дослідження фармакокінетики Цефепіму проводилисеред дітей віком від 2 місяців до 11 років після одноразового введення абодекількох введень препарату кожні 8 годин (п=29) і кожні 12 годин (п=13). Післяодноразової внутрішньовенної ін’єкції загальний кліренс із організму та об’ємрозподілу в стаціонарному стані в середньому становив 3,3 (1,0) мл/хв/кг і 0,3(0,1) л/кг відповідно. Виділення незміненого Цефепіму із сечею становило 60,4 (30,4)%від введеної дози, а середній нирковий кліренс становив 2,0 (1,1) мл/хв/кг. Вікі стать пацієнтів (25 хлопчиків і 17 дівчат) суттєво не впливав на загальнийкліренс препарату із організму та об’єм розподілу з урахуванням поправки намасу тіла кожного. У разі введення дози Цефепіму 50 мг/кг кожні 12 годин (п=13)кумуляції препарату не відмічалося, тоді як С_mах, площа під кривоюAUC і t_1/2 збільшувалися приблизно на 15% у стаціонарному стані привведенні згідно зі схемою 50 мг/кг кожні 8 годин. Експозиція Цефепіму у дітейпісля внутрішньовенного введення дози 50 мг/кг подібна до експозиції у дорослихпісля внутрішньовенної дози 2 г. Після внутрішньом’язового введення максимальнаконцентрація Цефепіму у плазмі крові у рівноважному стані становила у середньому68 мкг/мл за медіану 0,75 годин. Через 8 годин після внутрішньом’язовоговведення концентрація Цефепіму у плазмі крові у середньому становила 6 мкг/мл.Абсолютна біодоступність Цефепіму після внутрішньом’язової ін’єкції становила усередньому 82%.

Через неможливість провести ідентифікацію збудникаінфекції та визначити його чутливість до антибіотиків або за браком часуЦефепім можна застосовувати як емпіричну терапію, тому що він має широкийспектр антибактеріальної дії. У хворих із ризиком змішаної аеробно-анаеробноїінфекції до ідентифікації збудника можна починати лікування Цефепімом укомбінації з антианаеробним препаратом.

Показання для застосування. Інфекції, спричинені чутливими до Цефепімумікроорганізмами, а саме:

інфекції дихальних шляхів (включаючи госпітальну танегоспітальну пневмонію, гострий бронхіт і загострення хронічного бронхіту);

інтраабдомінальні інфекції (включаючи перитоніт таінфекції жовчних шляхів);

інфекції сечових шляхів (як ускладнені, наприклад пієлонефрит,так і без ускладнень);

гінекологічні інфекції;

інфекції шкіри та м’яких тканин;

бактеріємія, септицемія;

інфекції на фоні імунодефіциту (при фебрильнійнейтропенії);

бактеріальний менінгіт.

Спосіб застосування та дози. Звичайно дозування для дорослих становить 1г внутрішньовенно або внутрішньом’язово кожні 12 годин. Звичайна тривалістьлікування становить 7 - 10 днів. При тяжких і загрозливих для життя інфекціяхпризначають по 2 г через 8 – 12 годин, і тривалість лікування може подовжуватися.

Однак дозування і шлях введенняваріюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкостіінфекції, а також функціонального стану нирок хворого.

Рекомендації стосовно дозування Цефепіму длядорослих наведені в таблиці.

Для профілактики інфекцій при хірургічних втручанняхза 60 хвилин до початку операції дорослим вводиться 2 г препаратувнутрішньовенно протягом З0 хвилин. По закінченні вводиться 500 мгметронідазолу внутрішньовенно. Не слід вводити ці препарати одночасно, системудля інфузії перед введенням метронідазолу слід промити. Під час тривалих (понад12 год) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендуєтьсяповторне введення рівної дози препарату Цефепім з подальшим введеннямметронідазолу.

Діти від 1 до 2 місяців. Тільки за життєвими показаннями30 мг/кг маси тіла через 12 або 8 годин.

Діти від 2 місяців. Максимальна доза для дітей неповинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендованадоза для дітей з масою тіла до 40 кг у разі ускладнених або неускладнених інфекційсечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри,пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропеніїстановить 50 мг/кг через 12 годин. (хворим з фебрильною нейтропенією табактеріальним менінгітом через 8 год). Звичайна тривалість лікування становить7 - 10 днів, тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Порушення функції нирок. Для хворих з порушеннямфункції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) доза препарату повинна бутискоригована. Вихідна доза повинна бути такою ж, як і для хворих з нормальноюфункцією нирок. Рекомендовані підтримуючі дози Цефепіму наведені в таблиці.

Якщо відома тільки концентрація креатинінув сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижчеформулою:

Кліренс креатину (мл/хв) = [маса тіла (кг)*[140-вік]] / [72*креатинінсироватки (мг/дл)]

Чоловіки: . ;

Жінки: Кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення x 0,85.

При гемодіалізі за 3 години з організму виділяєтьсяприблизно 68 % дози препарату. По завершенні кожного сеансу діалізу необхідновводити повторну дозу, що дорівнює вихідній дозі. При безперервномуамбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у вихіднихнормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г залежно від тяжкості інфекціїз інтервалом 48 годин.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшеннядози або збільшення інтервалу між введеннями, як показано вище у таблиці.

ВВЕДЕННЯ ПРЕПАРАТУ. Цефепім можна вводитивнутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції усідничний м’яз.

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовений шляхвведення кращий для хворих з тяжкими або загрозливими для життя інфекціями. Привнутрішньовенному способі введення препарат розчиняють у 5 мл або 10 млстерильної води для ін’єкцій, у 5% розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 %розчині натрію хлориду, як зазначено в наведеній нижче таблиці. Вводятьвнутрішньовенно, повільно, протягом 3 - 5 хвилин або через систему длявнутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. Розчиняють у стерильнійводі для ін’єкцій, 0,9% розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчинідекстрози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном абобензиловим спиртом, 0,5% або 1% розчині лідокаїну гідрохлориду в об’ємах, щонаведені в таблиці.

Як і інші парентеральні лікарські препарати,приготовлені розчини препарату перед введенням повинні перевірятися на відсутністьмеханічних включень.

Побічна дія. Цефепім звичайно добре переноситься, побічні ефектизустрічаються рідко, з частотою 0,1–1%.

Можливі такі побічні ефекти:алергічні реакції (анафілаксія, шкірні висипання, свербіж, гарячка),гастроінтестинальні (нудота, блювання, стоматит, запор, біль у животі,диспепсія, діарея, коліт, включаючи псевдомембранозний), кардіоваскулярні(вазодилятація, біль у грудях, тахікардія), респіраторні (кашель, біль у горлі,задишка), з боку центральної нервової системи (головний біль, запаморочення,безсоння, парестезії, неспокій, судоми), інші (астенія, пітливість, вагініт,периферичні набряки, болі в спині). Гепатит і холестатична жовтухазустрічаються дуже рідко. Енцефалопатія, напади, міоклонія та/чи порушенняфункції нирок були відмічені у пацієнтів з нирковою недостатністю, якіотримували некоректні дози Цефепіму.

Рідко можливі відхилення показників лабораторниханалізів, такі як збільшення рівня АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, загальногобілірубіну, анемія, еозинофілія, тромбоцитопенія, збільшення протромбінногочасу або парціального тромболастинового часу, позитивний результат тесту Кумбсабез гемолізу, збільшення азоту сечовини крові та/чи креатиніну сироватки,лейкопенія і нейтропенія мають транзиторний характер.

Місцеві реакції у місці внутрішньовенного вливання(флебіти і запалення) та при в/м введенні зустрічаються рідко.

Протипоказання. Підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, атакож до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів та іншихβ-лактамних антибіотиків.

Передозування. У випадках значного перевищення рекомендованихдоз, особливо у хворих з порушеною функцією нирок, застосування гемодіалізуприскорює видалення Цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний.

Особливості застосування. Обережно призначати хворим із будь-якимиформами алергії, особливо на лікарські препарати. Не призначати, якщо ванамнезі спостерігалися реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім,цефалоспорини, пеніциліни або інші β-лактамні антибіотики. При виникненніалергічної реакції застосування препарату слід негайно припинити. Тяжкі реакціїгіперчутливості негайного типу потребують застосування адреналіну та інших формінтенсивної терапії.

Антибіотики широкого спектра дії, особливо притривалому застосуванні, можуть спричинювати псевдомембранозний коліт, тому слідзвертати увагу на виникнення діареї під час лікування препаратом. Легкі формиколіту можуть минати після закінчення терапії, помірні або тяжкі стани можутьпотребувати спеціального лікування.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринахпродемонстрували відсутність впливу на репродуктивну функцію і будь-якогошкідливого впливу на плід, однак адекватних і добре контрольованих дослідженьпо застосуванню препарату у вагітних жінок не проводилося. Препарат слідзастосовувати в період час вагітності під ретельним наглядом лікаря. Цефепімпроникає у жіноче грудне молоко в дуже низьких концентраціях, однак у періодлактації його слід застосовувати з обережністю.

Застосування у педіатрії. Безпека та ефективністьзастосування Цефепіму при лікуванні неускладнених та ускладнених інфекційсечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри,пневмонії, а також при емпіричному лікуванні нейтропенічної гарячки були встановленіадекватними і добре контрольованими дослідженнями для вікових груп від 1місяців до 16 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Застосовуючи одночасно високі дозиаміноглікозидів, слід ретельно контролювати функцію нирок через потенційну нефротоксичністьта ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відмічаласяпри одночасному застосуванні з діуретиками типу фуросемід.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії, не слідодночасно вводити препарат з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину,тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі сумісного застосування іззазначеними препаратами слід вводити кожний антибіотик окремо.

Цефепім у концентрації 1 - 40 мг/мл сумісний зтакими парентеральними розчинами, як 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій,5% і 10% розчини глюкози для ін’єкцій, розчин 6М натрію лактату для ін’єкцій,розчин 5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рингера з лактатомі 5% розчином декстрози для ін’єкцій.

Умови та термін зберігання. Зберігати у захищеному від світла,недоступному для дітей місці при температурі 15 -25°С.

Приготовлені розчини препарату для в/м і в/ввведення можна зберігати протягом 24 годин при кімнатній температурі або 7 дніву холодильнику (2 - 8°С).

Термін придатності – 2 роки.