ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

МАКСИПІМ

(MAXIPIME®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: цефепім; 1-[[(6R,7R)-7-[2-(2аміно-4-тіазолил)глиоксиламідо]-2карбокси-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]метил-1-метилпіролідину хлорид, 7²-(Z)-(O-метилоксим)моногідрохлоридмоногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: стерильний порошок від білого досвітло-жовтого кольору, без видимих домішок; розчин порошку повинен бутипрозорим - від безбарвного до світло-жовтого кольору; рН розчину 4 – 6;

склад: 1 флакон містить цефепіму дигідрохлориду моногідрату кількості, еквівалентній 500 мг або 1000 мг або 2000 мг цефепіму;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

b-лактамні антибіотики. Код АТС J01D A24.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цефепім пригнічує синтез ферментів стінкибактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних іграмнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізу більшістюb-лактамаз, має малу спорідненість у відношенні b-лактамаз, що кодуютьсяхромосомними генами, і швидко проникає в грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:

Грампозитивні аероби:

Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis(включаючи їх штами, що продукують b-лактамазу); інші штами стафілококів,включаючи S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококигрупи А); Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В); Streptococcuspneumoniae (включаючи штами з середньою стійкістю до пеніциліну - МПК від 0,1до 1 мкг/мл); інші b-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (групаD), стрептококи групи Viridans. (Більшість штамів ентерококів, наприклад:Enterecoccus faecalis, і стафілококи, які резистентні до метициліну,резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім).

Грамнегативні аероби:

Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P.putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K.pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae, E.aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris;Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila;Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii;Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae(включаючи штами, що продукують бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafniaalvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamellacatarrhalis) (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); Neisseriagonorrhoeae (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); N. meningitidis;Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp.(включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S.marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonasmaltophilia і Pseudomonas maltophilia).

Анаероби:

Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus таінші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridiumperfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.;Veillonella spp.

(Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilisі Clostridium difficile).

Фармакокінетика

Середні концентрації цефепіму у плазмі крові удорослих здорових чоловіків через різний час після одноразовоговнутришньовенного (в/в) та внутрішньом’язового (в/м) введення наведені утаблиці.

Середні концентрації цефепіму в плазмі (мкг/мл)

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секретібронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаютьсятерапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму зорганізму становить блізько 2 годин. У здорових людей, що одержували дози до 2г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігаласякумуляція препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, якийшвидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Середній загальний кліренсстановить 120 мл/хв. Цефепім виділяється майже виключно за рахунок нирковихмеханізмів регуляції - головним чином, шляхом гломерулярної фільтрації(середній нирковий кліренс становить 110 мл/хв). У сечі виявляється приблизно85% уведеної дози у вигляді незмінного цефепіму, 1 % N-метилпіролідину, близько6,8% оксид N-метилпіролідину та близько 2,5% епімера цефепіму. Зв’язуванняцефепіму з білками плазми становить менше 19% і не залежить від концентраціїпрепарату в сироватці крові.

У хворих віком старше 65 років з нормальною функцієюнирок не потрібне коригування дози препарату МАКСИПІМ, незважаючи на меншувеличину ниркового кліренсу в порівнянні з молодими хворими.

Дослідження, проведені на хворих з різним ступенемниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення зорганізму. У середньому період напіввиведення в хворих із тяжкими порушеннямифункції нирок, що потребують лікування діалізом, становить 13 год. пригемодіалізі і 19 год. при перитонеальному діалізі.

У хворих із аномальною функцією нирок доза повиннапідбиратися індивідуально.

Фармакокінетика цефепіму в хворих із порушеноюфункцією печінки або муковісцидозом не змінена. Коригування дози для такиххворих не потрібне.

Діти. Дослідження фармакокінетики цефепіму проводилисеред дітей віком від 2-х місяців до 11 років після одноразового введення абодекількох введень препарату кожні 8 год. (n=29) і кожні 12 год. (n=13). Післяодноразової внутрішньовенної ін’єкції загальний кліренс із організму та об’ємрозподілу в стаціонарному стані в середньому становив 3,3 (±1,0) мл/хв./кг і0,3 (±0,1) л/кг, відповідно. Виділення незмінного цефепіму з сечею становило60,4 (±30,4)% від введеної дози, а середній нирковий кліренс - 2,0 (±1,1)мл/хв./кг. Вік і стать пацієнтів (25 хлопчиків і 17 дівчат) суттєво не впливавна загальний кліренс препарату із організму та об’єм розподілу з урахуваннямпоправки на масу тіла кожного. У разі введення дози цефепіму 50 мг/кг кожні 12год. (n=13) кумуляція препарату не відзначалася, у той час як C_max,площа під кривою AUC і t_1/2 збільшувалися приблизно на 15% устаціонарному стані в разі введення згідно зі схемою 50 мг/кг кожні 8 год.Експозиція цефепіму у дітей після внутрішньовенного введення дози 50 мг/кгподібна до експозиції у дорослих після внутрішньовенної дози 2 г. Післявнутрішньом’язового введення максимальна концентрація цефепіму у плазмі крові урівноважному стані становила у середньому 68 мкг/мл за медіану 0,75 год. Через8 год. після внутрішньом’язового введення концентрація цефепіму у плазмі кровіу середньому становила 6 мкг/мл. Абсолютна біодоступність цефепіму післявнутрішньом’язової ін’єкції становила у середньому 82%.

Концентрації препарату вспино-мозкової рідині (СМР) та у плазмі крові у дітей хворих на бактеріальнийменінгіт

** вік від 3,1 місяці до 12 років зі стандартнимвідхиленням у віці +3 роки.

Доза препарату 50 мг/кг маси тіла при внутрішньовенномувведенні протягом від 5 до 20 хвилин кожні 8 год. Концентрація у плазмі та СМРвизначені в кінці введення на 2 або 3 день лікування препаратом.

Показання для застосування.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, включаючипневмонію і бронхіт.

Інфекції сечових шляхів (як ускладнені, наприкладпієлонефрит, так і без ускладнень).

Інфекції шкіри та м’якихтканин.

Інтраабдомінальні інфекції, включаючи перитоніт таінфекції жовчних шляхів.

Гінекологічні інфекції.

Септицемія.

Фебрильна нейтропенія.

Бактеріальний менінгіт.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника(збудників) і визначення чутливості до цефепіму варто зробити відповідні тести.Однак МАКСИПІМ може застосовуватися у формі монотерапії ще до ідентифікаціїмікроорганізму-збудника, тому що має широкий спектр антибактеріальної дії щодогрампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаноїаеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікаціїзбудника можна починати лікування препаратом МАКСИПІМ у комбінації зпрепаратом, що впливає на анаероби.

Спосіб застосування та дози.

Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, щовводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайнатривалість лікування становить 7 - 10 днів; тяжкі інфекції можуть потребуватибільш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях уведення варіюють залежно відчутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а такожфункціонального стану нирок хворого. Рекомендації стосовно дозування препаратуМАКСИПІМ для дорослих наведені в таблиці.

Для профілактики можливих інфекцій при проведенніхірургічних операцій. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослимвводиться 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хв. По закінченні вводитьсядодатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слідвводити одночасно з препаратом МАКСИПІМ. Систему для інфузії перед введеннямметронідазолу слід промити.

Під час тривалих (понад 12 год.) хірургічнихоперацій через 12 год. після першої дози рекомендується повторне введеннярівної дози препарату МАКСИПІМ з наступним введенням метронідазолу.

Діти від 1 до 2 місяців. Тільки за життєвимипоказаннями 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 год.

Діти від 2 місяців. Максимальна доза длядітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайнарекомендована доза для дітей, що мають масу тіла до 40 кг, у разі ускладненихабо неускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пієлонефрит),неускладнених інфекціях шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікуванняфебрільної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 год. (хворим на фебрільнунейтропенію та бактеріальний менінгіт - кожні 8 год.). Звичайна тривалістьлікування становить 7 – 10 днів, тяжки інфекції можуть вимагати більш тривалоголікування.

Порушення функції нирок. У хворих ізпорушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.) доза препаратуМАКСИПІМ повинна бути скоригована. Вихідна доза препарату МАКСИПІМ повинна бутитакою ж, як і для хворих із нормальною функцією нирок. Рекомендованіпідтримуючі дози цефепіму наведені в таблиці.

Якщо відома тільки концентрація креатиніну всироватці крові тоді кліренс креатиніну можно визначати за наведеною нижчеформулою:

Чоловіки:

Маса тіла (кг) x (140 - Вік)

Кліренс креатиніну (мл/хв.) = ---------------------------------------------------;

72 x Креатинін сироватки (мг/дл)

Жінки:

Кліренс креатиніну (мл/хв.) = Вищенаведене значенняx 0,85.

При гемодіалізі за 3 год. виділяється з організмуприблизно 68 % від дози препарату. По завершенні кожного сеансу діалізунеобхідно вводити повторну дозу, рівну вихідній дозі. При безперервномуамбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна використовувати у вихіднихнормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г залежно від тяжкості інфекціїз інтервалом між дозами 48 годин.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендуєтьсязменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями, як вказано вище утаблиці.

Введення препарату. МАКСИПІМ можна вводитивнутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції у великум’язову масу (наприклад, у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза -gluteus maximus).

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовеннийшлях уведення кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життяінфекціями.

При внутрішньовенному способі введення МАКСИПІМрозчиняють у 5 мл або 10 мл стерильної води для ін’єкцій, у 5% розчині глюкозидля ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду, як зазначено в наведеній нижчетаблиці. Вводять внутрішньовенно повільно протягом 3 - 5 хвилин або черезсистему для внутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. МАКСИПІМ можнарозчиняти в стерильній воді для ін’єкцій, 0,9% розчині натрію хлориду дляін’єкцій, 5% розчині декстрози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді дляін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5% або 1% розчині лідокаїнугідрохлориду в концентраціях, що вказані нижче в таблиці.

Як і інші парентеральні лікарські препарати,приготовлені розчини препарату перед уведенням повинні перевірятися навідсутність механічних включень.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника(збудників) і визначення чутливості до цефепіму варто зробити відповідні тести.Однак МАКСИПІМ може застосовуватися у формі монотерапії ще до ідентифікаціїмікроорганізму-збудника, тому що має широкий спектр антибактеріальної дії щодогрампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаноїаеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікаціїзбудника можна починати лікування препаратом МАКСИПІМ у комбінації зпрепаратом, що впливає на анаероби.

Побічна дія.

МАКСИПІМ, звичайно, добре переноситься однакможливі:

гіперчутливість: висип, свербіж, підвищеннятемператури;

шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання,запор, біль у животі, диспепсія;

серцево-судинна система: біль у грудях, тахікардія;

дихальна система: кашель, біль у горлі, задишка;

центральна нервова система: головний біль,запаморочення, безсоння, парестезії, неспокій, сплутаність свідомості;

інше: астенія, пітливість, вагініт, периферичнінабряки, болі в спині;

анафілактичні реакції і судоми.

Місцеві реакції в точці внутрішньовенного вливання(флебіти і запалення) відзначалися в 3,3% хворих при внутрішньом’язовомувведенні запалення або болі в точці ін’єкції спостерігалися в 1,5% хворих.

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми.Побічні ефекти мали транзиторний характер. Збільшення рівняаланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загальногобілірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу абопарціального тромболастинового часу (ПТТ) і позитивний результат тесту Кумбсабез гемолізу. Тимчасове збільшення азоту сечовини крові і/або креатинінусироватки і транзиторна тромбоцитопенія відзначалися в менш ніж 0,5% хворих.Також відзначалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.

Протипоказання.

МАКСИПІМ протипоказаний хворим із реакціями негайноїгіперчутливості до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиківцефалоспоринового класу, пеніцилінів або інших b-лактамних антибіотиків.

Передозування.

У випадках значного перевищення рекомендованих доз,особливо в хворих із порушеною функцією нирок, застосування діалізу прискоритьвидалення цефепіму з організму; при цьому гемодіаліз має перевагу надперитонеальним діалізом (малоефективний).

Особливості застосування.

Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше ухворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини,пеніциліни або інші b-лактамні антибіотики. Антибіотики варто призначати зобережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські препарати.При появі алергічної реакції застосування препарату варто припинити. Серйозніреакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналінута інших форм терапії.

При використанні практично всіх антибіотиківширокого спектра дії повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту. Томуважливо мати на увазі цей діагноз у випадку виникнення діареї під час лікуванняпрепаратом МАКСИПІМ. Легкі форми коліту можуть минати після прийому препарату;помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

Як і у випадку з іншими антибіотиками, застосуванняпрепарату МАКСИПІМ може призводити до колонізації нечутливою мікрофлорою. Прирозвитку суперінфекцій під час лікування необхідне застосування відповіднихзаходів.

Вагітність та період лактації. Випробовуванняна тваринах продемонстрували відсутність впливу на репродуктивну функцію ібудь-якого шкідливого впливу на плід, однак адекватні і добре контрольованідослідження серед вагітних жінок не проводилися. Препарат варто застосовуватипід час вагітності тільки під наглядом лікаря. Цефепім проникає у жіноче груднемолоко в дуже низьких концентраціях. Однак у період лактації слід з обережністюзастосовувати МАКСИПІМ.

Застосування у педіатрії. Безпека та ефективністьзастосування цефепіму при лікуванні неускладнених та ускладнених інфекційсечових шляхів (включаючи пиєлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри,пневмонії, а також при емпіричному лікуванні нейтропенічної гарячки булавстановлена для вікових груп від 1 місяців до 16 років. Доцільністьвикористання препарату МАКСИПІМ у цих вікових групах підтверджуєтьсярезультатами адекватних і добре контрольованих досліджень

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно зпрепаратом МАКСИПІМ, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційнунефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків.Нефротоксичність відзначалася після одночасного застосування іншихцефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

МАКСИПІМ концентрацією від 1 до 40 мг/мл сумісний зтакими парентеральними розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5% і10% розчини глюкози для ін’єкцій; розчин 6М натрію лактату для ін’єкцій, розчин5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рингера з лактатом і 5%розчином декстрози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншимипрепаратами, розчини препарату МАКСИПІМ (як і більшості інших b-лактамнихантибіотиків) не повинні одночасно вводитися з розчинами метронідазолу, ванкоміцину,гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі призначенняпрепарату МАКСИПІМ із зазначеними препаратами варто вводити кожний антибіотикокремо.

Умови та термін зберігання.

 ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеномувід світла місці.

Приготовлені розчини препарату длявнутрішньом’язових і внутрішньовенних ін’єкцій стабільні протягом 24 годин прикімнатній температурі або 7 днів при зберіганні в холодильнику (2 - 8°С).

Термін придатності - 3 роки.