ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ОРУНГАЛ

(ORUNGAL)

Загальна характеристика:

Міжнародна назва: ітраконазол;

основні фізико-хімічнівластивості: рожево-блакитні капсули з кулькамикремового кольору, що містять ітраконазол;

склад:кожна капсула містить 100 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: цукрові кульки, гіпромелоза та макроголь;

оболонка капсули містить титану діоксид, натрію індиготинсульфонат,натрієвий еритрозин та желатин.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові препарати длясистемного застосування .

Код АТС : J02АС03

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка. Ітраконазол - похідний триазолу. Активний відноcно інфекцій, зумовленихдерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum),дріжджами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp.,Candida spp., включаючиC. albicans, C.glabrata та C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasmaspp.,Paracoccidіoides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp.,Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis та іншими різновидами дріжджів тагрибків. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол послаблює синтезергостеролу в грибкових клітинах. Ергостерол є важливим компонентом клітинноїмембрани грибка. Інгібіція його синтезу в результаті призводить допротигрибкового ефекту.

Фармакокінетика.Максимальна біологічна доступність ітраконазолу при внутрішньому застосуванніспостерігається при вживанні відразу після ситної їжі. Максимальні рівні вплазмі досягаються через 3 - 4 години після внутрішнього застосування.Виведення з плазми двофазне з кінцевим періодом напіввиведення від 1 до 1,5днів.

При тривалому застосуванні стабільний стан досягається за один - дватижні. Стабільні концентрації ітраконазолу в плазмі через 3 – 4 години післяприйому лікарського засобу досягають 0,4 мг/мл (при прийомі 100 мг один разпротягом доби), 1,1 мг/мл (при прийомі 200 мг один раз на добу) та 2,0 мг/мл(при прийомі 200 мг два рази протягом доби).

Зв’язування ітраконазолу білками плазми становить 99,8 %. Концентраціяітраконазолу в цільній крові дорівнює 60 % від концентрації в плазмі.

Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4рази вище, ніж у плазмі, а його виведення залежить від регенерації епідермісу.На відміну від рівнів у плазмі, які не піддаються визначенню, вже через сімднів після припинення терапії, терапевтичні рівні в шкірі зберігаються протягом2 – 4 тижнів після припинення 4 тижневого курсу лікування. Концентраціїітраконазолу виявляються в кератині нігтів вже через тиждень після початкулікування, зберігаються щонайменше 6 місяців після завершення 3-х місячногокурсу терапії. Ітраконазол також міститься у виділеннях сальних залоз шкіри і вменшій мірі в поті.

Ітраконазол також у значній мірі накопичується в тканинах, якіпіддаються грибковим ураженням. Рівні концентрації в легенях, нирках, печінці,кістках, шлунку, селезінці, м’язах у 2 - 3 рази перевищували відповідніконцентрації в плазмі.

Терапевтичні рівні в тканинах піхви зберігаються ще протягом двох днівпісля припинення 3-х денного курсу лікування в дозі 200 мг на добу та трьохднів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великоїкількості метаболітів.

Одним з таких метаболітів є гідрокси-ітраконазол, який має in vitroпорівняну з ітраконазолом протигрибкову дію. Протигрибкові концентраціїпрепарату, визначеного методом біопроби, приблизно в 3 рази перевищуваликонцентрації, визначені за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

Виведення з калом вихідної лікарської речовини становить від 3 до 18 %прийнятої дози. Виведення вихідної лікарської речовини нирками досягає менш ніж0,03 % дози. Приблизно 35 % дози виділяється у вигляді метаболітів з сечеюпротягом 1 тижня.

Показання для застосування.

Капсули Орунгалу призначені для лікування:

- гінекологічніих захворювань: вульвовагінальні кандидози;

- дерматологічніих / офтальмологічніих захворюваннь: висівкоподібнийлишай,

 дерматомікоз, грибковий кератит та оральні кандидози;

- оніхомікози, спричинені дерматофітами, дріжджами, плісневими грибами;

- системні мікози: системніаспергільози або кандидози, криптококози (включаючи криптококовий менінгіт),гістоплазмози, споротрихози, паракокцидіоїдози, бластомікози та інші системні мікози,що зустрічаються вкрай рідко, або тропічні мікози.

Спосіб застосування тадози. Дляоптимальної абсорбції препарату необхідно

вживати капсули Орунгалувідразу після ситної їжі.

Капсули слід ковтати цілими.

Побічна дія. Найбільш розповсюдженими побічними реакціями узв’язку із застосуванням Орунгалу були реакції з боку шлунково-кишковоготракту: диспепсія, нудота, біль у животі, запор. Інші побічні реакції, щозустрічаються включають: головний біль, зворотнє зростання активності печінковихензимів, гепатит, менструальні розлади, запаморочення та алергічні реакції(такі, як свербіж, висипи, кропив’янка, ангіонабряк), периферична нейропатія тасиндром Стівенс-Джонса, аполопеція, гіпокаліємія, застійна серцеванедостатність та набряк легень.

Дуже рідкі випадки серйозної гепатотоксичності, включаючи поодиноківипадки гострої та фатальної печінкової недостатності.які зустрічалися під часзастосу-ванням Орунгалу.

Протипоказання.

Капсули Орунгалу протипоказані пацієнтам з відомою

гіперчутливістю до препарату або його компонентів.

Вагітним жінкам Орунгал слід призначати тільки у випадку загрози дляжиття та якщо можлива користь для жінки від лікування перевищує потенційнийризик для плоду.

Жінкам в період лактації.

Передозування. Повідомлень про випадки передозування немає. Якщотрапилось випадкове передозування, слід застосовувати підтримуючі заходи.Протягом першої години після прийому внутрішньо слід провести промиванняшлунка. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол неможна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування.

У дослiдженнях внутрiшньовенної форми препарату Орунгал^(R),що проводилися на здорових добровольцях, вiдмiчалось безсимтомне зменшенняфракцiї викиду лiвого шлуночка, що швидко минало і приходило до норми донаступної інфузії препарату. Терапевтична значимість отриманих результатів дляпероральних лікарських форм невідома.

Визначено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект.Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, що пов’язана зприйомом Орунгалу. Орунгал не слід приймати пацієнтам із застійною серцевоюнедостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за вийняткомвипадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. Приіндивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід приймати до уваги такіфактори як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні факториризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають усебе наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця абоураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураженнялегенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуютьсянабряками. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптомизастійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю.Під час лікування необхідно моніторувати симптоми та ознаки застійної серцевоїнедостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікуванняприйом Орунгалу необхідно припинити.

Орунгал потенційно небезпечний щодо важливих клінічних проявіввзаємодії з іншими лікарськими засобами ( див. “Взаємодія з іншими лікарськимизасобами”).

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу в кишковомутракті з капсул Орунгалу погіршується. Пацієнти, які приймають препаратидля зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають робити це нераніше, ніж за 2 години після прийому Орунгалу. Пацієнтам з ахлоргідрією,наприклад, хворим на СНІД, чи тим, що приймають Н₂-блокатори абоінгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Орунгалу з колою.

Використання в педіатрії: оскільки клінічних відомостей прозастосування Орунгалу в капсулах у дітей недостатньо, рекомендуєтьсявикористовувати ітраконазол для таких пацієнтів тільки в тому випадку, колиможлива користь

значно переважає потенційний ризик.

 - Жінкам дітородного віку, які приймають капсули Орунгалу, слідвживати

 відповідні контрацептивні заходи протягом усього курсу лікуваннядо настання

 першої менструації після його завершення.

При застосуванні Орунгалу, дуже рідко зустрічаються випадки тяжкоїгепатотоксичності, включаючи випадки гострої та фатальної печінковоїнедостатності . Ті випадки, що були зафіксовані, спостерігались у пацієнтів,які раніше мали захворювання печінки, лікувались за систематичними показаннямиі/або приймали гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевиднихфакторів ризику з сторони печінкових захворювань. Деякі з цих випадківспостерігались протягом першого місяця лікування , у тому числі і першихтижнів. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймаютьОрунгал. Пацієнтів необхідно інструктувати про необхідність терміновогозвернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів, що прередбачаютьгепатит, а саме: анорексія, нудота, блювання, втома, абдомінальний біль абосеча темного кольору. Пацієнтам з такими симптомами,необхідно терміновоприпинити лікування і провести дос-лідження печінкової функції. Пацієнтам зпідвищенним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки аботим, що мали випадки печінкової токсичності при застосуванні інших препаратів,лікування рекомендується не розпочинати, крім тих випадків, коли очікуванийрезультат перевищує ризик гепатопорушень. У таких випадках необхідниймоніторинг печінкових ферментів.

Порушення функції печінки: ітраконазол, восновному, метаболізується в

печінці. Період напіввиведення ітраконазолу у хворихна цироз печінки дещо збільшений. Біодоступність препарату при пероральномуприйомі у пацієнтів з цирозом печінки дещо зменшується. У цьому випадку можерозглядатись питання щодо коректування дози.

Порушення функції нирок: біодоступність ітраконазолу при пероральномуприйомі в пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадкуможе розглядатись питання щодо коректування дози.

Лікування слід припинити при виникненні невропатії, яка може бутипов’язана з прийомом капсул Орунгал.

Інформації про наявність перехресної гіперчутливості між ітраконазоломта іншими азоловими протигрибковими агентами немає. Таким чином, слід зобережністю призначати Орунгал у капсулах пацієнтам, що мають гіперчутливістьдо інших препаратів азолової групи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

1. Лікарські засоби, що впливають на метаболізмітраконазолу.

Вивчення лікарської взаємодіїбуло проведено з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. При дослідженні буловстановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу тагідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшенняефективності препарату. Таким чином, одночасний прийом ітраконазолу з цимипрепаратами, які є потенційними індукторами ферментів не рекомендується.Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими яккарбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можуть очікуватисьаналогічні взаємодії.

Оскільки ітраконазол, восновному, розщеплюється ферментом CYP3А4, потенційні інгібітори цього ферментуможуть збільшувати біодоступність ітраконазолу. Прикладами можуть бутиритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин.

2. Вплив ітраконазолу наметаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може подавляти метаболізм лікарських засобів, щорозщеплюються ензимами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бутипосилення або пролонгування їх дії, включаючи побічні реакції. Після припиненнялікування, рівні ітраконазолу в плазмі знижуються поступово залежно від доз татривалості лікування (див. розділ «Фармакокінетика»). Це слід брати до увагипри оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, щопризначаються одночасно.

Прикладами таких лікарських засобів є:

Лікарські засоби, які не можна призначати під часлікування ітраконазолом. Терфенадин,астемізол, мізоластин, цизаприд, триазолам, пероральний мідазолам, дофетилід,хінідин, пімозид, препарати, що розщеплюються ферментом CYP3А4 - інгібіториредуктази ГМГ-КоА, такі як симвастатин та ловастатин.

Блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропнийефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазола; ітраконазол можезменшувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. При одночасному прийоміітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно проявляти обережність.

Лікарські засоби, припризначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації в плазмі, дієюта побічними ефектами (приїх сумісному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів, принеобхідності, слід зменшувати):

· пероральні антикоагулянти;

· інгібітори ВІЛ-протеази,такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

· деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого(Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

· блокатори кальцієвих каналів, що розщепляються ферментом CYP3A4, такіяк дигідропіридин та верапаміл;

· деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин(також відомий як сіролімус);

· інші препарати: дигоксин, капбамазепін, буспірон, алфентаніл,алпразолам, бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, метилпреднізолон, ебастин,ребоксетин.

Взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) та флувастатином невиявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу таноретистерону.

Вплив на зв’язування білка.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії призв’язуванні з білками плазми між ітраконазолом та такими препаратами, якіміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід,сульфаметазин.

Застосування під час вагітності та лактації:

- при призначенні високих доз ітраконазолу самкам щурів у станівагітності (40 мг/кг/день) та мишам (80 мг/кг/день чи більше) було доведено, щоітраконазол підвищує частоту виникнення аномалій плоду та справляє негативнийвплив на ембріон. Відповідні дослідження щодо призначення ітраконазолу вагітнимжінкам відсутні. Враховуючи зазначене, Орунгал у капсулах слід призначативагітним тільки у випадках системного мікозу, який загрожує життю, колипотенційна користь перевищує ризик негативного впливу на зародок.

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються з жіночим молоком.Тобто, при годуванні необхідно порівнювати можливий ризик від застосуванняпрепарату з очікуваним ефектом. У сумнівних випадках жінці слід припинитигодування.

Вплив препарату на можливість керувати автомобілемта працювати з технікою:не спостерігався.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 15 до 30 °С в

місцях, недоступних для дітей. Термін зберігання - 3 роки.