Состав и форма выпуска
| Капсулы | 1 капс. |
| итраконазол | 100 мг |
в контурной ячейковой упаковке 4, 5, 6, 8 или 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3 или 10 упаковок.
Описание лекарственной формы
Капсулы белого цвета или двухцветные: корпус белый, крышка розово-коричневая, № 0. Содержимое капсул — сферические микрогранулы от светло-желтого до желтовато-бежевого цвета.
Характеристика
Синтетическое производное триазола.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противогрибковое широкого спектра.
Фармакокинетика
При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. Cmax в плазме достигается в течение 3–4 ч после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T1/2 — 1–1,5 дня. При длительном приеме равновесная концентрация достигается в течение 1–2 нед. Равновесная концентрация итраконазола в плазме через 3–4 ч после приема препарата составляет 0,4 мкг/мл (100 мг 1 раз в сутки), 1,1 мкг/мл (200 мг 1 раз в сутки) и 2,0 мкг/мл (200 мг 2 раза в сутки). Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость выведения зависит от скорости регенерации эпидермиса.
В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтическая концентрация в коже сохраняется в течение 2–4 нед после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 нед после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и, в меньшей степени, в поту.
Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации его в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза превышают соответствующие концентрации в плазме. Терапевтическая концентрация в тканях влагалища сохраняется в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и в течение 3 дней после окончания 1-дневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов.
Выведение с калом составляет от 3 до 18% дозы, почками — менее 0,03% дозы; примерно 35% дозы выделяется в виде метаболитов с мочой в течение 1 нед.
Фармакодинамика
Ингибирует синтез эргостерола мембраны грибов.
Активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобными грибами и дрожжами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., включая C.albicans, C.glabrata и C.krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, а также другими дрожжевыми и плесневыми грибами.
Показания
дерматомикозы;
грибковый кератит;
онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные микозы;
кандидомикозы с поражением кожи и/или слизистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз;
глубокие висцеральные кандидозы;
отрубевидный лишай.
Противопоказания
индивидуальная повышенная чувствительность к препарату или его компонентам;
одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4, а также ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатина и ловастатина; триазолама и мидазолама (см. также «Взаимодействие»).
С осторожностью:
детский возраст (поскольку клинических данных о применении итраконазола в капсулах у детей недостаточно, рекомендуется использовать итраконазол только в том случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск);
тяжелая сердечная недостаточность;
заболевания печени (в т.ч. сопровождающиеся печеночной недостаточностью).
Применение при беременности и кормлении грудью
Во время беременности препарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза для женщины оправдывает возможный риск для плода.
Так как небольшое количество итраконазола выделяется с материнским молоком, при грудном вскармливании необходимо сопоставлять ожидаемую пользу от приема итраконазола с риском для ребенка.
Побочные действия
Наиболее часто отмечаются реакции со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, боль в животе, запор.
Кроме того, возможно возникновение анорексии, головной боли, утомляемости, обратимого повышения активности печеночных ферментов, холестатической желтухи, гепатита, нарушения менструального цикла, головокружения, аллергических реакций (зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек), периферической нейропатии, синдрома Стивенса — Джонсона, алопеции, гипокалиемии, отеков, застойной сердечной недостаточности и отека легких, окрашивания мочи в темный цвет, гиперкреатининемии.
В очень редких случаях — тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом.
Взаимодействие
1. Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола.
Одновременное применение итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется.
Так как итраконазол метаболизируется, в основном, ферментом CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента (например ритонавир, индинавир, кларитромицин, эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.
2. Влияние итраконазола на метаболизм других ЛС.
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, биотрансформирующихся при участии фермента CYP3A4, что может приводить к усилению или пролонгированию их действия, в т.ч. побочных эффектов. После прекращения лечения уровни итраконазола в плазме снижаются постепенно, в зависимости от дозы и длительности лечения (см. «Фармакокинетика»).
Одновременно с итраконазолом нельзя назначать терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин).
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать аналогичный эффект, проявляемый итраконазолом. При одновременном приеме итраконазола и БКК необходимо соблюдать осторожность, т.к. метаболизм БКК может быть снижен.
Необходимо следить за концентрацией в плазме, действием и побочными эффектами в случае одновременного назначения с итраконазолом и, при необходимости, уменьшать дозу следующих ЛС:
- пероральные антикоагулянты;
- ингибиторы ВИЧ-протеазы: ритонавир, индинавир, саквинавир;
- противоопухолевые препараты: алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
- БКК, метаболизируемые ферментом CYP3A4, такие как дигидропиридин и верапамил;
- иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
- другие ЛС: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин.
Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.
Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
3. Влияние на связывание с белками плазмы.
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связь с белками плазмы.
Передозировка
Данные отсутствуют.
При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры — промывание желудка в течение 1-го часа, при необходимости, назначение активированного угля.
Итраконазол не выводится при гемодиализе.
Специфического антидота не существует.
Способ применения и дозы
Внутрь, сразу после еды; капсулы следует глотать целиком.
Таблица 1
| Показание | Доза | Продолжительность применения, дни |
| Вульвовагинальный кандидоз | 200 мг 2 раза в сутки
200 мг 1 раз в сутки | 1
3 |
| Отрубевидный лишай | 200 мг 1 раз в сутки | 7
15 |
| Дерматомикозы гладкой кожи | 200 мг 1 раз в сутки
100 мг 1 раз в сутки | 7
15 |
| Грибковый кератит | 200 мг 1 раз в сутки | 21 |
| Оральный кандидоз | 100 мг 1 раз в сутки | 15 |
Поражения таких высококератинизированных областей кожного покрова, как кисти рук и стопы, требуют дополнительного лечения в течение 15 дней по 100 мг/сут.
Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например: у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших трансплантацию органов. В подобных случаях может потребоваться двукратное увеличение дозы.
Онихомикоз: Пульс-терапия или непрерывное лечение.
Пульс-терапия (см. табл. 2). Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме 2 капс. 2 раза в сутки (по 200 мг 2 раза в сутки) в течение 1 нед.
Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок пальцев стоп рекомендуется 3 курса.
Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок пальцев кистей рекомендуется 2 курса.
Интервал между курсами составляет 3 нед. Клинические результаты становятся очевидны после окончания лечения по мере отрастания ногтей.
Таблица 2
| Локализация онихомикоза | 1-я неделя | 2-я неделя | 3-я неделя | 4-я неделя | 5-я неделя | 6-я неделя | 7-я неделя | 8-я неделя | 9-я неделя |
| Ногтевые пластинки пальцев стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок пальцев кистей | 1-й курс | Перерыв между курсами | 2-й курс | Перерыв между курсами | 3-й курс |
| Ногтевые пластинки пальцев кистей | 1-й курс | Перерыв между курсами | 2-й курс | - |
Непрерывное лечение — по 2 капс. в день (200 мг 1 раз в сутки) в течение 3 мес. Оптимальный терапевтический эффект достигается через 2–4 нед после окончания лечения при поражениях кожи и через 6–9 мес — при поражениях ногтей.
Системные микозы: рекомендуемые дозировки варьируют в зависимости от вида инфекции (см. табл. 3).
Таблица 3
| Показание | Доза | Средняя продолжительность лечения | Примечание |
| Аспергиллез | 200 мг 1 раз в сутки | 2–5 мес | Увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания |
| Кандидоз | 100–200 мг 1 раз в сутки | от 3 нед до 7 мес |
Криптококкоз (кроме менингита)
Криптококковый менингит | 200 мг 1 раз в сутки
200 мг 2 раза в сутки | от 2 мес до 1 года | Поддерживающая терапия (случаи менингита) — 200 мг 1 раз в сутки |
| Гистоплазмоз | 200 мг 1–2 раза в сутки | 8 мес | |
| Споротрихоз | 100 мг 1 раз в сутки | 3 мес | |
| Паракокцидиоидомикоз | 100 мг 1 раз в сутки | 6 мес | |
| Хромомикоз | 100–200 мг 1 раз в сутки | 6 мес | |
| Бластомикоз | 100 мг 1 раз в сутки — 200 мг 2 раза в сутки | 6 мес | |
Меры предосторожности
Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
При исследовании в/в лекарственной формы итраконазола, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализующееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных форм неизвестна.
Препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью, в т.ч. в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание тяжесть заболевания, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности, которые включают наличие таких заболеваний, как ИБС или поражения клапанов сердца; обструктивные заболевания легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. При наличии перечисленных факторов риска пациент должен быть проинформирован о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, под наблюдением врача на предмет выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов лечение препаратом необходимо прекратить.
При пониженной кислотности желудка нарушается абсорбция итраконазола. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например алюминия гидроксид), рекомендуется использовать их не ранее чем через 2 ч после приема итраконазола. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим H2-антигистаминные средства или ингибиторы протонного насоса, рекомендуется принимать капсулы итраконазола с кислыми напитками.
Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно связаться с врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. При появлении таких симптомов лечение необходимо немедленно прекратить и провести исследование функции печени.
Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, а также при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других ЛС назначать лечение итраконазолом не следует, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях во время лечения необходимо контролировать активность печеночных ферментов.
При нарушениях функции печени возможна коррекция дозы; при продолжительности приема более 1 мес необходим контроль функции печени.
При почечной недостаточности возможна коррекция дозы.
При возникновении нейропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола, лечение следует прекратить.
Итраконазол следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азоловым противогрибковым средствам.
У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, состояние после трансплантации органов, нейтропения) может потребоваться увеличение дозы.
Срок годности
2 года
Условия хранения
Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.