ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

МЕТРІКС

(METRIX)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічнаназви: ітраконазол; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Дихлорфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-ил]метоксі]феніл]-1-піперазиніл]феніл]-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.

основні фізико-хімічнівластивості: капсули по 100мг – рожево-блакитні, що містять пелети білого кольору; капсули по 200 мг –рожево-зелені, що містять пелети білого кольору;

склад: кожна капсула містить 100 мг або 200 мг ітраконазолу;

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові препарати длясистемного застосування.

Код АТС J02АС02.

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка. Ітраконазол – похідний триазолу. Активний щодоінфекцій, зумовлених дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp.,Epidermophyton floccosum), дріжджами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporumspp.,Candida spp., включаючи C. albicans, C.glabrata та C. krusei), Aspergillusspp., Histoplasma spp.,Paracoccidіoides brasiliensis, Sporothrix schenckii,Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis та іншимирізновидами дріжджів та грибків. Дослідження in vitro показали, що ітраконазолпослаблює синтез ергостеролу в грибкових клітинах. Ергостерол є важливимкомпонентом клітинної мембрани грибка. Інгібіція його синтезу в результатіприводить до протигрибкового ефекту.

Фармакокінетика.Максимальна біологічна доступність ітраконазолу при внутрішньому застосуванніспостерігається при вживанні відразу після ситної їжі. Максимальні рівні вплазмі досягаються через 3 – 4 години після внутрішнього застосування.Виведення з плазми двофазне з кінцевим періодом напіввиведення від 1 до 1,5днів.

При тривалому застосуванні стабільний стан досягається за 1 – 2 тижні.Стабільні концентрації ітраконазолу в плазмі через 3 – 4 години після прийомулікарського засобу досягають 0,4 мг/мл (при прийомі 100 мг один раз протягомдоби), 1,1 мг/мл (при прийомі 200 мг один раз на добу) та 2,0 мг/мл (приприйомі 200 мг два рази протягом доби).

Зв’язування ітраконазолу з білками плазми становить 99,8%. Концентраціяітраконазолу в крові дорівнює 60% від концентрації в плазмі.

Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, у 4рази вище, ніж у плазмі, а його виведення залежить від регенерації епідермісу.На відміну від рівнів у плазмі, які не піддаються визначенню, уже через сімднів після припинення терапії, терапевтичні рівні в шкірі зберігаються протягом2 – 4 тижнів після припинення чотиритижневого курсу лікування. Концентраціїітраконазолу виявляються в кератині нігтів вже через тиждень після початкулікування, зберігаються щонайменше 6 місяців після завершення 3-х місячногокурсу терапії. Ітраконазол також міститься у виділеннях сальних залоз шкіри іменшою мірою в поті.

Ітраконазол також значною мірою накопичується в тканинах, якіпіддаються грибковим ураженням. Рівні концентрації в легенях, нирках, печінці,кістках, шлунку, селезінці, м’язах у 2 – 3 рази перевищували відповідніконцентрації в плазмі.

Терапевтичні рівні в тканинах піхви зберігаються ще протягом двох днівпісля припинення трьохденного курсу лікування в дозі 200 мг на добу та трьохднів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великоїкількості метаболітів. Одним з таких метаболітів є гідроксиітраконазол, якиймає in vitro порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію. Протигрибковіконцентрації препарату, визначеного методом біопроби, приблизно в 3 разиперевищували концентрації, визначені за допомогою високоефективної рідинноїхроматографії.

Виведення з калом вихідної лікарської речовини становить від 3 до 18%прийнятої дози. Виведення вихідної лікарської речовини нирками досягає менш ніж0,03% дози. Приблизно 35% дози виділяється у вигляді метаболітів із сечеюпротягом 1 тижня.

Показання для застосування.

Мікози шкіри, порожнини рота, очей, тропічний мікоз, вульвовагінальнийкандидоз; оніхомікоз, спричинений дерматофітами і/або дріжджами; системнийаспергильоз, кандидомікоз, криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт),гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіомікоз, бластомікоз, висівкоподібнийлишай.

Спосіб застосування тадози. Дляоптимальної абсорбції препарату необхідно вживати капсули Метріксу відразупісля ситної їжі. Капсули слід ковтати цілими.

Побічна дія. Найбільш розповсюдженимипобічними реакціями у зв’язку із застосуванням Метріксу були реакції з бокушлунково-кишкового тракту: диспепсія, нудота, біль у животі, запор. Інші побічніреакції, що виникають, включають: головний біль, зворотнє зростання активностіпечінкових ензимів, гепатит, менструальні розлади, запаморочення та алергічніреакції (такі, як свербіж, висипи, кропив’янка, ангіонабряк), периферичнанейропатія та синдром Стівенса-Джонса, алопеція, гіпокаліємія, застійна серцеванедостатність та набряк легень, збільшення маси тіла.

Дуже поодинокі випадки серйозної гепатотоксичності, включаючи поодиноківипадки гострої та фатальної печінкової недостатності, які виникали під часзастосування Метріксу.

Протипоказання.

Капсули Метріксу протипоказані пацієнтам з відомою гіперчутливістю допрепарату або його компонентів.

Передозування. Повідомлень про випадки передозування немає. Якщотрапилось випадкове передозування, слід застосовувати підтримуючі заходи.Протягом першої години після прийому внутрішньо слід провести промиванняшлунка. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Метрікс неможна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування.

– Вагітним жінкам Метрікс слід призначати тільки у випадку загрози дляжиття та якщо можлива користь для жінки від лікування перевищує потенційнийризик для плоду.

– На час лікування варто припинити годування груддю.

– У дослiдженнях внутрiшньовенної форми препарату Метрікс, щопроводилися на здорових добровольцях, вiдзначалося безсимптомне зменшенняфракцiї викиду лiвого шлуночка, що швидко минало і приходило до норми донаступної інфузії препарату. Терапевтична значимість отриманих результатів дляпероральних лікарських форм невідома.

– Визначено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект.Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, що пов’язана зприйомом Метріксу. Метрікс не слід приймати пацієнтам із застійною серцевоюнедостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за виняткомвипадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. Приіндивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід приймати до уваги такіфактори як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні факториризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають усебе наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця абоураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураженнялегенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуютьсянабряками. Таких пацієнтів необхідно поінформувати про ознаки та симптомизастійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю.Під час лікування необхідно моніторувати симптоми та ознаки застійної серцевоїнедостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікуванняприйом Метріксу необхідно припинити.

– Метрікс потенційно небезпечний щодо важливих клінічних проявів взаємодіїз іншими лікарськими засобами ( див. “Взаємодія з іншими лікарськимизасобами”).

– При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу в кишковомутракті з капсул Метріксу погіршується. Пацієнти, які приймають препаратидля зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають робити це нераніше ніж за 2 години після прийому Метріксу. Пацієнтам з ахлоргідрією,наприклад, хворим на СНІД, чи тим, що приймають Н₂-блокатори абоінгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Метріксу збудь-якою колою.

Використання в педіатрії: клінічних відомостей про застосуванняМетріксу в капсулах для лікування у дітей немає.

Жінкам дітородного віку, які приймають капсули Метріксу, слід вживати відповідніконтрацептивні заходи протягом усього курсу лікування до настання першоїменструації після його завершення.

– При застосуванні Метріксу, дуже рідко виникають випадки тяжкоїгепатотоксичності, включаючи випадки гострої та фатальної печінковоїнедостатності. Ті випадки, що були зафіксовані, спостерігались у пацієнтів, якіраніше мали захворювання печінки, лікувались за систематичними показаннямиі/або приймали гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевиднихфакторів ризику з боку печінкових захворювань. Деякі з цих випадківспостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі і перших тижнів.Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймаютьМетрікс. Пацієнтів необхідно інструктувати про необхідність терміновогозвернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів, що передбачаютьгепатит, а саме: анорексія, нудота, блювання, утома, абдомінальний біль абосеча темного кольору. Пацієнтам з такими симптомами, необхідно терміновоприпинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам зпідвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або тим,що мали випадки печінкової токсичності при застосуванні інших препаратів,лікування рекомендується не розпочинати, крім тих випадків, коли очікуванийрезультат перевищує ризик гепатопорушень. У таких випадках необхідниймоніторинг печінкових ферментів.

– Порушення функції печінки: ітраконазол, восновному, метаболізується в печінці. Період напіввиведення ітраконазолу у хворихна цироз печінки дещо збільшений. Біодоступність препарату при пероральномуприйомі у пацієнтів з цирозом печінки дещо зменшується. У цьому випадку можерозглядатись питання щодо корегування дози.

– Порушення функції нирок: біодоступність ітраконазолу при пероральномуприйомі в пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадкуможе розглядатись питання щодо корегування дози.

– Лікування слід припинити при виникненні невропатії, яка може бутипов’язана з прийомом капсул Метрікс.

– Інформації про наявність перехресної гіперчутливості міжітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими агентами немає. Таким чином,слід з обережністю призначати Метрікс у капсулах пацієнтам, що маютьгіперчутливість до інших препаратів азолової групи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

1. Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Вивчення лікарської взаємодіїбуло проведено з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. При дослідженні буловстановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу тагідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшенняефективності препарату. Таким чином, одночасний прийом Метріксу з цимипрепаратами, які є потенційними індукторами ферментів, не рекомендується.Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими яккарбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можуть очікуватисьаналогічні взаємодії.

Оскільки ітраконазол, восновному, розщеплюється ферментом CYP3А4, потенційні інгібітори цього ферментуможуть збільшувати біодоступність ітраконазолу. Прикладами можуть бутиритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин.

2. Вплив ітраконазолу наметаболізм інших лікарських засобів.

Метрікс може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, щорозщеплюються ензимами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бутипосилення або пролонгування їх дії, включаючи побічні реакції. Після припиненнялікування рівні ітраконазолу в плазмі знижуються поступово залежно від доз татривалості лікування (див. розділ “Фармакокінетика”). Це слід брати до увагипри оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, щопризначаються одночасно.

Прикладами таких лікарських засобів є:

Лікарські засоби, які не можна призначати під час лікування Метріксом.Терфенадин, астемізол, мізоластин, цизаприд, триазолам, пероральний мідазолам,дофетилід, хінідин, пімозид, препарати, що розщеплюються ферментом CYP3А4 –інгібітори редуктази ГМГ–КоА, такі як симвастатин та ловастатин.

Блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропнийефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу; ітраконазол можезменшувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. При одночасному прийоміМетріксу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно проявляти обережність.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їхконцентрації в плазмі, дією та побічними ефектами (при їх сумісному призначенніз ітраконазолом дозу зазначених препаратів при необхідності слід зменшувати):

· пероральні антикоагулянти;

· інгібітори ВІЛ-протеази,такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

· деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого(Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

· блокатори кальцієвих каналів, що розщепюються ферментом CYP3A4, такіяк дигідропіридин та верапаміл;

· деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин(також відомий як сіролімус);

· інші препарати: дигоксин, капбамазепін, буспірон, алфентаніл, алпразолам,бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, метилпреднізолон, ебастин, ребоксетин.

Взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) та флувастатином невиявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу таноретистерону.

Вплив на зв’язування білка.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії призв’язуванні з білками плазми між ітраконазолом та такими препаратами, якіміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід,сульфаметазин.

Застосування під час вагітності та лактації:

– при призначенні високих доз Метріксу самкам щурів у стані вагітності(40 мг/кг/день) та мишам (80 мг/кг/день чи більше) було доведено, щоітраконазол підвищує частоту виникнення аномалій плоду та виявляє негативнийвплив на ембріон. Відповідні дослідження щодо призначення Метріксу вагітнимжінкам відсутні. Враховуючи зазначене, Метрікс у капсулах слід призначативагітним тільки у випадках системного мікозу, який загрожує життю, колипотенційна користь перевищує ризик негативного впливу на зародок.

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються з жіночим молоком.Тобто при годуванні необхідно порівнювати можливий ризик від застосуванняпрепарату з очікуваним ефектом. У сумнівних випадках жінці слід грудневигодовування.

Вплив препарату на можливість керувати автомобілем та працювати зтехнікою: не спостерігався.

Умови та термін зберігання. В недоступному для дітей, сухому,захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатності -3 роки.