І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичногозастосування препарату

ГЛІВЕК®

(GLIVEC®)

Загальна характеристика:

 мiжнародна та хiмiчна назви:Imatinib;4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-піридиніл)-2-піримідиніл]аміно]-феніл]бензамідметансульфонат.

основнi фiзико-хiмiчнi властивості: білий або жовтий порошок в непрозорійкапсулі оранжевого або сірувато-оранжевого кольору, розміром №1, з написомчервоними чорнилами “NVR SІ”;

склад: 1 капсула містить100 мг іматинібу ( у формімезилату);

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна,кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX28

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічуєпроліферацію і стимулює апоптоз в Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а такожв щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитахфіладельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі і гостромулімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразківпериферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонструваввибіркове інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з ХМЛ. In vivoсполука виявляє протипухлинну активність, при застосуванні її як окремогозасобу на моделях тварин, використовуючи Bcr-Abl-позитивні пухлинні клітини.Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відноснотромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК),с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК- опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitroіматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишковоїстромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора тромбоцитарногофактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції зрізноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенезMDS/MPD (мієлодиспластичні/ мієлопроліферативні захворювання) і неоперабельнихрекурентних і/або метастазуючих дерматофібросарком бугоркових (DFSP). Іматинібінгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР тадіяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату обумовлена загальноюшвидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічниммієлолейкозом (ХМЛ) та об”єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зізлоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Фармакокінетика. Іматиніб був вивчений приодноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 та 28діб. Біодоступність препарату становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіаціїдля показника площа під кривою “концентрація-час” дорівнює 40–60%. Припризначенні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомомнатщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування. За даними invitro, при клінічно значимих концентраціях іматинібу його зв''язування з білкамиплазми крові становить 95% (головним чином з альбуміном та кислимα-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює вкров''яному руслі, є N–деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro маєфармакологічну активність, подібну до незмінного препарату. Після застосуванняper os ¹⁴С- поміченого іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68% відвведеної дози, а з сечею – 13% від дози. У незмінному стані виводитьсяприблизно 25% дози (20% з калом та 5% – з сечею). Решта препарату виводиться увигляді метаболітів.

Період напіввиведення іматинібу у здоровихдобровольців становить приблизно 18 годин. В діапазоні доз від 25 до 1000 мгспостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенніповторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу незмінюється. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсуіматинібу. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.

Іматиніб та його метаболіти незначною міроювиводяться через нирки. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, упацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу не очікується.Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, але вік істотно невпливає на кінетику Глівеку.

Оскільки іматиніб метаболізується головним чином упечінці, при порушенні її функції припускається посилення активності іматинібу.

Показання для застосування. Глівек показаний для:

Лікування пацієнтів (дорослих тадітей) з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ);

 лікування пацієнтів(дорослих та дітей) з ХМЛ у фазі бластного кризу і фазі акселерації та ухронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа;

 лікування дорослихпацієнтів з вперше діагностованим позитивним (з наявністю в лейкоцитах філадельфійськоїхромосоми (bcr-abl)) гострим лімфобластним лейкозом (Ph⁺-ГЛЛ) ускладі хіміотерапії;

 лікування дорослихпацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph⁺-ГЛЛ) у стадіїрецидиву або при стійкій толерантності до хіміотерапії як монотерапія;

 лікування дорослихпацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ),пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

 лікування дорослихпацієнтів з системним мастоцитозом (СМ) з відсутністю Д816В с-Kit мутацій абопри відсутності даних щодо мутаційного статусу с-Kit;

 лікування дорослих згіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією(ХЕЛ);

 лікування дорослихпацієнтів з Kit (CD117) позитивними неоперабельними і/або метастатичнимизлоякісними пухлинами строми органів травного тракту (ГІСТ);

лікування пацієнтів знеоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами (ДФСП).

Ефективність Глівеку базується назвичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікуваннята виживання без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних тацитогенетичних даних рівня відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, МДС/МПЗ та наоб’єктивних відповідях при ГІСТ та (ДФСП).

Даних контрольованих клінічнихдосліджень щодо підвищення рівня виживання при вказаних захворюваннях немає.

Спосiб застосування та дози.

Дози при ХМЛ

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу дляпацієнтів з хронічним мієлолейкозом в хронічній фазі та 600 мг/добу у фазібластного кризу та фазі акселерації. Доза призначається для вживаннявнутрішньо, однократно з їжею та великою склянкою води. Для пацієнтів (у т.ч.дітей), які не можуть ковтнути капсулу, її вміст може бути розчинений у склянціводи або яблуневого соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичностіпрепарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінки дітородноговіку, що відкривають капсули, повинні бути обережними для запобігання контактупрепарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки сліднегайно вимити.

Лікування продовжується доки є ефект.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг упацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг(призначають по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів з прискореною фазою або фазоюбластного кризу може розглядатися при відсутності виражених побічних реакцій івиражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов''язаних з лейкемією, за такихобставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутністьдосягнення задовільного ефекту з боку системи крові після 3 місяців лікування;втрата попередньо досягнутої гематологічної відповіді. Пацієнти повинніпідлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищуєтьсячастота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах.

Дози для дітей базуються на рівні поверхні тіла (мг/м²). Дози від 260 мг/м² до 340 мг/м² на добу рекомендованідля дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно, тоді як повнадобова доза не повинна досягати дози дорослого 400 мг та 600 мг відповідно.Лікування призначають один раз на добу але альтернативно прийом ліків можнарозподілити на два рази – зранку і ввечері. Рекомендована доза базується надослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Досвідупризначення препарату хворим віком до 3 років немає.

Дози при Ph⁺-ГЛЛ

Рекомендована доза Глівеку становить 600 мг/добу дляпацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph⁺-ГЛЛ).

Дози при МДС/МПЗ

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу дляпацієнтів з мієлодиспластичними/ мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ)

Дози при злоякісних пухлинах строми органівтравного тракту

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу дляпацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами стромиорганів травного тракту. Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг надобу може розглядатися при відсутності побічних реакцій у разі недостатньої відповідіна терапію.

Тривалість лікування: лікування Глівеком пацієнтівзі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати доти,доки захворювання прогресує.

Дози при (DFSP)

Рекомендована доза Глівеку становить 800 мг/добу дляпацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними дерматофібросаркомами ( DFSP).

Дози при ГЕС та ХЕЛ

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/добу дляпацієнтів з ГЕС/ХЕЛ.

Для пацієнтів, у яких збільшений рівень активностікіназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендована початкова доза – 100 мг на добу.Збільшення дози може бути розглянуто за відсутності побічних дій та у разінедостатньої відповіді на терапію.

Дози при СМ

Рекомендована доза Глівеку становить 400мг/добу дляпацієнтів з СМ з відсутністю Д816В с-Kit мутаціями, у випадку, коли мутаційнийстатус невідомий або немає ніякої інформації, ця доза може бути розглянута привідсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді на терапію.

Для пацієнтів з СМ асоційованою з еозинофілією, коликлональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом кіназFIP1L1-PDGFRα, рекомендована доза становить 100 мг/день.

Збільшення дози зі 100 до 400 мг може бутирозглянуто за відсутності побічних дій та у разі недостатньої відповіді натерапію.

Діти.

Є дуже обмежений клінічний досвід призначенняГлівеку у дітей віком до 3 років .

Побiчна дiя.

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами євелика загроза розвитку різних побічних явищ, які дуже важко оцінити тапов’язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великоїкількості лікарських засобів.

Глівек звичайно добре переносився пацієнтами з ХМЛ.Більшість хворих мала невелику кількість побічних явищ у клінічних дослідженнях– 1% пацієнтів був у хронічній фазі, 2% – у фазі акселерації, 5% – у бластномукризі. В дослідженні ГІСТ побічні явища, які пов’язані з призначенням Глівеку,з’явилися у 3% випадків.

З боку ситемикрові: нейтропенія, тромбоцитопенія.

Побічні явища були схожі у пацієнтів при всіхпоказаннях, але з двома винятками. Мієлосупресія не зустрічалась у хворих зГІСТ, внутрішньопухлинна геморагія тільки зустрічалась у ГІСТ популяції.Найчастішими побічними діями, пов''язаними з прийняттям препарату, були легканудота, блювання, діарея, біль та судоми в м''язах, яких вдавалось легкопозбутися. Часто зустрічались поверхневі набряки головним чином уперіорбітальній ділянці та нижніх кінцівках. Вони рідко мали виражений характері добре лікувалися діуретиками, іншими допоміжними методами, а у деяких хворихсамостійно зникали після зниження дози Глівеку.

При комбінованій терапії Глівеку з високими дозамихіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph⁺-ГЛЛ зустрічалисяпрояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівнятрансаміназ та гіпербілірубінемії.

Змішані побічні дії, такі як плевральний випіт,набряк легенів та швидкий приріст маси тіла, кваліфікувались як затримка рідинив тканинах. Для усунення цих ускладнень тимчасово припиняють терапію Глівеком,застосовують діуретики та інші допоміжні методи. В деяких випадках ціускладнення можуть досягати серйозних значень і навіть бути загрозливими дляжиття. Зафіксовано один смертельний випадок у хворого з бластною кризою такомплексом таких клінічних порушень, як плевральний випіт, застійна серцева таниркова недостатність. Не було виявлено особливих побічних явищ у педіатричнихклінічних дослідженнях.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дужечасто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), рідко (> 1/1000, <1/100).

Рідко зустрічалися інфекційні захворювання – сепсис,пневмонія, герпес простий, герпес оперізувальний, інфекції верхніх дихальнихшляхів, гастроентерит.

Часто зустрічалась анорексія, рідко – дегідратація,гіперурикемія, гіпо- та гіперкаліємія, гіпонатріємія, підвищення апетиту.

Система крові та лімфатичної системи: дуже часто –нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, нечасто –панцитопенія.

Порушення метаболізму: часто – анорексія, нечасто –дегідратація, гіперкальціємія, гіпокаліємія, пониження апетиту, підвищення апетиту,гіпофосфатемія.

Психічні порушення зустрічались рідко у виглядідепресії, зменшення лібідо.

Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль,часто – запаморочення, порушення смаку, парестезії, порушення сну, нечасто –інсульт, непритомність, периферична нейропатія, сонливість, мігрень, порушенняпам’яті, гіпостезії, рідко – набряк мозку, збільшення внутрішньочерепноготиску.

Офтальмологічні порушення: часто – кон''юнктивіт,сльозовиділення, рідко – подразнення очей, подвоєння, крововиливи в кон''юнктиву,сухість очей, набряки повік, дуже рідко – макулярний набряк, папілоедема,ретинальна геморагія.

Слухові та вестибулярні порушення: рідко – сильнізапаморочення, тинітус.

Серцево-судинні порушення: рідко – серцеванедостатність, набряк легень, тахікардія, гематоми, гіпертензія, гіпотензія,гіперемія, охолодження кінцівок.

Порушення з боку легенів, грудної клітки тасередостіння: часто – епістаксис, диспное, рідко – утруднене дихання, кашель,фаринголарингеальний біль.

Шлунково-кишкові порушення: дуже часто – нудота,блювання, діарея, диспепсія, часто – біль у животі, здуття шлунка, метеоризм,запор, сухість у роті, рідко – шлунково-кишкові крововиливи, мелена, асцит,виразка шлунка, гастрит, гастро-езофагальний рефлюкс, виразки в порожнині рота.

Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи:дуже часто – жовтяниця, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.

Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто –періорбітальні набряки, дерматит, екзема, висип, часто – набряк обличчя, набрякповік, свербіж, еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість, рідко –петехії, підвищене потовиділення, уртикарний висип, ушкодження нігтів, реакціїфотосенсибілізації, пурпура, гіпотрихозис, хеліт, гіперпігментація,гіпопігментація, псоріаз, ексфоліативний дерматит; рідко – ангіоедема, синдромСтівенса-Джонсона.

Кістково-м''язова система та порушення сполучноїтканини: дуже часто – м''язові спазми та крампі, м''язово-скелетний біль,припухлість суглобів, рідко – ішіалгія.

Нирки та сечовивідна система: рідко – ниркованедостатність, біль у нирках, гематурія.

Репродуктивна система та молочні залози: рідко –гінекомастія, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, менорагія, біль усосках молочних залоз, сексуальні дисфункції.

Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини,набряки, збільшення маси тіла, часто – гарячка, стомлюваність, слабкість,озноб; рідко – сильне нездужання, геморагії, підвищення лужної фосфатази,креатиніну, зниження маси тіла, дуже рідко –анасарка.

Відхилення лабораторних показників: цитопенії,нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіхдослідженнях при отриманні хворими високих доз (> 750 мг/добу) препарату.Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання – у хворих звперше діагностованою ХМЛ, цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типамиХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ–ІV ступенів (ANC < 1,0х10⁹ /л) татромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50х10⁹/л була в 4–6разів вищою при бластній кризі та в фазі акселерації (58–62% та 42-58% длянейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічноюфазою ХМЛ (14% для нейтропенії і 7% для тромбопенії). При вперше виявленійхронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІУ ступеня (ANC <0,5х10⁹ /л) ітромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10х10⁹/л) спостерігаласьу 2% і < 1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії татромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. З цимявищем вдавалось впоратись шляхом лікування Глівеком. Рідко доводилосьвідміняти лікування.

Виражене підвищення рівня трансаміназ чи білірубінузустрічалось рідко (< 3% хворих) і звичайно контролювалось зниженням дозипрепарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перервстановила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікуваннядоводилось припиняти десь у 0,5% хворих. Проте один хворий у фазі акселераціїпомер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов''язано звзаємодією Глівеку з високою дозою парацетамолу.

Негематологічні побічні реакції

У випадку виникнення тяжких негематологічнихпобічних явищ лікування треба припинити до регулювання небажаного станухворого. Крім того, треба оцінити ризик побічного явища та прийняти рішеннящодо продовження лікування.

При підвищенні рівня білірубіну в 3 рази наднормальними значеннями або підвищенні печінкових трансаміназ у 5 разів віднорми Глівек треба відмінити, доки рівень білірубіну та трансаміназ не будеперевищувати 1,5 та 2,5 разу від норм цих показників відповідно. ЛікуванняГлівеком також може бути продовжено у зменшених дозах. У дорослих доза потребуєзменшення від 400 до 300 мг або з 600 до 400 мг, або від 800 до 600 мг та удітей від 360 до 200 мг/м² на добу або від 340 до 260 мг/м².

Гематологічні побічні явища.

Зменшення дозування відповідно до розвиткунейтропенії або тромбоцитопенії рекомендовано у вигляді таблиці:

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини абоексципієнтів препарату.

Передозування. Дані щодо доз вищих 800 мг обмежені. У випадкупередозування хворого треба обстежити та лікувати симптоматично.

У хворого, який отримав дозу 1200 мг у бластномукризі протягом 6 діб, виявлені підвищення рівня креатиніну, розвиток асциту,підвищення печінкових трансаміназ та рівня білірубіну. Терапія була перервана дозниження усіх підвищених показників без специфічного лікування на 1 тиждень тавідновлена у дозі 400 мг без виникнення вищезазначених симптомів.

Особливостi застосування.

Терапію препаратом повинен проводити лікар, який маєдосвід лікування пацієнтів з ХМЛ або злоякісними пухлинами строми органів,відповідно.

Глівек слід приймати під час їжі, запиваючивеликою склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.

Коли Глівек призначають з іншими препаратами, маєзначення потенційний ризик виникнення взаємодій між лікарськими засобами.

Треба звернути увагу на застосування парацетамолупід час призначення Глівеку.

Тривалість дії Глівеку може підвищуватися у разіпорушення функції печінки, тому Глівек слід застосовувати з обережністю упацієнтів з порушенням функції печінки та ії недостатністю. Оскільки на цей часнемає даних щодо клінічних випробувань Глівеку у пацієнтів з порушеною функцієюпечінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно підбору доз немає. Глівек непризначають пацієнтам з вираженою печінковою недостатністю за винятком тихвипадків, коли це вкрай необхідно. У цьому випадку здійснюється нагляд зарівнями лейкоцитів та печінкових ферментів.

При комбінованій терапії Глівеку з високими дозамихіміотерапевтичних препаратів у пацієнтів з Ph⁺-ГЛЛ спостерігалисяпрояви транзиторного порушення функції печінки у вигляді підвищення рівнятрансаміназ та гіпербілірубінемії.

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральнийвипіт, набряк, легеневий набряк, асцит) повідомлялося приблизно в 1–2%пацієнтів, які приймали Глівек. Тому рекомендується регулярно визначати вагупацієнтів. У разі непередбаченого швидкого збільшення ваги слід пильнообстежити пацієнта і при необхідності вжити відповідних підтримуючих татерапевтичних заходів. У клінічних дослідженнях спостерігалась підвищенакількість таких випадків у пацієнтів похилого віку та пациєнтів з попередньоюісторією серцево-судинних хвороб.

У хворих на гіпереозинофілічнийсиндром (HES) і явищами з боку серця, одиничні випадки кардіогенногошоку/ лівошлуночкової дисфункції були пов’язані з терапією Глівеком. Ці явищабули відмічені у зв’язку з вживанням системних стероїдів на фоні застосуванняіматинібу. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативніхвороби, можливо, були б пов’язані з високими рівнями еозинофілів.Прояви на ЕКГ та ознаки тропоніну сироватки у хворих з МДС/МПД потрібнорозглядати як пов’язані з високими рівнями еозинофілів. Якщо спостерігаютьсяпатологічні явища, може бути рекомендовано профілактичне застосування системнихстероїдів (1–2 мг/кг) протягом одного до двох тижнів яксупутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Під час терапії Глівеком необхідно регулярнопроводити повний аналіз крові. Лікування Глівеком пацієнтів з хронічниммієлолейкозом пов´язане з розвитком нейтропенії і тромбоцитопенії. Однаквиникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якійпроводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у прискоренійфазі або фазі бластного кризу у порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі.Лікування Глівеком можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ “Спосібзастосування та дози”).

У пацієнтів, які отримуютьГлівек, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази,білірубін, лужна фосфатаза). Відхилення лабораторних показників слідурегулювати припиненням терапії Глівеком і/або зменшенням дози препарату.

Глівек та його метаболіти не виводяться значноюмірою нирками. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, алевік істотно не впливає на кінетику Глівеку. Однак, оскільки у пацієнтів зпорушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніякихспеціальних рекомендації відносно підбору доз немає.

Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці,при порушенні її функції припускається посилення активності Глівеку, тому йогослід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковийкліренс Глівеку незначний, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниженнязагального кліренсу організму не очікується. Однак при тяжкій нирковійнедостатності рекомендується бути обережними.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку фармакокінетика Глівеку певноюмірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20%пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату,пов''язаних із віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щододозування препарату в осіб літнього віку не потрібні.

Застосування в педіатрії. Безпека і ефективність Глівеку у пацієнтів віком до 18років не встановлена. На сьогодні існують лише обмежені дані, які єнедостатніми, щоб рекомендувати застосування препарату у цій віковій групі.

Вагітність

Немає ніяких адекватних даних щодо застосуванняГлівеку у вагітних жінок. Однак дослідження на тваринах показали репродуктивнутоксичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Глівек не слідзастосовувати під час вагітності, якщо немає особливої необхідності. Якщо ж вінзастосовується під час вагітності, пацієнт повинен бути поінформований пропотенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку рекомендуєтьсязастосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Лактація

Невідомо, чи проникає Глівек в молоко людини. Утварин Глівек і/або його метаболіти значною мірою виділяються в молоко. Томужінки, які приймають Глівек, не повинні годувати груддю.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Лікарські засоби, які можуть підвищуватиконцентрацію Глівеку в плазмі:

Субстанції, які пригнічуютьактивність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р₄₅₀ (наприклад, кетоконазол,інтраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм іпідвищувати концентрацію Глівеку. Відзначалося істотне підвищення концентраціїГлівеку (середнє значення С_max i AUC Глівеку підвищувалося на 26% і40% відповідно) у здорових осіб, коли він призначався спільно з разовою дозоюкетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні Глівекуспільно з інгібіторами класу CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентраціюГлівеку в плазмі:

Субстанції, які є стимуляторамиактивності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентраціюГлівеку в плазмі. Спільно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4(наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал,гіперикум перфоратум, відомий також як St. John^,s Wort), можутьпослабляти дію Глівеку.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватисяпід впливом Глівеку

Препарат підвищує середнєзначення С_max i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разивідповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 Глівеком. Тому слід бутиобережними, призначаючи Глівек спільно з субстратами CYP3A4 з вузькимтерапевтичним профілем (наприклад, циклоспорин або пімозид), а пацієнти повиннібути попереджені про це, щоб уникнути або обмежити застосування непатентованихі прописаних лікарських засобів, що містять парацетамол. Глівек можепідвищувати концентрацію в плазмі інших лікарських засобів, метаболізованихCYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та іншихблокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази, тощо).

Оскільки варфарин метаболізуєтьсяCYP2С9, пацієнти, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові,повинні приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro Глівек пригнічує активність ізоензимуCYP2D6 цитохрому Р₄₅₀ в концентраціях, які подібні до концентрацій,що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6потенційно підвищується, якщо їх призначають разом з Глівеком. Хоч ніякіспецифічні дослідження не проводилися, слід бути обережними.

Умови та термiн зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30⁰С, в оригінальній упаковці. Препарат необхідно зберігати в недоступному длядітей місці. Термін придатності – 2 роки. Препарат не слід застосовувати післязакінчення терміну придатності (<EXP>), зазначеного на упаковці.