І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичногозастосування препарату

ГЛІВЕК®

(GLIVEC®)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: Imatinib;4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-.N.-[4-метил-3-(4-піридин-3-іл-піримідин-2-іламіно)-феніл]-бензамідметансульфонат.

основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

таблетка 100 мг: від дуже темно-жовтого докоричнево-оранжевого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом“NVR” на одному боці та “SA” - на іншому;

таблетка 400 мг: від дуже темно-жовтого докоричнево-оранжевого кольору, овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, знаписом “NVR” на одному боці та “SL” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 100 мг або 400 мг іматинібу (уформі мезилату);

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна,кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид; покриття: залізаоксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), макрогол, тальк,гіпромелоза.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС LО1XX28.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібіторомпротеїн-тирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполукавибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Ablклітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів знаявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивномумієлолейкозі і гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній звикористанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматинібпродемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих нахронічний мієлолейкоз (ХМЛ).

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецепторатирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактораембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміниз боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз вклітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активаціїмутації kit.

Ефективність Глівека обумовлена загальною швидкістюгематологічної або цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз(ХМЛ) та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинамистроми органів травного тракту.

Фармакокінетика. Глівек був вивчений приодноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб.Біодоступність препарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації дляпоказника площи під кривою “концентрація-час” становить 40-60%. При прийоміпрепарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерцевідмічається незначне зниження ступеня всмоктування. За даними in vitro, приклінічно значущих концентраціях іматинібу його зв''язування з білками плазмикрові становить 95% (головним чином з альбуміном і кислимα-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює вкров''яному руслі є N-деметильоване піперазинове похідне, яке має фармакологічнуактивність, подібну до незміненого препарату. Після застосування per os ¹⁴С-міченогоіматинібу за 7 діб виводиться з калом 68% від введеної дози, а із сечею - 13%від дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% - з калом та5% - із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Період напіввиведення іматинібу у здоровихдобровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мгвідмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенніповторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється.Було відмічено незначний вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу.Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.

Іматиніб та його метаболіти незначною міроювиводяться через нирки. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, упацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу не очікується.

Оскільки іматиніб метаболізується головним чином упечінці, при порушенні її функції припускається посилення активності Глівеку.

Показання для застосування. Глівек показаний для лікування у пацієнтів(з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl) впершедіагностованого позитивного хронічного мієлолейкозу у хронічній фазі, фазібластного кризу і фазі акселерації і після невдалої терапії інтерфероном альфа,у прискореній фазі та фазі бластного кризу.

Глівек також показаний для лікування дорослихпацієнтів з Kit(CD117) - позитивними неоперабельними і/або метастатичнимизлоякісними пухлинами строми органів травного тракту (ГІСТ).

Ефективність Глівеку базується на звичайнихгематологічних і цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування тавиживаності без прогресування хвороби при ХМЛ та ГІСТ.

Спосiб застосування та дози.

Таблетки приймають один раз на день, під час їди,запиваючи склянкою води. Для пацієнтів, які не можуть ковтнути таблетку, їїможна розчинити у склянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблетоквміщують у відповідний об’єм рідини (близько 50 мл для таблеток 100 мг і 200 мл- для таблеток 400 мг) і розмішують. Суспензія повинна бути прийнята відразупісля повного розчинення таблетки(ток).

Дози при ХМЛ

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/день дляхворих на хронічний мієлолейкоз у хронічній фазі та 600 мг /день у фазібластного кризу та фазі акселерації.

Лікування продовжується доки є ефект.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг дляпацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг(призначають по 400 мг двічі на день) для пацієнтів з прискореною фазою абофазою бластного кризу може розглядатися за відсутності виражених побічнихреакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов’язаних з лейкемією,за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутністьдосягнення задовільного ефекту з боку системи крові після 3 місяців лікування;втрата попередньо досягнутої гематологічної відповіді. Пацієнти повинніпідлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникненняпобічних ефектів при підвищених дозах підвищується.

Дози для дітей базуються на рівні поверхні тіла(мг/м²). 260 мг/м² на добу при хронічній фазі ХМЛ та 340 мг/м²на добу при ХМЛ у фазі акселерації відповідно, тоді як повна добова доза неповинна досягнути дози дорослого 400 мг та 600 мг відповідно. Визначену добовудозу приймають один раз на день, але можливий поділ таблеток на два прийоми -вранці та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених наневеликій кількості педіатричних хворих. Досвіду призначення препарату дітям до3 років немає.

Дози при злоякісних пухлинах строми органівтравного тракту

Рекомендована доза Глівеку становить 400 мг/день дляпацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами стромиорганів травного тракту. Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг можерозглядатися за відсутності побічних реакцій у разі недостатньої відповіді натерапію.

Тривалість лікування. Лікування Глівеком пацієнтівіз злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати доти,доки захворювання прогресує.

Необхідно регулювати дозування при виникненніпобічних явищ.

Діти.

Немає клінічного досвіду застосування Глівеку дітьмидо 3 років.

Побiчна дiя.

У хворих на ХМЛ або ГІСТ є велика загроза розвиткурізних побічних явищ, які дуже важко оцінити та пов’язати з перебігом хвороби,ії прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Глівек звичайно добре переносився хворими на ХМЛ.Більшість пацієнтів мала невелику кількість побічних явищ у клінічнихдослідженнях - 1% пацієнтів у хронічній фазі, 2% - у фазі акселерації, 5% -пацієнти у бластному кризі. В дослідженні ГІСТ побічні явища, які пов’язані іззастосуванням Глівеку, виникли у 3% випадків.

Побічні явища були схожі у пацієнтів з ХМЛ- та ГІСТ-пухлинами, але з двома винятками. Мієлосупресія не зустрічалась у хворих наГІСТ, внутрішньопухлинна геморагія зустрічалась тільки у ГІСТ-популяції.Найчастішими побічними ефектами, пов''язаними з прийомом препарату, були легканудота, блювання, діарея, болі та судоми в м''язах, яких вдавалось легкопозбутися. Майже в усіх дослідженнях часто зустрічались поверхневі набряки,головним чином у періорбітальній ділянці та нижніх кінцівках. Вони рідко маливиражений характер і добре лікувалися діуретиками, іншими допоміжними методами,а у деяких хворих самостійно зникали після зниження дози Глівеку.

Змішані побічні дії, такі як плевральний випіт,набряк легенів і швидке збільшення маси тіла, кваліфікувались як затримкарідини в тканинах. Для усунення цих ускладнень тимчасово припиняють терапіюГлівеком, застосовують діуретики та інші допоміжні методи. В деяких випадках ціускладнення можуть досягати серйозних значень і навіть бути загрозливими дляжиття. Зафіксовано один смертельний випадок у хворого з бластною кризою такомплексом таких клінічних порушень, як плевральний випіт, застійна серцева таниркова недостатність. Не було виявлено особливих побічних явищ у педіатричнихклінічних дослідженнях.

Дослідниками була визначена частота виникненняускладнень: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), рідко (>1/1000, < 1/100), дуже рідко ( <1/1000).

 Рідко зустрічалися інфекційні захворювання –сепсис, пневмонія, герпес простий, герпес оперізувальний, інфекції верхніхдихальних шляхів, гастроентерит.

Система крові та лімфатична система: дуже часто -нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - фебрильна нейтропенія, дуже рідко- панцитопенія.

Порушення метаболізму: часто - анорексія, дуже рідко- дегідратація, гіперкальціємія, гіпокаліємія, пониження апетиту, підвищенняапетиту, гіпофосфатемія.

Психічні порушення зустрічались рідко у виглядідепресії, зниження лібідо.

Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль,часто – запаморочення, порушення смаку, парестезії, порушення сну, дуже рідко –інсульт, непритомність, периферична нейропатія, сонливість, мігрень, порушенняпам’яті, гіпостезії, рідко - набряк мозку, збільшення внутрішньочерепноготиску.

 Офтальмологічні порушення: часто –кон''юнктивіт, сльозовиділення, рідко – подразнення очей, подвоєння, крововиливив кон''юнктиву, сухість очей, набряки повік, дуже рідко - макулярна едема,папілоедема, ретинальна геморагія.

Слухові та вестибулярні порушення: рідко – сильнізапаморочення, тинітус.

 Серцево-судинні порушення: рідко – серцеванедостатність, набряк легенів, тахікардія, гематоми, гіпертензія, гіпотензія,гіперемія, охолодження кінцівок.

Порушення з боку легенів, грудної клітки тасередостіння: часто – епістаксис, диспное, рідко – утруднене дихання, кашель,фаринголарингеальний біль.

Шлунково-кишкові порушення: дуже часто – нудота,блювання, діарея, диспепсія, часто – біль у животі, здуття шлунка, метеоризм,запор, сухість у роті, рідко – шлунково-кишкові крововиливи, мелена, асцит,виразка шлунка, гастрит, гастроезофагальний рефлюкс, виразки в порожнині рота.

Порушення з боку печінки та жовчовидільної системи:дуже часто – жовтуха, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.

Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто –періорбітальні набряки, дерматит/ екзема /висипка, часто – набряк обличчя,набряк повік, свербіж, еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість,рідко – петехії, підвищене потовиділення, уртикарний висип, ушкодження нігтів,реакції фотосенсибілізації, пурпура, гіпотрихозис, хеліт, гіперпігментація,гіпопігментація, псоріаз, ексфоліативний дерматит; рідко - ангіоедема, синдромСтівенса - Джонсона.

Кістково-м''язова система та сполучна тканина: дужечасто – м''язові спазми та судоми, м''язово-скелетний біль, припухлість суглобів,рідко – ішіалгія.

Нирки та сечовидільна система: рідко – ниркованедостатність, біль у нирках, гематурія.

Репродуктивна система та молочні залози: рідко –гінекомастія, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, менорагія, біль усосках молочних залоз, сексуальні дисфункції.

Загальні порушення: дуже часто – затримка рідини,набряки, збільшення маси тіла, часто – пропасниця, стомлюваність, слабкість,озноб; рідко – сильне нездужання, геморагії, підвищення лужної фосфатази,креатиніну, зниження маси тіла, дуже рідко - анасарка.

 Відхилення лабораторних показників: цитопенія,нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіхдослідженнях при отриманні хворими високих доз (> 750 мг/добу) препарату.Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання - у хворих звперше діагностованою ХМЛ цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типамиХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІУ ступеня (ANC < 1,0х10⁹/л) ітромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50х10⁹/л була в 4-6разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (58-62% і 42-58% длянейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з вперше виявленою хронічноюфазою ХМЛ (14% для нейтропенії і 7% для тромбопенії). При вперше виявленійхронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІУ ступеня (ANC <0,5х10⁹/л) ітромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10х10⁹/л) спостерігаласьу 2% і < 1% хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії татромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 і від 3 до 4 тижнів. Це явищевдавалось усунути шляхом лікування Глівеком. Рідко доводилось відмінятилікування.

Виражене підвищення рівня трансаміназ або білірубінузустрічалось рідко (< 3% хворих) і звичайно контролювалось зниженням дозипрепарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перервстановила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікуваннядоводилось припиняти приблизно в 0,5% хворих. Проте один хворий у фазіакселерації помер від гострої печінкової недостатності; можливо, це булопов''язано із взаємодією Глівеку з високою дозою парацетамолу.

Негематологічні побічні реакції.

У випадку виникнення тяжких негематологічнихпобічних явищ лікування треба припинити до регулювання небажаного станухворого. Крім того, треба оцінити ризик побічного явища та прийняти рішеннящодо продовження лікування.

При підвищенні рівня білірубіну в 3 рази наднормальними значеннями або підвищенні печінкових трансаміназ у 5 разів віднорми Глівек треба відмінити, доки рівень білірубіну та трансаміназ не будеперевищувати в 1,5 та 2,5 раза від норм цих показників відповідно. Лікування Глівекомтакож може бути продовжено у зменшених дозах. Для дорослих доза потребуєзменшення від 400 до 300 мг або з 600 до 400 мг, у дітей - від 260 до 200мг/м² на день або від 340 до 260 мг/м².

Гематологічні побічні явища.

Зменшення дозування відповідно до розвиткунейтропенії або тромбоцитопенії рекомендовано згідно з таблицею:

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини абоексципієнтів препарату.

Передозування. Дані щодо доз вище 800 мг обмежені. У випадку передозуванняхворого треба обстежити та лікувати симптоматично.

У хворого, який отримав дозу 1200 мг у бластномукризі протягом 6 діб, виявлені підвищення рівня креатиніну, розвиток асциту,підвищення печінкових трансаміназ і рівня білірубіну. Терапія була перервана дозниження всіх підвищених показників без специфічного лікування на 1 тиждень івідновлена у дозі 400 мг без виникнення вищезазначених симптомів.

Особливостi застосування.

Терапію препаратом повинен проводити лікар, який маєдосвід лікування хворих на ХМЛ або пацієнтів із злоякісними пухлинами стромиорганів травного тракту відповідно.

Глівек слід приймати під час їди, запиваючивеликою склянкою води, щоб звести до мінімуму ризик ураження травного тракту.

Треба звернути увагу на застосування парацетамолупід час лікування Глівеком.

Тривалість дії Глівеку на організм можепідвищуватись у разі порушення функції печінки, тому Глівек слід з обережністюпризначати у пацієнтам з порушенням функції печінки та її недостатністю.Оскільки на цей час немає даних щодо клінічних випробувань Глівеку у пацієнтівз порушеною функцією печінки, ніяких спеціальних рекомендацій відносно підборудоз немає. Глівек не призначають пацієнтам з вираженою печінковоюнедостатністю, за винятком тих випадків, коли це вкрай потрібно. У цьомувипадку здійснюється нагляд за рівнями лейкоцитів і печінкових ферментів.

Випадки вираженої затримки рідини (плевральнийвипіт, набряк, легеневий набряк, асцит) спостерігалися приблизно в 1–2%пацієнтів, які приймали Глівек. Тому рекомендується регулярно визначати масутіла пацієнта. У разі непередбаченого швидкого збільшення маси тіла слід пильнообстежити пацієнта і за необхідності вжити відповідних підтримуючих ітерапевтичних заходів.

Під час терапії Глівеком необхідно регулярнопроводити повний аналіз крові. Лікування Глівеком хворих на хронічниймієлолейкоз пов’язано з розвитком нейтропенії і тромбоцитопенії. Однаквиникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якійпроводиться лікування, і частіше зустрічається у хворих на ХМЛ у прискоренійфазі або фазі бластного кризу, ніж у хворих на ХМЛ у хронічній фазі. ЛікуванняГлівеком можна припинити або зменшити дозу (див. “Спосіб застосування тадози”).

У пацієнтів, які отримуютьГлівек, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази,білірубін, лужна фосфатаза). Відхилення лабораторних показників слід регулюватиприпиненням терапії Глівеком і/або зменшенням дози препарату.

Глівек та його метаболіти не виводяться значноюмірою нирками. Кліренс креатиніну, як відомо, знижується залежно від віку, алевік істотно не впливає на кінетику Глівеку. Однак, оскільки у пацієнтів зпорушеною функцією нирок клінічні випробування не проводилися, ніякихспеціальних рекомендації відносно підбору доз немає.

Печінкова недостатність. Оскільки іматиніб метаболізується головним чином упечінці, при порушенні її функції припускається посилення активності Глівеку,тому його слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. Оскільки нирковий кліренс Глівеку незначний, упацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу організму неочікується. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується бутиобережними.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку фармакокінетика Глівекупевною мірою не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали більше20% пацієнтів віком 65 років і старше, відмінностей у фармакокінетиціпрепарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендаціїщодо дозування препарату для осіб похилого віку не потрібні.

Вагітність.

Немає ніяких даних щодо застосування Глівекувагітними. Однак дослідження на тваринах показали токсичну дію на репродуктивнуфункцію, але потенційний ризик для плода не відомий. Глівек не слідзастосовувати під час вагітності, якщо немає особливої необхідності. Якщо ж вінзастосовується під час вагітності, пацієнт повинен бути поінформований пропотенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку рекомендується під часлікування застосовувати ефективні контрацептивні засоби.

Лактація.

Невідомо, чи виділяється Глівек в молоко людини. Утварин Глівек і/або його метаболіти значною мірою виділяються в молоко. Томужінки, які приймають Глівек, не повинні годувати груддю.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Лікарські засоби, які можуть підвищуватиконцентрацію іматинібу в плазмі

Субстанції, які пригнічуютьактивність ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад кетоконазол, ітраконазол,еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищуватиконцентрацію Глівеку. Відмічалося істотне підвищення концентрації іматинібу(середнє значення С_max i AUC Глівеку підвищувалося на 26% і 40%відповідно) у здорових осіб, коли він застосовувався спільно з разовою дозоюкетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід бути обережними при призначенні Глівекуспільно з інгібіторами класу CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентраціюіматинібу в плазмі

Субстанції, які є стимуляторамиактивності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентраціюіматинібу в плазмі. При сумісному застосуванні лікарські засоби, які стимулюютьCYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбіталабо звіробій звичайний (hypericum perforatum), відомий також як St. John^,sWort), можуть послабляти дію Глівеку.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватисяпід впливом Глівеку

Іматиніб підвищує середнєзначення С_max i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разавідповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бутиобережними, призначаючи Глівек одночасно із субстратами CYP3A4 з вузькоютерапевтичною широтою (наприклад циклоспорином або пімозидом). Глівек може підвищуватиконцентрацію в плазмі інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4(наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторівкальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA-редуктази, наприклад статини тощо).

Оскільки варфарин метаболізуєтьсяCYP2С9, пацієнти, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові,повинні приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro Глівек пригнічує активність ізоензимуCYP2D6 цитохрому Р450 в концентраціях, які подібні до концентрацій, щовпливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6потенційно підвищується, якщо їх застосовують разом з Глівеком. Хоч ніякіспецифічні дослідження не проводилися, слід бути обережними.

Умови та термiн зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30⁰Св оригінальній упаковці. Препарат необхідно зберігати в недоступному для дітеймісці.

Термін придатності - 3 роки.