ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ВІРАСЕПТ

(VIRACEPT®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nelfinavir; (3S,4aS,8aS)-N-tert-Butyl-2-[(2R,3R)-3-(3,2-cresotamido)-2-hydroxy-4-(phenyl-thio)butyl] decahydro-3-isoguinolinecarboxamide monomethanesulfonate (salt);

основні фізико-хімічні властивості: блакитні таблетки у формі капсул з написом“ВІРАСЕПТ” з одного боку та “250 мг” - з іншого;

склад: 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату (безводного) 292,25 мг, щовідповідає 250 мг нелфінавіру;

допоміжні речовини: кальцію силікат, кросповідон, магнію стеарат, Е 132індигокармін порошок.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05AE04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) – фермент,необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусуна окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до інфікування. Розщепленняцих вірусних поліпротеїнів вкрай важливо для дозрівання інфекційного вірусу.Нелфінавір зв’язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджаєрозщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих віруснихчасточок, нездатних до інфікування інших клітин.

Комбінація Вірасепту з іншими протиретровірусними препаратами зменшуєвірусемію і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведенихдосліджень і досліджень, які тривають, свідчить про те, що Вірасепт уповільнюєпрогресування захворювання.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичнівластивості нелфінавіру вивчалися у здорових добровольців і ВІЛ-інфікованиххворих, при цьому істотних розходжень між ними не виявлено.

Всмоктування

Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 – 750 мг(2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентраціїпрепарату в плазмі досягаються, як правило, через 2 – 4 год. Післябагаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 год протягом 28 днів(рівноважний стан) максимальні концентрації в плазмі сягають 3 – 4 мкг/мл, амінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 – 3 мкг/мл.Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження зрадіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, щовиявляються в сечі, дало змогу припустити, що всмоктується приблизно 78%перорально прийнятої дози.

Впливїжі на всмоктування після перорального застосування

При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації вплазмі і площа під кривою “концентрація – час” постійно були в 2 – 3 разивищими, ніж після прийому натще. Збільшення плазматичних концентрацій післяприйому препарату під час їжі не залежить від вмісту жиру в їжі.

Розподіл

У людини і тварин розрахунковий об’єм розподілу (2 – 7 л/кг)перевищував загальний об”єм води в організмі, що дає змогу припускати значнепроникнення нелфінавіру в тканини. Хоча досліджень у людини не проводилося,одноразове введення ¹⁴С-нелфінавіру в дозі 50 мг/кг щурам показало,що його концентрації в головному мозку були нижчими, ніж в інших тканинах,однак in vitro перевищували 95% ефективної противірусної концентрації (ЕС95). Усироватці нелфінавір переважно (98%) зв’язується з білками. Високі концентраціїсаквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Метаболізм

Після одноразового перорального прийому 750 мг ¹⁴С-нелфінавірунезмінений нелфінавір становив 82 – 86% від всієї радіоактивності в плазмі. Уплазмі були знайдені один головний і декілька побічних метаболітів, якіутворюються шляхом окислення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку самупротивірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізмнелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р-450, утому числі CYP3A.

Виведення

Показники перорального кліренсу після одноразового (24 – 33 л/год) іповторного прийомів (26 – 61 л/год) вказують на помірну і високу печінковубіодоступність нелфінавіру. Період напіввиведення з плазми, як правило,становив 2,5 – 5 год. Велика частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, щомістила ¹⁴С-нелфінавір, визначалася в калі; радіоактивність каловихмас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його численнимиоксиметаболітами. У сечі визначалося лише 1 – 2% прийнятої дози, головним чином– у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей

У дітей віком від 2 до 13 років пероральний кліренс нелфінавіруприблизно в 2 – 3 рази вищий, ніж у дорослих. Призначення Вірасепту у виглядіпорошку для внутрішнього застосування або таблеток у дозах близько 20 – 30мг/кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти рівноважних концентрацій вплазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які одержують по 500 – 750 мг надобу розподілених на три прийоми.

Показання до застосування.

Вірасепт показаний для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей укомбінації з іншими противірусними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Вірасепт призначають внутрішньо, під час їжі.

Дорослі і діти старше 13 років. Рекомендована доза – по 750 мг (тритаблетки по 250 мг) три рази на добу, або по 1250 мг (п’ять таблеток по 250 мг)два рази на добу.

Діти віком від 2 до 13 років включно. Дітям рекомендовано призначатипрепарат у вигляді порошку для перорального прийому із розрахунку на разовудозу 20 – 30 мг/кг три рази на добу. У вигляді таблеток призначають дітям, якіможуть проковтнути таблетку та з масою тіла від 18 кг.

Порушення функції печінки і нирок

Дотепер немає даних щодо застосування у цих категорій хворих.

Побічна дія.

Безпека Вірасепту оцінювалася у хворих, які одержували препарат увигляді монотерапії або сумісно з нуклеозидними аналогами. Більшість небажанихявищ, які спостерігалася, були виражені слабо. Найчастіша побічна дія Вірасепту- діарея.

Рідше (2-10%) у клінічних дослідженнях відзначалися такі побічніреакції:

шкіра і придатки шкіри: висипи;

шлунково-кишкові порушення: метеоризм, нудота, біль у животі;

організм у цілому: астенія;

ендокринні порушення і метаболізм: рідко відмічалися гіперглікемія,виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадкахгіперглікемія носила виражений характер і супроводжувалась кетоацидозом. Удеяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Чіткогозв’язку призначення Вірасепту і виникнення гіперглікемії немає.

Можливі ліпідні порушення, які проявляються перерозподілом жировоїтканини, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією.

У будь-якому випадку протягом лікування необхідно контролювати рівеньліпідів і глюкози в крові.

зміни лабораторних показників: зменшення числа нейтрофілів, підвищеннячисла лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази й аланінамінотрансферази.

Протипоказання. Клінічно значуща гіперчутливість до нелфінавіру абобудь-якого компонента, що входить до складу препарату.

Передозування. Дані про гострі передозуванняВірасепту у людини обмежені. Специфічного антидоту при передозуванні Вірасептунемає. Препарат, що не всмоктався, видаляють, викликаючи блювання, або шляхомпромивання шлунка. Для видалення препарату, що не всмоктався, доцільнопризначати активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв’язується збілками, діаліз навряд чи буде видаляти достатні кількості препарату із крові.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи.

Нелфінавір метаболізується і виводиться в основному печінкою. Отже,необхідно з обережністю призначати Вірасепт хворим з порушенням функціїпечінки. З сечею виводиться лише 1 – 2% дози Вірасепту, отже, порушення функціїнирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

Безпека та ефективність нелфінавіру у дітей віком до 2 років невстановлені. Отже, нелфінавір можна призначати дітям до 2 років лише в томувипадку, коли потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.

Є повідомлення про збільшення частоти кровотеч, у тому числі -спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію, якіодержують інгібітори протеази. Деяким хворим доводилося призначати фактор VIII.Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібітором протеазипродовжували або спочатку переривали, а потім відновлювали. Передбачаєтьсянаявність причинного зв’язку між інгібіторами протеази і даним типом побічнихдій, хоча її механізм не з”ясований. Отже, хворих на гемофілію необхіднопопереджати про можливе підвищення ризику кровотеч.

Вагітність і лактація

У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах, у яких твариниодержували дози, що забезпечували таку саму системну експозицію до препарату,як і застосовувані в клініці, ніяких небажаних явищ, пов’язаних з препаратом,не спостерігалося. Клінічний досвід застосування препарату у вагітних жіноквідсутній. До появи додаткових даних Вірасепт слід призначати при вагітностілише у виняткових випадках.

ВІЛ-інфікованим жінкам ні в якому разі не рекомендується годувати дітейгруддю, щоб уникнути зараження їх на ВІЛ. Дані щодо екскреції нелфінавіру зжіночим молоком відсутні. Дослідження на лактуючих щурах показали, щонелфінавір надходить в грудне молоко. До появи додаткових даних жінкамрекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Вірасепт.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Нелфінавір метаболізується частковосистемою цитохрому Р-450 3А (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічуєCYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідноз обережністю одночасно призначати його з індукторами CYP3A або потенційнотоксичними препаратами, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. За даними,отриманими in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чипригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші протиретровірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій міжнелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином,ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозинрекомендується приймати натще, Вірасепт слід приймати під час їжі через 1 годпісля диданозину або більш, ніж за 2 год до прийому диданозину.

Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після триразового прийомуритонавіру по 500 мг 2 рази на добу супроводжувався збільшенням площі підкривою “концентрація в плазмі – час” (AUC) для нелфінавіру на 152% іподовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 156%. Одноразовий прийомВірасепту в дозі 750 мг після прийому індинавіру по 800 мг через кожні 8 годпротягом 7 днів супроводжувався збільшенням площі під кривою AUC длянелфінавіру на 83% і подовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 22%.Одноразовий прийом 800 мг індинавіру після прийому Вірасепту по 750 мг три разина добу протягом 7 днів призводило до 51% збільшення площі під кривою AUC дляіндинавіру і п’ятиразового підвищення мінімальних концентрацій (через 8 годпісля прийому), але не підвищувало максимальну концентрацію. Безпека цієїкомбінації препаратів не встановлена. Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750мг після триразового прийому саквінавіру по 1200 мг 3 рази на добусупроводжувався збільшенням площі під кривої AUC для нелфінавіру на 30%.Одноразовий прийом 1200 мг саквінавіру після прийому Вірасепту по 750 мг трирази на добу протягом 4 днів призводив до збільшення площі під кривою AUC длясаквінавіру на 392%. Безпека цієї комбінації не встановлена.

Індуктори ферментів метаболізму. Рифампіцин зменшує площу під кривоюAUC нелфінавіру на 82%. Інші потужні індуктори CYP3A (невірапін, фенобарбітал,фенітоїн, карбамазепін) також можуть зменшити концентрації нелфінавіру вплазмі. Якщо хворому, який приймає Вірасепт, необхідне лікування вищезгаданимипрепаратами, лікар повинен знайти їм альтернативу. Одночасне призначенняВірасепту і рифабутину призводить до зменшення площі під кривою AUC нелфінавіруна 32% і до збільшення площі під кривою AUC рифабутину приблизно на 200%. Приодночасному застосуванні Вірасепту і рифабутину дозу останнього потрібнозменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Вірасепту ісильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущогозбільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Вірасепт можна призначатиодночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A(флуконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Вірасепт підвищує концентрації терфенадину вплазмі, отже, їх не слід призначати одночасно аби уникнути тяжких абозагрозливих для життя аритмій. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії застемізолом і цизапридом, Вірасепт не слід призначати одночасно з цимипрепаратами. Хоча спеціальних досліджень на цю тему не проводилося, потужніседативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам абомідазолам, також не слід застосовувати разом з Вірасептом, оскільки їхнійседативний ефект може подовжуватися. Вірасепт може збільшувати плазматичніконцентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторівкальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібно пильноспостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значущі взаємодіїз дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншимимакролідами не очікуються.

Призначення Вірасепту по 750 мг три рази на добу і препарату “ОВКОН-35”(Брістол-Майєрс-Сквібб) протягом 7 днів супроводжувалося зниженням AUCетинілестрадіолу на 47%, а АUC норетиндрону – на 185%, що вказує нанеобхідність збільшення дози перорального контрацептивного препарату; однакефективність збільшення дози не оцінювалася. Слід розглянути питання щодозастосування інших засобів контрацепції.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30^ОС.

Термін придатності - 3 роки.