ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

НЕЛФІН-250

(NELFIN-250)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nelfinavir;[(3S)-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(1,1-диметилетил)декагідро-2-[2-гідрокси-3-[(3-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно]-4-(фенілтіо)бутил]-3-ізохінолінкарбоксамідмоно-метансульфіонат (сіль);

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, блакитногокольору;

склад: 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мгнелфінавіру;

допоміжні речовини: кальцію силікат, вода очищена, кросповідон, магніюстеарат, барвник Opadry Y-1-7000 білий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії.Інгібітори протеази.

Код АТС J05A E04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусуімунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичногорозщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять доскладу ВІЛ, здатного інфікуватись. Нелфінавір зв’язується з активною ділянкоюпротеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що приводить до утвореннянезрілих вірусних частинок, не здатних інфікувати інші клітини.

Комбінація Нелфінавіру мезилату з іншимипротивірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшуєкількість CD4-клітин. Нелфінавір мезилат спричиняє адитивний і синергічнийефект стосовно ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимівтерапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази, без посилення їхцитотоксичності.

Перехресна резистентність до Нелфінавірумезилату та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препаратидіють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів іненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitroчутливість до Нелфінавіру мезилату.

Фармакокінетика. Після одноразовогоабо багаторазового перорального прийому 500 - 750 мг (2 або 3 таблетки по 250мг) Нелфінавіру під час їди максимальні концентрації препарату в плазмідосягалися, як правило, через 2 - 4 год. Після багаторазового прийому по 750 мгчерез кожні 8 год протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентраціїу плазмі становлять 3 - 4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомомнаступної дози) – 1 - 3 мкг/мл. Після одноразового прийому різних дозконцентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози.Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження зрадіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, щовиявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78%перорально прийнятої дози.

При прийомі препарату під час їди йогомаксимальні концентрації у плазмі в 2 - 3 рази вище, ніж після приймання натще.Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їди незалежало від вмісту жиру в їжі.

У людини розрахунковий об’єм розподілу (2 -7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дозволяє припускативелике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці великий обсяг нелфінавіру(98%) зв’язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмізбільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Після одноразового перорального прийому 750мг ¹⁴С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 - 86%радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і кількадругорядних метаболітів, що утворюються шляхом окислювання. Головнийоксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну активність, як і вихіднийпрепарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численнихізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Показники перорального кліренсу післяодноразового (24 - 33 л/год) і повторного прийому (26 -61 л/год) вказують напомірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фазинапіввиведення у плазмі, як правило, дорівнював 2,5 - 5 год. Велика частина(87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила ¹⁴С-нелфінавіру,виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була зумовлена міченимнелфінавіром (22%) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялися лише 1- 2% прийнятої дози, головним чином - у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей від 2 до 13років при пероральному введенні кліренс нелфінавіру приблизно у 2 - 3 разивищий, ніж у дорослих. Застосування препарату у вигляді таблеток у дозахприблизно 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу під час їди дозволяє досягти рівноважнихконцентрацій у плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які одержуютьнелфінавір по 500 -750 мг 3 рази на добу.

Показання для застосування. Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованихдорослих і дітей, разом із протиретровірусними препаратами групи нуклеозидних аналогів.

Спосіб застосування та дози. Таблетки приймають внутрішньо, переважно -під час їди.

Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг(три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.

Діти від 2 до 13 років включно: по 20 - 30мг/кг 3 рази на добу.

Побічна дія. Більшість з небажаних явищ, що спостерігаються,виражені слабко. Найчастішою побічною дією препарату може бути діарея.

Рідше можуть виникати такі побічні реакції,як висипання на шкірі, метеоризм, нудота, болі в животі, астенія, зменшеннякількості нейтрофілів, підвищення кількості лімфоцитів, підвищення активностікреатинкінази і аланінамінотрансферази.

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату.

Передозування. При передозуванні препарат видаляють, викликаючи блюванняабо промиваючи шлунок. Доцільно призначити активоване вугілля. Оскількинелфінавір значною мірою зв’язується з білками, діаліз навряд чи усуне значнікількості препарату з крові.

Особливості застосування. Нелфінавір метаболізується в основному впечінці. Отже, необхідно дотримуватись обережності при призначенні Нелфінавірухворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дозиНелфінавіру, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентраціїнелфінавіру в плазмі.

Безпека та ефективність Нелфінавіру прилікуванні дітей до 2 років не встановлені. Отже, Нелфінавір слід призначатидітям до 2 років тільки в тому випадку, якщо потенційні переваги терапіїперевищують можливий ризик.

У хворих на гемофілію, які одержують інгібіторипротеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтаннихпідшкірних гематом і гемартрозів.

Клінічний досвід застосування Нелфінавірувагітними відсутній. До появи додаткових даних Нелфінавір слід призначати привагітності тільки у виняткових випадках. Жінкам рекомендується припинитигодування груддю, якщо вони одержують Нелфінавір. ВІЛ-інфікованим жінкам нерекомендується годування немовлят груддю через загрозу інфікування дітей.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Нелфінавір метаболізується частковосистемою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча Нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A,як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхіднодотримуватись обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A абопотенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A.Згідно з даними, одержаними in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавірнавряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значимихвзаємодій між Нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином +ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскількидиданозин рекомендується приймати натще, Нелфінавір слід приймати під час їдичерез 1 годину після диданозину або більше як за 2 години до прийомудиданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Могутнііндуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін)можуть зменшити концентрації Нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймаєНелфінавір, необхідно лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їмальтернативу. При сумісному прийомі Нелфінавіру і рифабутину дозу останньогопотрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночаснепризначення Нелфінавіру і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводитьдо клінічно значимого збільшення концентрацій Нелфінавіру в плазмі. Отже,Нелфінавір можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічнимиінгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином,кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелфінавірпідвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначатиодночасно, щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскількиймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелфінавір не слідпризначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень непроводилося, могутні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад,тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з препаратом,оскільки їх седативний ефект може подовжуватися. Нелфінавір може збільшуватиплазмові концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад,блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібноретельно спостерігати щодо ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму,клінічно значимі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином,триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелфінавір здатний знижувати концентраціїпероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від15°С до 30°С унедоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.