Пероральный гипогликемический препарат, производное тиазолидиндионового ряда. Является мощным и высокоселективным агонистом гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Актос снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинзависимой глюкозы и снижение выброса глюкозы из печени. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
При сахарном диабете типа 2 уменьшение инсулинорезистентности под действием препарата Актос вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в плазме и гемоглобина A1c (гликозилированный гемоглобин, HbA1c). В монотерапии и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, метформином или инсулином препарат улучшает контроль уровня сахара в крови.
При сахарном диабете типа 2 с нарушением липидного обмена на фоне лечения препаратом отмечается снижение уровня триглицеридов и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.
При применении препарата Актос у больных сахарным диабетом типа 2, проведенные эхокардиографические обследования не выявили заметного увеличения среднего показателя индекса массы левого желудочка или заметного уменьшения среднего показателя сердечного индекса.
2>
ФармакокинетикаВсасывание
После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. Cmax в плазме достигается через 2 ч. При приеме пищи наблюдалось незначительное увеличение времени достижения Cmax до 3-4 ч, но степень всасывания не изменялась.
Распределение
После приема однократной дозы кажущийся Vd пиоглитазона составляет в среднем 0.63±0.41 (среднее ± SD-квадратичное отклонение) л/кг. Пиоглитазон в значительной степени связывается с белками сыворотки крови человека (>99%), в основном с альбумином; в меньшей степени - с другими белками сыворотки. Метаболиты пиоглитазона M-III и M-IV также в значительной степени связываются с альбумином сыворотки (>98%).
Как у здоровых добровольцев, так и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип II) равновесная концентрация пиоглитазона составляет около 30-50% от пика концентраций общего пиоглитазона в сыворотке и 20%-25% от AUC.
Метаболизм
Пиоглитазон интенсивно метаболизируется в печени в результате реакций гидроксилирования и окисления с образованием метаболитов. Метаболиты М-II, М-IV (гидроокиси-производные пиоглитазона) и M-III (кето-производные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность на моделях сахарного диабета типа 2 у животных.
Метаболизм пиоглитазона в печени происходит при участии основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4).
В исследовании in vitro пиоглитазон не ингибирует активность Р450. Исследования in vivo не проводились.
Выведение
T1/2 неизмененного пиоглитазона составляет 3-7 ч, общего пиоглитазона (пиоглитазон и активные метаболиты) - 16-24 ч. Клиренс пиоглитазона составляет 5-7 л/ч.
После приема внутрь около 15-30% дозы пиоглитазона обнаруживается в моче. Почками выводится ничтожно малое количество пиоглитазона, в основном, в форме метаболитов и их конъюгатов. Считается, что при приеме внутрь большая часть дозы выделяется с желчью как в неизмененной форме, так и в форме метаболитов и выводится из организма с калом.
Концентрации пиоглитазона и активных метаболитов в сыворотке крови остаются на достаточно высоком уровне через 24 ч после однократного введения суточной дозы.
3>
ПоказанияСахарный диабет типа 2:
— в качестве дополнительного средства к диетотерапии и физическим упражнениям;
— для проведения монотерапии или в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и назначения монотерапии одним из указанных выше препаратов.
4>
Режим дозированияДозу устанавливают индивидуально.
Актос назначают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.
Для лечения сахарного диабета типа 2 при монотерапии Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до максимальной, составляющей 45 мг/сут. При неэффективности монотерапии следует предусмотреть возможность проведения комбинированной терапии.
При комбинированной терапии c производными сульфонилмочевины Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу производного сульфонилмочевины можно оставить без изменения, при развитии гипогликемии дозу последнего необходимо уменьшить.
В комбинации с метформином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу метформина можно оставить без изменения. Риск развития гипогликемии при данной комбинации незначителен, поэтому необходимость в коррекции дозы метформина маловероятна.
В комбинации с инсулином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении концентрации глюкозы в плазме до уровня менее 100 мг/дл дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. Дальнейшую коррекцию дозы инсулина следует проводить индивидуально с учетом уровня гликемии.
При комбинированной терапии максимальная доза препарата Актос составляет 30 мг/сут.
У больных с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата Актос не требуется.
5>
Побочное действиеСо стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии (от слабой до выраженной) - в 1% случаев при приеме плацебо, в 2% случаев при применении Актоса в комбинации с производным сульфонилмочевины, в 5% случаев при применении плацебо в комбинации с инсулином, в 8% случаев при применении Актоса в дозе 15 мг в комбинации с инсулином, в 15% случаев при комбинации Актоса в дозе 30 мг с инсулином; отеки - 4.8% при монотерапии, 15.3% - в комбинации с инсулином.
Со стороны системы кроветворения: 1-1.6% - анемия; 2-4% - снижение гемоглобина и гематокрита. Эти изменения в основном наблюдались через 4-12 недель после начала лечения, оставались относительно постоянными и не были связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами.
Со стороны лабораторных показателей: зарегистрированы случаи повышения АЛТ ≥3 раза (0.25%), которые были обратимыми и не связанными с применением препарата Актос; отмечались редкие случаи временного повышения уровня КФК, которые не имели никаких клинических последствий и взаимосвязь которых с приемом препарата Актос не установлена; средние значения билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТ снижались в конце лечения по сравнению с аналогичными показателями до начала лечения.
6>
Противопоказания— сахарный диабет типа 1;
— диабетический кетоацидоз;
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— установленная повышенная чувствительность к пиоглитазону или к одному из компонентов препарата.
7>
Применение при беременности и кормлении грудьюАдекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Актоса при беременности не проводилось. Поскольку имеющаяся в настоящее время информация убедительно свидетельствует о том, что повышенный уровень гликемии при беременности связан с увеличением частоты возникновения врожденных аномалий, а также с увеличением частоты развития патологии в неонатальном периоде и с увеличением смертности, при беременности рекомендуется применять инсулин.
Неизвестно, выделяется ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Актоса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
8>
Применение при нарушениях функции печениНе следует назначать препарат при наличии клинических проявлений заболевания печени в активной фазе или при увеличении активности АЛТ в 2.5 раза выше верхней границы нормы. При умеренно повышенной активности ферментов печени (АЛТ менее чем в 2.5 раза выше верхней границы нормы) до начала лечения или во время лечения препаратом Актос больных необходимо обследовать для определения причины повышения показателей. При умеренном повышении активности ферментов печени следует с осторожностью начинать или продолжать лечение препаратом Актос. В этом случае рекомендуется более частый контроль клинической картины и проведение исследования уровня активности печеночных ферментов.
9>
Применение при нарушениях функции почекУ больных с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата Актос не требуется.
0>
Особые указанияВ комплекс мер для лечения сахарного диабета типа 2 помимо приема препарата Актос необходимо включить рекомендованную диетотерапию и физические упражнения. Это важно не только в начале терапии сахарного диабета типа 2, но также и для поддержания эффективности лекарственной терапии.
Эффективность лечения препаратом предпочтительнее оценивать по уровню HbA1c, который является наиболее адекватным показателем контроля гликемии в течение длительного времени, по сравнению с определением только уровня гликемии натощак. HbA1c отражает уровень гликемии в течение последних 2-3 мес. Лечение препаратом Актос рекомендуется проводить в течение времени, достаточного для оценки изменения уровня HbA1c (3 мес), если при этом не наблюдается ухудшения контроля гликемии.
Не следует назначать препарат при наличии клинических проявлений заболевания печени в активной фазе или при увеличении активности АЛТ в 2.5 раза выше верхней границы нормы. При умеренно повышенной активности ферментов печени (АЛТ менее чем в 2.5 раза выше верхней границы нормы) до начала лечения или во время лечения препаратом Актос больных необходимо обследовать для определения причины повышения показателей. При умеренном повышении активности ферментов печени следует с осторожностью начинать или продолжать лечение препаратом Актос. В этом случае рекомендуется более частый контроль клинической картины и проведение исследования уровня активности печеночных ферментов.
В случае увеличения активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ в >2.5 раза выше верхней границы нормы) на фоне лечения препаратом Актос контроль функции печени следует проводить чаще и до тех пор, пока уровень не вернется к норме или к показателям, которые наблюдались до проведения лечения. Если активность АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то повторный тест по определению активности АЛТ следует провести как можно быстрее. Если активность АЛТ остается на уровне в 3 раза больше верхней границы нормы, лечение препаратом Актос следует прекратить.
В период лечения при подозрении на развитие нарушений функции печени (появление тошноты, рвоты, болей в животе, усталости, отсутствия аппетита, темной мочи) следует определить показатели функциональных тестов печени. Решение вопроса о продолжении терапии препаратом Актос следует принимать на основании клинических данных с учетом лабораторных показателей. В случае возникновения желтухи лечение препаратом следует прекратить.
При изучении функции печени у пациентов, принимавших Актос, не было получено доказательств того, что препарат оказывает гепатотоксическое действие или вызывает повышение активности АЛТ.
С осторожностью следует назначать Актос больным с отеками.
Развитие анемии, снижение гемоглобина и уменьшение гематокрита могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами.
У больных с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая препарат Актос, может вызвать овуляцию. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции.
Клинические исследования с применением препарата Актос в дозе более 30 мг/сут в комбинации с другими гипогликемическими средствами не проводились.
Данных о применении препарата Актос в комбинации с другими препаратами тиазолидиндиона не имеется.
Контроль лабораторных показателей
До начала лечения препаратом Актос, в течение первого года лечения (каждые 2 месяца) и затем периодически следует контролировать активность АЛТ.
Использование в педиатрии
Данные о безопасности и эффективности применения препарата Актос у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата Актос у этой категории пациентов не рекомендуется.
1>
ПередозировкаБыл зарегистрирован один случай передозировки препаратом Актос (прием 120 мг/сут). При этом не отмечалось каких-либо специфических клинических симптомов.
Лечение: проведение симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений.
2>
Лекарственное взаимодействиеВлияние препарата Актос на эффективность контрацептивов для приема внутрь не изучено. Однако при применении другого производного тиазолидиндиона вместе с пероральными контрацептивами наблюдалось снижение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме примерно на 30%. Следовательно, у больных, принимающих Актос и пероральные контрацептивы, возможно снижение эффективности контрацепции.
При одновременном приеме препарата Актос (45 мг/сут) и глипизида (5 мг/сут) в течение 7 дней не наблюдалось изменений равновесного состояния фармакокинетики глипизида.
Однократный прием метформина (1000 мг) на фоне 7-дневного приема Актоса в дозе 45 мг/сут не вызывал изменений фармакокинетики метформина.
При одновременном приеме препарата Актос (45 мг/сут) и дигоксина (0.25 мг/сут) в течение 7 дней не наблюдалось изменений равновесного состояния фармакокинетики дигоксина.
При одновременном применении препарата Актос (45 мг/сут) и варфарина в течение 7 дней не наблюдалось изменений равновесного состояния фармакокинетики варфарина. Кроме того, Актос не оказывал выраженного влияния на протромбиновое время у больных, которым проводилось длительное лечение варфарином.
Кетоконазол ингибирует до 85% метаболизма пиоглитазона в печени in vitro. Больным, получающим кетоконазол одновременно с препаратом Актос, должен более регулярно проводиться гликемический контроль.
4>
Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С в плотно закрытой упаковке. Защищать от воздействия влажности. Срок годности - 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.