ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

НЕОБЕН

(NEOBEN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: vinorelbine; 3΄,4΄-дидегідро-4΄-дезокси-С΄-норвінкалейкобластин[R-(R*,R*)-2,3-дигідроксибутанедіоат (1:2) (сіль)];

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;

склад: 1 мл розчину містить: вінорельбіну тартрату, еквівалентноговінорельбіну – 10 мг;

допоміжні речовини: кислота винна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакологічна група. Протипухлинні препарати. Алкалоїди барвінка та їханалоги. Код АТС L01С А04.

Фармакологічні властивості. Вінорельбін відрізняється структурно відвінбластину та інших лікарських засобів цієї групи катарантинною частиною, якає місцем структурної модифікації вінорельбіну. Це надає вінорельбінувисокоспецифічних антимітотичних властивостей та посилює його ліпофільність. Восновному, цитотоксичний ефект виявляється у взаємодії з апаратом мікротрубочокклітини, з яких складається веретено ділення, і призводить до зупинкиклітинного циклу у метафазі. Існують принаймні два типи точок зв’язування зтубуліном. Зв’язування в точках з високою спорідненістю, їх менша кількість, призводитьдо переривання процесу синтеза мікротрубочок. Зв’язування в точках із низькоюспорідненістю відбувається при високих концентраціях препарату і призводить дорозщеплення мікротрубочок на спіральні профіламенти і повного їх руйнування.Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіну до мікротрубочок клітин,які перебувають у фазі мітозу. Вінорельбін майже не виявляє активності (завинятком високих концентрацій) щодо апарату мікротрубочок аксонів та іншихкласів мікротрубочок, і з цим, можливо, пов’язана менша нейротоксичність ніжінших алкалоїдів барвінку.

Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньовенно. У межахзастосування терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається. Післявнутрішньовенного введення препарату у дозі 30 мг/м² протягом 15-20хв пікова концентрація у плазмі становить 480-1230 нг/мл і поступовозменшується протягом 2 год. Відбувається значний розподіл препарату упериферичних тканинах. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об’ємрозподілу (Vss=27-76 л/кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці,селезінці, нирках, легенях, тимусі, серці та м’язах. Мінімальний розподіл ужирову тканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значнезв’язування вінорельбіну з тромбоцитами та лімфоцитами. У крові 78%концентрації препарату пов’язано з тромбоцитами. Має місце зв’язування і зальбуміном та α-1-ацид-глікопротеїном, таким чином, загальне зв’язуванняпрепарату в сироватці крові становить 69-91%. Метаболізм відбувається впечінці. Один з активних метаболітів, діацетил – вінорельбін, має подібнупротипухлинну активність і токсичність. Вінорельбін виділяється нирками(16-21%) і з жовчю (34-58%). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24год. Через повільне виведення вінорельбіну з периферичних тканин термінальнийперіод напіввиведення варіює від 27,7 до 43,6 год. 95% вінорельбіну, щовиводиться з сечею, становить незмінений препарат.

Показання для застосування.

Недрібноклітинний рак легенів

Необен показанийхворим для амбулаторного лікування недрібноклітинного раку легенів, яким непланується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія з можливістювиліковування або у разі поширення захворювання, як монопрепарат або вкомбінації з цисплатином.

Пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів IV стадії вінорельбінпоказаний як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.

Пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів III стадії вінорельбінпоказаний у комбінації з цисплатином.

Необен також застосовується у лікуванні раку молочної залози,лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

Недрібноклітинний рак легенів

як монотерапія неоперабельного недрібноклітинного раку легенів IV стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз натиж.

у комбінації з цисплатином для хіміотерапії неоперабельногонедрібноклітинного раку легенів III стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.у комбінації з цисплатином внутрішньовенно в 1-й та 29-й день і потім кожні 6тиж.

Метастатичний рак молочної залози

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж. якмонотерапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Рак яєчників або хвороба Ходжкіна

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.

Рак голови та шиї

20-25 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.

Варіантидозування

Гематологічна токсичність

Кількість нейтрофілів повинна становити принаймні 0,5x10⁹/лперед введенням вінорельбіну. Коригування дози має грунтуватися на даних вмістунейтрофілів, одержаних у день лікування.

Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x10⁹/л: вводити 100% дози,тобто 30 мг/м² .

Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x10⁹/л: вводити 50% дози,тобто 15 мг/м² .

Якщо вміст нейтрофілів <1,0x10⁹/л: дозу не вводити йперевірити вміст нейтрофілів через тиждень. Якщо вміст нейтрофілів залишається<1,0x10⁹/л протягом 3 тиж, необхідно припинити введеннявінорельбіну.

У пацієнтів із гарячкою та/або септичним станом на фоні нейтропенії.

Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x10⁹/л: уводити 75%.

Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x10⁹/л: уводити 37,5% .

Якщо вміст нейтрофілів <1,0x10⁹/л: якщо терапіявінорельбіном не проводилася протягом понад 3 тиж через те, що вмістнейтрофілів залишався <1,0x10⁹/л, терапію вінорельбіном необхідноприпинити.

Недостатність функції печінки

У випадках, коли під час лікування вінорельбіном розвиваєтьсягіпербілірубінемія, доза вінорельбіну коригується відповідно до показниказагального білірубіну.

Загальний білірубін ≤20 мг/л: уводити 100% дози, тобто 30 мг/м².

Загальний білірубін 21-30 мг/л: уводити 50% дози, тобто 15 мг/м² .

Загальний білірубін >30 мг/л: уводити 25% дози, тобто 7,5 мг/м².

Недостатність функції нирок

Якщо загальний кліренс креатинину (CrCl) понад 60 мл/хв, корекція дозине проводиться. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам із порушеннямфункції нирок (CrCl≤60 мг/хв).

Нейротоксичність

У випадку розвитку симптомів нейроксичності рекомендується припинитивведення вінорельбіну.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Необен.

Під час роботи іззазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами,необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бутинавчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному дляцього приміщенні з дотриманням асептичних умов.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Перед введенням Необен розводять у шприці або у флаконі (мішку) ізрозчином для внутрішньовенного введення.

У шприці: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 1,5-3,0 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкозидля ін’єкцій.

У флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення:розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 0,5- 2,0 мг/мл в 0,9 %розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, розчиніРінгера для ін’єкцій або розчині Рингера лактату для ін’єкцій.

Розведений у шприці розчин уводиться через систему для інфузії розчинівна протягом 6-10 хв. Після закінчення ін’єкції вінорельбіну рекомендуєтьсяструйно ввести щонайменше 75-125 мл вище зазначеного розчину.

Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовахкімнатного освітлення при температурі від 5°С до 30°С в шприцах з поліпропіленуабо мішках з полівінілхлориду.

Побічна дія.

Гематологічна токсичність. Дозолімітуюча токсичність при застосуваннівінорельбіну складається з нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії. Нейтропеніяспостерігається у 2/3 пацієнтів. Зниження рівня нейтрофілів спостерігається на7 – 14-й день, нормалізація кількості нейтрофілів відбувається на 24-й день.

Незважаючи на досить велику частоту нейтропенії (9,1% циклів лікування),тільки 7% пацієнтів вимагають госпіталізації через нейтропенічну гарячку абодокументоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодів нейтропенії талейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікування вінорельбіном.Тяжке пригнічення кісткового мозку не є типовим. Анемія відмічається часто, алепомірної вираженості. Такі тромботичні епізоди, як тромбоз легеневої артерії татромбоз глибоких вен відзначалися у пацієнтів, які одержували терапіювінорельбіном. Ці ускладнення виникали у тяжко хворих пацієнтів з існуючимифакторами ризику розвитку тромбозу.

Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної чи середньої тяжкостівиникають у 34% пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти та блюваннятерапія антагоністами серотоніну зазвичай не потребується. Запори відмічаютьсяв 29%, описані поодинокі випадки розвитку паралітичної непрохідності. Такожвідзначалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та/або перфорація.

Нейротоксичність. Нейротоксичність спостерігається у 20% пацієнтів іхарактеризується помірними периферичними нейропатіями у вигляді парестезії,гіпостезії, м’язової слабкості та втрати глибоких сухожильних рефлексів (5%).Слабкість у нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування.Нейротоксичність є оборотною після припинення терапії.

Легені. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальнимиінфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін’єкції або черездекілька годин пізніше. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гостроїдихальної недостатності, гострого респіраторного дистрессиндрому дорослих.

Алопеція помірного характеру спостерігається у 35% хворих.

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції у вигляді відчуття болю вмісці ін’єкції, венозного болю й тромбофлебіту виникали в 16% пацієнтів під частривалої внутрішньовенної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися у 5-10% підчас короткої інфузії (20 хв). Повідомлялося про розвиток больового синдрому вруках і ногах.

Міалгія, слабкість в м’язах, біль у щелепі відзначалися у 5 %пацієнтів. Ці симптоми пов’язують з нейротоксичними проявами препарату.

Екстравазація може призводити до появи відчуття болю, виразки шкіри танекрозу м’яких тканин у місці внутрішньовенної ін’єкції. Про розвиток хімічногофлебіту впродовж вени проксимально від місця ін’єкції повідомлялося у 10%пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіну можуть з’являтисяу віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективні теплікомпреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинити інфузію ізавершити введення через іншу вену, бажано на другій кінцівці. Продепігментацію шкіри вздовж вени повідомлялося у однієї третини пацієнтів.

Інші. Повідомлялося про електролітні порушення,включаючи гіпонатріємію з, або без синдрому недостатньої секреціїантидіуретичного гормону. Про розвиток синдрому недостатньої секреціїантидіуретичного гормону повідомлялося у серйозно хворих пацієнтів (<1%).

Геморагічний цистит, підйом показників аланін трансамінази (АЛТ) талужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомлялося про алергічніреакції (<2%).

Протипоказання. Необен протипоказаний хворим із початковим вмістомнейтрофілів менше 1,0x10⁹/л.

Через виражену подразнювальну дію протипоказане інтратекальне введеннявінорельбіну. Через ризик розвитку важкого некрозу шкіри та м’яких тканинпротипоказане внутрішньом’язове та підшкірне введення вінорельбіну.

Необен протипоказаний хворим, у яких відзначалися реакціїгіперчутливості на вінорельбін.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що вінорельбінмає ембріотоксичну й фетотоксичну дії. Дані щодо безпечності застосуванняпрепарату Необен вагітними жінками не досліджувалися. При застосуванніпрепарату під час вагітності або при настанні вагітності необхідно попередитихвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний привагітності.

Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настаннявагітності. Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. З метоюзапобігання шкідливого впливу на дитину під час лікування препаратом требаприпинити годування груддю.

Передозування. Антидоти для застосування у разіпередозування препарату Необен невідомі. Повідомлялося про випадкипередозування в дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг/м²).Основним ускладненням передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвиткуінфекції, паралітичної непрохідності, стоматиту та езофагіту. Такожповідомлялося про аплазію кісткового мозку, сепсис та парез. У випадку передозуванняпоказане проведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разінеобхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

Необен треба застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвідвикористання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

При готуванні й уведенні розчинів препарату, як і при роботі з іншимипротипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватисярукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонкислід негайно ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, а слизові промитиводою.

Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежуєдозу Необену. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вмістнейтрофілів перед початком терапії та перед кожним наступним курсом лікуваннявінорельбіном. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається на 7-10-й деньпісля уведення препарату, а відновлення рівня відбувається у наступні 7-14днів. Терапію необхідно припинити у разі зниження кількості нейтрофілів до1,0x10⁹/л.

Через те, що вінорельбін проявляє свою токсичну дію щодо швидкозростаючих клітин, застосування сарграмостиму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ)протипоказане протягом 24 год після уведення вінорельбіну.

Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатіїта погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно відїї етіології.

Необхідно уникати вакцинації під час хіміотерапії та курсу променевоїтерапії.

Пацієнти з вітряною віспою та герпетичною інфекцією (herpes zoster,varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованноїінфекції.

Стоматологічні процедури мають бути закінчені до початку терапії абовідстрочені до часу відновлення нормальної картини крові.

Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно приймаютьантикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів,включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид, та тромболітичні засоби.

Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди,протигрибкові засоби азольної групи, інгібітори антиретровірусної протеази,ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин та рифабутин,також можуть порушувати метаболізм вінорельбіну; але, клінічне значеннявстановлено не було.

Стежити за симптомами легеневої токсичності, особливо у пацієнтів ізвихідним порушенням функції дихання.

Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності,обструктивних явищ у кишечнику, некроз та/або перфорацію.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтаміз недостатністю функції печінки або нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Повідомлялося про розвиток тяжкихускладнень з боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіну в комбінації змітоміцином. Терапія ускладнень може вимагати застосування кисню,бронходилататорів, кортикостероїдів; особливо це стосується пацієнтів ізвихідними порушеннями функції дихання.

Частотавиникнення нейтропенії, вестибулярних ускладнень і ототоксичності значнопідвищується при використанні вінорельбіну у комбінації з цисплатином порівняноіз застосуванням вінорельбіну як монотерапії.

Одночасне застосування засобів, які пригнічують функцію кістковогомозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) можепосилювати небажані побічні ефекти.

Необхідноприділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, якіодержують лікування вінорельбіном у комбінації з паклітакселом.

Застосуваннявінорельбіну у пацієнтів, які раніше одержували або одержують променевутерапію, може викликати зворотну променеву реакцію.

Необен, можливо,підвищує захват клітинами метотрексату у випадку, коли препарати застосовуютьсяодночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна меншакількість метотрексату.

Необен збільшуєкількість клітин, чутливих до блеоміцину через зупинку клітин у метафазі.

Одночасне застосування живих вірусних вакцин у пацієнтів ізскомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних іфатальних інфекцій.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препаратзберігати при температурі 2 - 8°С у захищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Термін придатності – 18 місяців.