ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ВІНЕЛЬБІН

(VINELBINE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: вінорельбін; 3΄,4΄-дидегідро-4΄-дезокси-С΄-норвінкалейкобластин[R-(R*,R*)-2,3-дигідроксибутанедіоат (1:2) (сіль)]. Молекулярна формула C₄₅H₅₄N₄O₈· 2C₄H₆O₆, молекулярна маса – 1079,12;

основні фізико-хімічні властивості: вінорельбіну тартрат – біло-жовтий абосвітло-коричневий аморфний порошок, розчинність у дистильованій воді становить> 1000 мг/мл;

склад: 1 мл розчину містить: вінорельбіну тартрату, еквівалентноговінорельбіну – 10 мг.

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат. Код АТС: L01С А04.

Фармакологічні властивості. Вінорельбін відрізняється структурно відвінбластину та інших лікарських засобів цієї групи катарантинною частиною, якає місцем структурної модифікації вінорельбіну. Це надає вінорельбінувисокоспецифічних антимітотичних властивостей та посилює його ліпофільність. Восновному, цитотоксичний ефект виявляється у взаємодії з апаратом мікротрубочокклітини, з яких складається веретено ділення, і призводить до зупинкиклітинного циклу у метафазі. Існують принаймні два типи точок зв’язування зтубуліном. Зв’язування в точках з високою спорідненістю, їх менша кількість,призводить до переривання процесу збирання мікротрубочок. Зв’язування в точкахіз низькою спорідненістю відбувається при високих концентраціях препарату іпризводить до розщеплення мікротрубочок на спіральні профіламенти і повного їхруйнування. Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіну домікротрубочок клітин, які перебувають у фазі мітозу. Вінорельбін майже невиявляє активності (за винятком високих концентрацій) щодо апаратумікротрубочок аксонів та інших класів мікротрубочок, і з цим, можливо, пов’язанаменша нейротоксичність ніж інших алкалоїдів барвінку.

Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньовенно. У межахзастосування терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається.Після внутрішньовенного введення препарату у дозі 30 мг/м2 протягом 15-20 хвпікова концентрація у плазмі становить 480-1230 нг/мл і поступово зменшуєтьсяпротягом 2 год. Відбувається значний розподіл препарату у периферичнихтканинах. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об’єм розподілу(Vss=27-76 л/кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці, селезінці,нирках, легенях, тимусі, серці та м’язах. Мінімальний розподіл у жировутканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значне зв’язуваннявінорельбіну з тромбоцитами та лімфоцитами. У крові 78% концентрації препаратупов’язано з тромбоцитами. Має місце зв’язування і з альбуміном таα-1-ацид-глікопротеїном, таким чином, загальне зв’язування препарату всироватці крові становить 69-91%. Метаболізм відбувається в печінці. Один зактивних метаболітів, диацетил – вінорельбін, має подібну протипухлиннуактивність і токсичність. Вінорельбін виділяється нирками (16-21%) і з жовчю(34-58%). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24 год. Черезповільне виведення вінорельбіну з периферичних тканин термінальний періоднапіввиведення варіює від 27,7 до 43,6 год. 95% вінорельбіну, що виводиться зсечею, становить незмінений препарат.

Показання для застосування.

Недрібноклітинний рак легені

Вінорельбінпоказаний хворим для амбулаторного лікування недрібноклітинного раку легені,яким не планується хірургічне лікування та/або променева терапія з можливістювиліковування або у разі поширення захворювання, як монопрепарат або вкомбінації з цисплатином.

Пацієнтам з недрібноклітинним раком легені IV стадії вінорельбінпоказаний як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.

Пацієнтам з недрібноклітинним раком легені III стадії вінорельбінпоказаний у комбінації з цисплатином.

Вінельбін (вінорельбін) також застосовується у лікуванні раку молочноїзалози, лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови ташиї, шийки матки, дрібноклітинного раку легені, нирково-клітинного раку тасаркоми Капоші.

Спосіб застосування та дози.

Недрібноклітинний рак легені

як монотерапія неоперабельного недрібноклітинногораку легені IV стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз натиж.

у комбінації з цисплатином для хіміотерапіїнеоперабельного недрібноклітинного раку легені III стадії:

дорослі: 30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз натиж. у комбінації з цисплатином внутрішньовенно в 1-й та 29-й день і потімкожні 6 тиж.

Метастатичний рак молочної залози

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж. якмонотерапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Рак яєчників або хвороба Ходжкіна

30 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.

Рак голови та шиї

20-25 мг/м² внутрішньовенно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.

Варіантидозування

Гематологічна токсичність

Кількість нейтрофілів повинна становити принаймні 0,5x10⁹/лперед уведенням вінорельбіну. Коригування дози має грунтуватися на даних вмістунейтрофілів, одержаних у день лікування.

Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x10⁹/л: уводити 100% дози,тобто 30 мг/м² .

Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x10⁹/л: уводити 50% дози,тобто 15 мг/м² .

Якщо вміст нейтрофілів <1,0x10⁹/л: дозу не вводити йперевірити вміст нейтрофілів через тиждень. Якщо вміст нейтрофілів залишається<1,0x10⁹/л протягом 3 тиж., необхідно припинити введеннявінорельбіну.

У пацієнтів із лихоманкою та/або септичним станом на тлі нейтропенії.

Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x10⁹/л: уводити 75%.

Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x10⁹/л: уводити 37,5% .

Якщо вміст нейтрофілів <1,0x10⁹/л: якщо терапіявінорельбіном не проводилася протягом понад 3 тиж. через те, що вмістнейтрофілів залишався <1,0x10⁹/л, терапію вінорельбіном необхідноприпинити.

Недостатність функції печінки

У випадках, коли під час лікування вінорельбіном розвиваєтьсягіпербілірубінемія, доза вінорельбіну коригується відповідно до показниказагального білірубіну.

Загальний білірубін ≤20 мг/л: уводити 100% дози, тобто 30 мг/м².

Загальний білірубін 21-30 мг/л: уводити 50% дози, тобто 15 мг/м² .

Загальний білірубін >30 мг/л: уводити 25% дози, тобто 7,5 мг/м².

Недостатність функції нирок

Якщо загальний кліренс креатинину (CrCl) понад 60 мл/хв, корекція дозине проводиться. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам із порушеннямфункції нирок (CrCl≤60 мг/хв).

Нейротоксичність

У випадку розвитку симптомів нейроксичності рекомендується припинитивведення вінорельбіну.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратомВінельбін.

Під час роботи іззазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами,необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бутинавчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному дляцього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватисязахисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовимиоболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідноретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою з милом.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Перед уведенням Вінельбін (вінорельбін) розводять у шприці або уфлаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення.

У шприці: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 1,5-3,0 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкозидля ін’єкцій.

У флаконі (мішку) із розчином для внутрішньовенного введення:розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 0,5- 2,0 мг/мл в 0,9 %розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, розчиніРінгера для ін’єкцій (Ф.США) або розчині Рингера лактату для ін’єкцій.

Розведений у шприці розчин уводиться через систему для інфузії розчинівпротягом 6-10 хв. Після закінчення ін’єкції вінорельбіну рекомендується струйноввести щонайменше 75-125 мл вище зазначеного розчину.

Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовахкімнатного освітлення при температурі від 5°С до 30°С в шприцах з поліпропіленуабо мішках з полівінілхлориду.

Побічна дія.

Гематологічна токсичність. Дозолімітуюча токсичність при застосуваннівінорельбіну складається з нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії. Нейтропеніяспостерігається у 2/3 пацієнтів. Зниження рівня нейтрофілів спостерігається на7 – 14-й день, нормалізація кількості нейтрофілів відбувається на 24-й день.

Незважаючи на досить велику частоту нейтропенії (9,1% циклівлікування), тільки 7% пацієнтів вимагають госпіталізації через нейтропенічнулихоманку або документоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодівнейтропенії та лейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікуваннявінорельбіном. Тяжке пригнічення кісткового мозку не є типовим. Анеміявідмічається часто, але помірної виразності. Такі тромботичні епізоди, яктромбоз легеневої артерії та тромбоз глибоких вен відзначалися у пацієнтів, якіодержували терапію вінорельбіном. Ці ускладнення виникали у тяжко хворихпацієнтів з існуючими факторами ризику розвитку тромбозу.

Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної чи середньої тяжкостівиникають у 34% пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти таблювання терапія антагоністами серотоніну зазвичай не потребується. Запоривідмічаються в 29%, описані поодинокі випадки розвитку паралітичноїнепрохідності. Також відзначалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та/абоперфорація.

Нейротоксичність. Нейротоксичність спостерігається у 20% пацієнтів іхарактеризується помірними периферичними нейропатіями у вигляді парестезії,гіпостезії, м’язової слабкості та втрати глибоких сухожильних рефлексів (5%).Слабкість у нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування.Нейротоксичність є зворотною після припинення терапії.

Легені. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальнимиінфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін’єкції або черездекілька годин пізніше. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гостроїдихальної недостатності, гострого респіраторного дистрес синдрому дорослих.

Алопеція помірного характеру спостерігається у 35% хворих.

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції у вигляді відчуття болю в місці ін’єкції,венозного болю й тромбофлебіту виникали в 16% пацієнтів під час тривалоївнутрішньовенної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися у 5-10% під часкороткої інфузії (20 хв). Повідомлялося про розвиток больового синдрому в рукахі ногах.

Міалгія, слабкість в м’язах, біль у щелепі відзначалися у 5 % пацієнтів. Цісимптоми пов’язують з нейротоксичними проявами препарату.

Екстравазація може призводити до появи відчуття болю, виразкишкіри та некрозу м’яких тканин у місці внутрішньовенної ін’єкції. Про розвитокхімічного флебіту впродовж вени проксимально від місця ін’єкції повідомлялося у10% пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіну можутьз’являтися у віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективнітеплі компреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинитиінфузію і завершити введення через іншу вену, бажано на другій кінцівці. Продепігментацію шкіри упродовж вени повідомлялося у однієї третини пацієнтів.

Інші. Повідомлялося про електролітні порушення, включаючигіпонатріємію з, або без синдрому недостатньої секреції антидіуретичногогормону. Про розвиток синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормонуповідомлялося у серйозно хворих пацієнтів (<1%).

Геморагічний цистит, підйом показників аланін трансамінази (АЛТ) талужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомлялося про алергічніреакції (<2%).

Протипоказання. Вінорельбін протипоказаний хворим із початковимвмістом нейтрофілів менше 1,0x10⁹/л.

Через виражену подразнювальну дію протипоказане інтратекальне введеннявінорельбіну. Існують повідомлення про фатальні наслідки інтратекальногозастосування алкалоїдів барвінку.

Через ризик розвитку важкого некрозу шкіри та м’яких тканинпротипоказане внутрішньом’язове та підшкірне уведення вінорельбіну.

Вінельбін протипоказаний хворим, у яких відзначалися реакціїгіперчутливості на вінорельбін.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що вінорельбінмає ембріотоксичну й фетотоксичну дії. Дані щодо безпечності застосуванняпрепарату Вінельбін вагітними жінками не досліджувалися. При застосуванніпрепарату під час вагітності або при настанні вагітності необхідно попередитихвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний привагітності.

Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настаннявагітності. Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. З метоюзапобігання шкідливого впливу на дитину під час лікування препаратом требаприпинити годування груддю.

Передозування. Протиотрути для застосування у разі передозуванняпрепарату Вінельбін невідомі. Повідомлялося про випадки передозування в дозах,що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг/м²). Основнимускладненням передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвитку інфекції,паралітичної непрохідності, стоматиту та езофагіту. Також повідомлялося проаплазію кісткового мозку, сепсис та парез. У випадку передозування показанепроведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разінеобхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

Вінорельбін треба застосовувати під керівництвом лікаря, який маєдосвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

При готуванні й уведенні розчинів препарату, як і при роботі з іншимипротипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватисярукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонкислід негайно ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, а слизові промитиводою.

Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежуєдозу Вінорельбіну. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначативміст нейтрофілів перед початком терапії та перед кожним наступним курсомлікування вінорельбіном. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається на 7-10-йдень після уведення препарату, а відновлення рівня відбувається у наступні 7-14днів. Терапію необхідно припинити у разі зниження кількості нейтрофілів до1,0x10⁹/л.

Через те, що вінорельбін проявляє свою токсичну дію щодо швидкозростаючих клітин, застосування сарграмостиму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ)протипоказане на протягом 24 год після уведення вінорельбіну.

Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатіїта погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно відїї етіології.

Необхідно уникати вакцинації під час хіміотерапії та курсу променевоїтерапії через субоптимальний рівень відповіді антитіл.

Пацієнти з вітряною віспою та герпетичною інфекцією (herpes zoster,varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованноїінфекції.

Стоматологічні процедури мають бути закінчені до початку терапії абовідстрочені до часу відновлення нормальної картини крові.

Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно приймаютьантикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів,включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид, та тромболітичні засоби.

Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди,протигрибкові засоби азольної групи, інгібітори антиретровірусної протеази,ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин та рифабутин,також можуть порушувати метаболізм вінорельбіну; але, клінічне значеннявстановлено не було.

Стежити за симптомами легеневої токсичності, особливо у пацієнтів ізвихідним порушенням функції дихання.

Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності,обструктивних явищ у кишечнику, некроз та/або перфорацію.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтаміз недостатністю функції печінки або нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Повідомлялося про розвиток тяжкихускладнень з боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіну в комбінації змітоміцином. Терапія ускладнень може вимагати застосування кисню,бронходилататорів, кортикостероїдів; особливо це стосується пацієнтів ізвихідними порушеннями функції дихання.

Частотавиникнення нейтропенії, вестибулярних ускладнень і ототоксичності значнопідвищується при використанні вінорельбіну у комбінації з цисплатином порівняноіз застосуванням вінорельбіну як монотерапії.

Одночасне застосування засобів, які пригнічують функцію кістковогомозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) можепосилювати небажані побічні ефекти.

Необхідноприділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, якіодержують лікування вінорельбіном у комбінації з паклітакселом.

Застосуваннявінорельбіну у пацієнтів, які раніше одержували або одержують променевутерапію, може викликати зворотну променеву реакцію.

Вінорельбін,можливо, підвищує захват клітинами метотрексату у випадку, коли препаратизастосовуються одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефектунеобхідна менша кількість метотрексату.

Вінорельбінзбільшує кількість клітин, чутливих до блеоміцину через зупинку клітин уметафазі.

Одночасне застосування живих вірусних вакцин у пацієнтів ізскомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних іфатальних інфекцій.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат в оригінальній упаковці зберігати при температурі 2 - 8°С узахищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовахкімнатного освітлення при температурі від 5°С до 30°С у шприцах з поліпропіленуабо мішках з полівінілхлориду.

При збереженні флаконів відповідно до рекомендацій препарат зберігаєстабільність протягом 2 років.