ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ЗИПРЕКСА®

(Zyprexa®)

Загальнахарактеристика:

міжнародна назва: olanzapine;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору знаписом LILLY на одному боці та цифровим ідентифікаційним позначенням 4115 длятаблетки 5 мг та 4117 для таблетки 10 мг - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;

допоміжні речовини: лактози моногідрат,гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон,метилгідропропілцелюлоза, суміш барвників YS-1-18027-A, віск карнаубський,барвник харчовий голубий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. КодАТС N05A H03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Оланзапінє антипсихотичним лікарським засобом з широким спектром фармакологічної дії,зумовленим впливом на різні рецептори.

Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами5НТ2А/С, 5НТ3, 5НТ6, допаміновими D1, D2, D3, D4, D5, з мускариновимирецепторами М1-М5, адренергічним рецептором a1 і гістаміновим Н1-рецептором. Уході дослідженнь поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізмоланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових іхолінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2 у моделях як in vitro, так і in vivo.Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшуєзбудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, чинячи при цьому незначнийвплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмуєумовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність приприйомі в дозах менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакоюпобічних моторних ефектів.

У двох з двох плацебо-контрольованих і в двох зтрьох порівняльно-контрольованих дослідженнях за участю більш ніж 2 900 хворихна шизофренію з позитивними і негативними симптомами, оланзапін показавстатистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивнихсимптомів.

Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується післяперорального прийому, максимальна концентрація його в плазмі крові досягаєтьсячерез 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну не впливає прийом їжі. У клінічнихдослідженнях, у ході яких вивчалися дози від 1 до 20 мг, було показано, щоконцентрація оланзапіну в плазмі лінійна та пропорційна дозі.

Оланзапін метаболізується в печінці шляхомкон’югації і окислення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід,який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 іP450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, яківиявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін.Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном. Післяперорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у здоровихпацієнтів складає 33 години (від 21 до 54 годин для 5 та 95 %) та середнійкліренс оланзапіну

у плазмі - 26 л/год (від 12 до 47 л/год для 5 та 95%). Фармакокінетика оланзапіну змінюється залежно від статі та віку хворого тавід того, чи палить пацієнт.

Наступна таблиця підсумовує ці ефекти:

Таким чином, паління, стать та вік можуть впливатина кліренс оланзапіну та період напіввиведення, значення впливу цих факторівмале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок порівнянозі здоровими особами була відсутня суттєва різниця середнього періодунапіввиведення та кліренсу препарату. Приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивноюміткою присутні в сечі, головним чином, у вигляді метаболітів.

У пацієнтів, що палять, із слабким порушеннямфункції печінки плазматичний кліренс зменшений у порівнянні з пацієнтами безпорушень функції печінки, що не палять.

Рівень зв’язування оланзапіну протеїнами плазмикрові становив приблизно 93 % для концентрації в межах від 7 нг/мл до 1 000 нг/мл.Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і a1-кислим глікопротеїном.

У дослідженях пацієнтів кавказької, японської такитайської національності відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну невиявлено. Ізоформа CYP2D6 цитохрому Р450 не впливає на метаболізм оланзапіну.

Показання для застосування. Оланзапін показаний длятерапії загострень та підтримуючої терапії при шизофренії та інших психозах,коли виражена позитивна (наприклад, марення, галюцинації, розлади мислення,ворожість та підозріливість) та/або негативна симптоматика (наприклад,сплощений афект, емоційна та соціальна ізоляція, збідненість мови), тапом’якшення вторинної афективної симптоматики. Препарат ефективний упідтриманні клінічного покращання під час тривалої терапії у пацієнтів, у якихспостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін як монотерапія або вкомбінації з літієм чи вальпроатом показаний для терапії гострих маніакальнихабо змішаних епізодів при біполярних розладах, при наявності або відсутностіпсихотичних ознак, а також за наявності чи відсутності швидкого циклічногоперебігу. Оланзапін показаний для зменшення ступеня маніакальних, змішаних абодепресивних епізодів при біполярних розладах та подовження терміну міжзагостреннями.

Оланзапін в комбінації зфлуоксетином показаний для лікування депресивних епізодів, пов’язаних збіполярними розладами.

Спосіб застосування та дози. Шизофренія та подібні розлади: рекомендованапочаткова доза оланзапіну складає 10 мг один раз на день. Вона може призначатисянезалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбціюпрепарату. Діапазон доз оланзапіну складає від 5 до 20 мг на добу. Добова дозаповинна визначатися на підставі клінічного статусу. Підвищення звичайноїдобової дози вище 10 мг рекомендоване лише після відповідного клінічногообстеження.

Гостра манія, пов’язана збіполярним розладом: рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапіїскладає 15 мг на добу або 10 мг на добу у комбінації з літієм чи вальпроатом.Ця доза може призначатися незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі невпливає на абсорбцію препарату. Діапазон доз оланзапіну складає від 5 до 20 мгна добу. Добова доза повинна визначатися на підставі оцінки клінічного статусу.Перевищення рекомендованої початкової дози пропонується лише після клінічногообстеження і повинно проводитися з інтервалами не менше 24 годин.

Підтримуюча терапія біполярногорозладу: пацієнти, які отримували оланзапін для лікування гострої манії,повинні спочатку продовжити підтримуючу терапію біполярного розладу в тій самійдозі. Для пацієнтів в стані ремісії рекомендована початкова доза оланзапінускладає 10 мг на добу. Наступна щоденна доза визначається на підставіклінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Оланазапін можепризначатися незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає наабсорбцію препарату.

Біполярна депресія: оланзапін вкомбінації з флуоксетином повинен призначатися один раз на добу незалежно відприйому їжі, зазвичай, починаючи з 5 мг оланзапіну та 20 мг флуоксетину.Ефективність оланзапіну як антидепресанта було продемонстровано в діапазоні дозвід 6 до 12 мг (середньомодальна щоденна доза 7,4 мг) та флуоксетину від 25 до50 мг (середньомодальна щоденна доза 39,3 мг) у двох клінічних дослідженнях.Корекція дози, за необхідністю, може проводитися для кожного засобу (оланзапін,флуоксетин).

Загальні дані щодо пероральногозастосування в окремих популяціях: менша початкова доза 2,5-5 мг на день можепризначатися пацієнтам похилого віку або за наявності інших клінічних факторів.Початкова доза 5 мг може також призначатися пацієнтам з тяжкою нирковою абопомірною печінковою недостатністю. Менша початкова доза може призначатисяпацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звичкидо паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну.

Вплив оланзапіну на осіб, молодших 18 років,не вивчався.

Побічна дія.

Дуже поширеними побічними явищами (≥10%), пов’язаними з вживанням оланзапіну, були сонливість та збільшення маси тіла.Концентрації пролактину плазми були збільшені у 34 % пацієнтів, які приймалиоланзапін, але ці підйоми були помірні та швидкоплинні (кінцеве значення неперевищувало вищих меж норми та статистично незначно відрізнялось від плацебо),а пов’язані клінічні прояви (наприклад, гінекомастія, галакторея, збільшеннягрудей) спостерігалися рідко. У більшості пацієнтів рівні пролактину плазмиповернулися до нормальних показників без припинення лікування.

Поширені (<10 % та ≥1 %) побічніефекти, пов’язані з прийомом оланзапіну, в клінічних дослідженнях включализапаморочення, астенію, акатизію, підвищення апетиту, периферичний набряк,ортостатичну гіпотензію, сухість у роті та запор. Зрідка спостерігалисятранзиторні, асимптоматичні підйоми печінкових трансаміназ, ALT, AST таеозинофілів. У клінічних дослідженнях іноді зустрічалися довільні рівні глюкозиплазми ≥200 мг/дл (характерні для потенційного діабету), а також довільнірівні ≥160 мг/дл, але <200 мг/дл (характерні для потенційноїгіперглікемії) серед пацієнтів із базовими довільними рівнями глюкози ≤140мг/дл.

Рідко (<1 % та ≥0,1 %) зустрічалисятакі побічні дії: фоточутливість, брадикардія.

Дуже рідко (<0,1 % та ≥0,01 %)можливі такі побічні ефекти: гепатит, лейкопенія, судорожні напади, висип та(<0,01 %) алергічна реакція, реакція відміни, венозна тромбоемболія,жовтуха, панкреатит, тромбоцитопенія, діабетична кома, діабетичний кетоацидоз,гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, рабдоміоліз,пріапізм, підвищення лужної фосфатази та білірубіну.

Побічна дія для окремих популяцій: середпацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаниміз хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики відзначалосядуже часто, частіше ніж з плацебо. Також дуже часто повідомлялося прогалюцинації, частіше ніж з плацебо.

Дуже поширеним (≥10 %) небажанимефектом, пов’язаним з використанням оланзапіну в клінічних дослідженняхпацієнтів похилого віку з психозами, пов’язаними з деменцією, було порушенняходи та падіння, поширеними (<10 % і =>1 %) небажаними явищами булинетримання сечі та пневмонія.

Дуже поширеним (≥10 %) небажанимефектом у пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін в комбінації злітієм або вальпроатом були збільшення маси тіла, сухість у роті, підвищенняапетиту та тремор, зустрічалися (<10 % та ≥1 %) розлади мови.

Передозування.Ознаки тасимптоми. Дуже поширеними симптомами при передозуванні (>10 % випадків) єтахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідальні симптомита знижений рівень свідомості - від заспокоєння до коми.

Іншимизначними ускладненнями передозування є делірій, конвульсії, кома, можливістьнейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація,гіпертонія або гіпотонія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) такардіопульмональний шок. Летальні наслідки відмічалися при гостромупередозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострогопередозування у 1 500 мг.

Лікування передозування. Специфічний антидотоланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання.Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад, промиванняшлунка, приймом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийомактивованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийоміна 50-60 %.

Відповіднодо клінічних проявів повинно бути налагоджено симптоматичне лікування тамоніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування гіпотонії та циркуляторноїнедостатності, а також підтримку дихання. Не слід застосовувати епінефрин,допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів,оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії.

Особливості застосування. ПОПЕРЕДЖЕННЯ:

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС):НЗС, потенційно фатальний синдромокомплекс, було описано у зв’язку зантипсихотичними препаратами, включаючи оланзапін. Клінічними проявами НЗС є -гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевоїнестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія,потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищенийрівень креатинін фосфокінази, міоглобінурія (рабдоміоліз) та гостру нирковунедостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність високої лихоманки безклінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів,включаючи оланзапін.

Пізня дискінезія. Через великий ризикпізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхіднеузгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознакчи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршувати станабо навіть з’являтися після припинення лікування.

Досвід щодо безпеки у хворих похилого віку зпсихозом, що пов’язаний з деменцією: у хворих похилого віку з психозом, щопов’язаний з деменцією, ефективність оланзапіну не була встановлена. Факторамиризику, що можуть спричиняти зростання рівня смертності в популяції хворих, якілікуються оланзапіном, є вік ≥ 80 років, седація, супутній прийомбензодіазепінів або наявність патології легенів (наприклад, пневмонія занаявності аспірації або без неї).

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ:

Показники печінкової функці. Призастосуванні оланзапіну можливі транзиторні, асимптоматичні підйоми рівняпечінкових трансаміназ АЛТ та АСТ, особливо на початку лікування. Рідко -гепатит. Повідомлялося про дуже рідкі випадки холестатичного або змішанногоушкодження печінки. У випадку підвищення АЛТ і/або АСТ протягом лікування необхіднийподальший нагляд та узгодження зниження дози.

Гіперглікемія і цукровий діабет:відзначається більша розповсюдженість цукрового діабету у хворих на шизофренію.Як і при прийомі інших антипсихотичних лікарських засобів, гіперглікемія,діабет, погіршення перебігу вже існуючого цукрового діабету, кетоацидоз,діабетична кома виникають дуже рідко. Причинного зв’язку між антипсихотичнимилікарськими засобами і цими явищами на встановлено. Рекомендовано проводитивідповідний клінічний моніторинг у пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів зфакторами ризику розвитку діабету.

Напади: Оланзапін необхідно обережнозастосовувати пацієнтами з нападами в анамнезі або чутливими до факторів, щознижують пороги нападів. Існують відомості про поодинокі випадки нападів утаких пацієнтів при лікуванні оланзапіном.

Антихолінергічна активність: досвідклінічних досліджень виявив низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак, черезобмеження клінічного досвіду по застосуванню оланзапіну у пацієнтів з супутнімизахворюваннями, рекомендована обережність при призначенні пацієнтам із клінічнозначущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю,закрито-кутовою глаукомою або подібними станами.

Допамінергічний антагонізм: Оланзапін invitro виявляє антагонізм до допаміну, та теоретично може протидіяти ефектамлеводопи та агоністів допаміну, так само як інші антипсихотичні засоби.

Загальна дія на ЦНС: Враховуючи переважнийвплив оланзапіну на ЦНС, необхідно використовувати додаткові застережні заходипри прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії,включаючи алкоголь.

Застосування у період вагітності і годування груддю.Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну навагітних. Оскільки існуючий досвід лікування людей оланзапіном обмежений,оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, колиочікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

Дужерідко надходили повідомлення про тремор, гіпертонію, летаргію та безсоння унемовлят, народжених жінками, які приймали оланзапін в останні три місяцівагітності.

Придослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено угрудному молоці. Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщовони приймають оланзапін.

Впливна здатність керувати автомобілем і користуватися технічними засобами. Оскількиоланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнти мають бутипопереджені про небезпеку, пов’язану з експлуатацією машин, включаючиавтотранспортні засоби.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.

На метаболізм оланзапіну можуть впливатиінгібітори чи індуктори ізоформ цитохрому Р450, особливо активність CYP1A2.Паління або призначення карбамазепіну підвищували кліренс оланзапіну. Відомо,що паління та лікування карбамазепіном стимулюють активність CYP1A2. Відоміінгібітори активності CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну. Оланзапін єслабким інгібітором активності CYP1A2. Оланзапін не змінює фармакокінетикитеофіліну - препарату, який переважно метаболізується за допомогою CYP1A2.

Наступні препарати давали разом з окремимидозами оланзапіну в клінічних дослідженнях та не виявляли інгібуванняметаболізму: іміпрамін або його метаболіт дезіпрамін (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2),варфарин (CYP2C19), теофілін (CYP1A2) або діазепам (CYP3A4, CYP2C19). Не буловідзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біперіденом.

Стійкі концентрації оланзапіну не впливалина фармакокінетику етанолу. Однак при вживанні етанолу разом з оланзапіномможуть траплятися додаткові фармакологічні впливи, такі як підвищена седація.

 Разова доза антацидів, що містятьалюміній та магній, або циметидину не впливали на пероральну біодоступністьоланзапіну. Додаткове призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступністьоланзапіну на 50 – 60 %.

Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мгщоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентраціїоланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значеннявпливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами,тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує кліренсоланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після флуоксаміну: на 54% серед жінок, які не палять, та 77 % серед чоловіків, які палять. Середнєзростання AUC оланзапіну складає 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, якізастосовують флуоксамін, необхідно узгоджувати знижені дози оланзапіну.

Досліди in vitro із застосуванням мікросомлюдської печінки показали, що оланзапін має невелику здатність гальмуватиглюкуронізацію вальпроату, що є основним метаболічним шляхом. Більше того, буловиявлено незначний влив вальпроату на метаболізм оланзапіну in vitro. Щоденнедодаткове призначення in vivo 10 мг оланзапіну протягом 2 тижнів не впливало насталу концентрацію вальпроату в плазмі. Тому додаткове призначення оланзапінуне потребує регулювання дози вальпроату.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі15 – 30 ⁰С у сухому, захищеному від світла, недоступному для дітеймісці. Таблетки слід зберігати в оригінальній упаковці.

Термін придатності – 3 роки.