ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
СОДІОФОЛІН
(SODIOFOLIN)
Загальна характеристика:
міжнародна тахімічна назви: folinic acid
основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, від безбарвного доблідо-жовтого кольору ;
склад: 1 мл розчину містить 50 мг фолієвої кислоти;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислотахлористоводнева, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій або інфузій.
Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовуються для усуненнятоксичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V 03 A F.
Фармакологічнівластивості. Фармакодинаміка.Фолієва кислота, похідна вітамінів групи В12, є антидотом дляпротиракових лікарських засобів - метотрексату ("невідкладнатерапія"). Фолієва кислота посилює дію протиракового лікарського засобуфторурацилу. Дві речовини використовуються разом для спеціального лікуванняокремих типів раку кишечнику (ракові пухлини товстої кишки і прямої кишки).
Фолієва кислотає похідною сполукою формули тетрагідрофолієвої кислоти, відповідно - активноюформою фолієвої кислоти. Вона бере участь у різних процесах метаболізму,включаючи синтез пуринів, синтез піримідинових нуклеотидів і метаболізмамінокислот.
Біохімічне обґрунтування для комбінування двонатрію фолінату іфторурацилу наступне: фторурацил інгібує, зокрема синтез ДНК, шляхомзв’язування тимідилатсинтази. Комбінування двонатрію фолінату з фторурациломпризводить до утворення потрійного комплексу, що складається зтимідилатсинтази, 5-фтордеокси-уридинмонофосфату і5,10-метилентетрагідрофолату. Це призводить до блокування тимідилатсинтази зпосиленим інгібуючим впливом на біосинтез ДНК, що сприяє збільшенню цитотоксичностів порівнянні з монотерапією фторурацилом.
Фармакокінетика.
Біоеквівалентність
Фармакокінетичне дослідження проводилося з метою продемонструватибіоеквівалентність двонатрію фолінату в порівнянні з ліцензованим стандартнимпрепаратом фолінатом кальцію. Необхідний критерій біоеквівалентності бувнаданий відносно фармакокінетичних параметрів для D- і L-фолієвої кислоти і дляпродуктів розпаду 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти. Розчини фолінату кальцію ідвонатрієвого фолінату є біоеквівалентними.
Розподіл ворганізмі
Об’єм розподілу фолієвої кислоти невідомий. При внутрішньовенномузастосуванні найвищий рівень концентрації в сироватці крові вихідної речовини(D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти, фолієвої кислоти) досягається приблизночерез 10 хвилин.
Метаболізм
Активна ізомерна форма L-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти швидкоперетворюється у процесі обміну речовин на метилтетрагідрофолієву кислоту впечінці. Вважається, що ця зміна не позв’язана з присутністюдегідрофолатредуктази і відбувається швидше і повніше після пероральногозастосування, ніж після парентерального застосування.
Виведення зорганізму
Пасивна ізомерна форма D-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти виводитьсяпрактично повністю незміненою через нирки. Активна ізомерна формаL-5-формілтетрагідрофолієвої кислоти частково виводиться незмінною через нирки,але в основному розкладається в процесі обміну речовин до фолієвої кислоти.
Показання длязастосування.
Для запобіганняможливим побічним ефектам, що виникли в результаті проведення терапіїметотрексатом. Лікування раку кишечнику (ракові пухлини товстої і прямої кишки)у схемах комплексного лікування у поєднанні з 5-фторурацилом або кселодою.
Спосіб застосування та дози. Содіофолін застосовується нерозведеним задопомогою ін’єкцій або розведеним шляхом внутрішньовенних інфузій. Препарат неповинен застосовуватися інтратекально.
Приготування розчину для інфузій повинно відбуватися в асептичнихумовах. Розчин для ін’єкцій або інфузій розводять у 0,9% розчині хлоридунатрію. Содіофолін 50 мг/мл сполучається з флюороурацилом. Використовуєтьсявиключно прозорий розчин без видимих часток.
Комбіноване застосування двонатрію фолінату і флюороурацилу повиннопроводитися лікарем, що має досвід лікування ракових пухлин товстої прямоїкишки.
1. Тижневий режим
1.1. Помірно-висока доза флюороурацилу
500 мг/м2 фолієвоїкислоти (=546,5 мг/м2 двонатрій фолінату) у вигляді внутрішньовенноїінфузії протягом двогодинного періоду часу плюс 600 мг/м2 флюороурацилуу вигляді болюсної ін’єкції через 1 годину після початку проведення інфузіїдвонатрію фолінату.
Проводити 1 разна тиждень протягом 6 тижнів (=1 цикл).
Повторити цикл черездвотижневу перерву в лікуванні. Кількість циклів буде залежати від реакціїпухлини.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються залежно від рівня токсичності, що спостерігається:
| Шлунково-кишкова токсичність згідно з ВІЗ ≥1:
| Скорочення до 500 мг/м2 .
Поновлення терапії тільки після того ,як дані аналізів відповідатимуть нормі.
|
| Токсичність по відношенню до кісткового мозку згідно з ВІЗ ≥1
| Скорочення до 500 мг/м2.
Поновлення терапії тільки після того, як дані аналізів будуть наступними:
Лейкоцити > 3 000/мкЛ
Тромбоцити > 100 000/мкЛ
|
1.2. Висока дозафлюороурацилу
500 мг/м2 фолієвоїкислоти (=546,5 мг/м2 двонатрій фолінату) у вигляді внутрішньовенноїінфузії протягом 1-2 годин з наступним застосуванням 2 600 мг/м2 флюороурацилуу вигляді інфузії протягом 24 годин.
Проводити 1 разна тиждень протягом 6 тижнів (=1 цикл)
Необхідноповторити цикл після двотижневої перерви у лікуванні. Кількість циклів залежатимевід реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються залежно від рівня токсичності, що спостерігається:
| Токсичність відносно серцево-судинної системи, що загрожує життю
| Припинення терапії
|
| Токсичність відносно кісткового мозку згідно з ВІЗ ≥3
| Скорочення на 20%.
Поновлення терапії тільки після того, як дані аналізів будуть такими:
Лейкоцити > 3 000/мкЛ
Тромбоцити > 100 000/мкЛ
|
| Токсичність відносно шлунково-кишкового тракту згідно з ВІЗ ≥13
| Скорочення на 20%
|
2. Місячнийрежим
2.1.Помірно-висока доза флюороурацилу
200 мг/м2 фолієвоїкислоти (=218, 6 мг/м2 двонатрій фолінату) щодня, з наступнимзастосуванням 370 мг/м2 флюороурацилу кожен день, обидва препарати вводятьсявнутрішньовенно в якості болюсних інфекцій. Повторювати протягом 5 днів (=1цикл).
Необхідноповторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількістьциклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
Дозифлюороурацилу регулюються в кожному наступному циклі залежно від рівнятоксичності, що спостерігається:
| Токсичність згідно з ВІЗ = 0
Токсичність згідно з ВІЗ + 1:
Токсичність згідно з ВІЗ ≥ 2:
| Збільшити денну дозу на 30 мг/м2
Не змінювати денну дозу
Скоротити денну дозу на 30 мг/м2
|
2.2. Низька дозаСодіофоліну
20 мг/м2 фолієвоїкислоти (=21,86 мг/м2 двонатрій фолінату) щодня з наступнимзастосуванням 425 мг/м2 флюороурацилу щодня, обидва препаративводяться в виді болюсних ін’єкцій. Повторювати цикл протягом 5 днів (=1 цикл).
Необхідноповторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількістьциклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.
Регулювання дозифлюороурацилу
При відсутності токсичності(особливо, якщо не спостерігається токсичність відносно кісткового мозку і вінтервалах лікування не трапляються негематологічні побічні ефекти)рекомендується збільшити дозу флюороурацилу на 10% у кожному випадку.
Побічна дія. Після проведення ін’єкції інодіспостерігалося підвищення температури, також можуть спостерігатися алергічніреакції, наприклад: висип, подразнення шкіри, набрякання обличчя, рук, губ, щоможе супроводжуватися або не супроводжуватися свистячим диханням або легкимголовним болем.
В деяких випадках після парентерального введення спостерігалисягіпотермічні реакції. Можуть траплятися окремі випадки алергічних реакцій:сенсибілізація, включаючи анафілактоїдну реакцію і гарячку. При застосуваннівеликих доз можуть статися шлунково-кишкові розлади.
Двонатрій фолінат збільшує токсичність 5-флюороурацилу.
Протипоказання. Гіперчутливість до двонатрію фолінату або до кожноїз речовин, що присутні у складі препарату.
Застосування двонатрію фолінату в комбінації з фторурацилом припаліативному лікуванні ракових пухлин товстої і прямої кишки протипоказане внаступних випадках:
наявні протипоказання до застосування фторурацилу, зокрема привагітності і годуванні груддю,
сильна діарея.
Содіофолін не підходить для лікування злоякісної анемії через побічнудію Вітаміну В12 . незважаючи на те, що відбувається гематологічнаремісія, неврологічні прояви залишаються сильними.
Передозування. При вживанні метотрексату передозування Содіофолінуможе призвести до зменшення дії метотрексату ("надмірний порятунок").У випадку передозування при застосуванні фторурацилу і содіофоліну 50 мг/мл,розчину для ін’єкцій або інфузій, подальшу тактику слід узгоджувати зпоказаннями інструкції для фторурацилу.
Особливості застосування. Терапія Содіофоліном у комбінаціїз флюороурацилом не повинна починатися або продовжуватися при лікуванніпацієнтів, у яких є симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеняскладності до повного усунення цих симптомів. Пацієнти з діареєю повиннізаходитись під наглядом з особливою увагою до її повного усунення, оскільки цеможе призвести до швидкого клінічного погіршення, і відповідно - смерті.
Содіофолін не можна застосовувати для лікування злоякісної анемії,пов’язаної з дефіцитом Вітаміну В12. Незважаючи на те, щовідбувається гематологічна ремісія, неврологічні прояви зберігаються.
При застосуванні у пацієнтів літнього віку не було виявлено ніякихособливостей, однак це не є доказом того, що в таких пацієнтів не можеспостерігатись підвищена чутливість до препарату.
Безпека й ефективність застосування у дітей не досліджувалися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Двонатрію фолінат є антидотом антагоністів фолієвої кислоти -наприклад, метотрексату. При застосування метотрексату передозування двонатрію фолінатуможе спричинити втрату ефективності метотрексатної терапії (надмірнийпорятунок). Супутнє застосування двонатрію фолінату протидіє протипухлинній діїметотрексату і підвищує цитотоксичну дію фторурацилу. Часто спостерігалисянаступні побічні ефекти при вживанні двонатрію фолінату в поєднанні зфторурацилом: діарея, зневоднювання, стоматит і лейкопенія. Не такими частимибули інфекції, тромбоцитопенія, нудота, блювання, запор, нездужання, випадінняволосся, дерматит і зниження апетиту. Діареї, що загрожують життю, виникали призастосуванні 600 мг/м2 фторурацилу (внутрішньовенно у виглядіболісної ін’єкції 1 раз на тиждень) разом із двунатрію фолінатом. Колидвонатрію фолінат і фторурацил застосовують для лікування ракової пухлинитовстої і прямої кишки, доза фторурацилу повинна бути зменшена порівняно здозою, що застосовується при формі фторурацилу окремо.
Супутнє застосування, що вимагає використання фенобарбіталу, примідону,фенілтоіну, може призвести до зниження рівня у плазмі крові індуктивних антиконвульсивнихлікарських засобів.
Содіофолін 50 мг/мл, розчин для ін’єкцій або інфузій, може посилюватидію і побічні ефекти протиракового лікарського засобу фторурацилу. Найчастішепобічні ефекти, що спостерігаються, при такій комбінованій терапії наступні:серйозна діарея (водянисте випорожнення), зневоднювання, стоматит (афтоїд) ілейкопенія (зниження кількості білих кров’яних клітин). Менш частоспостерігалися інфекції, тромбоцитопенія, нудота, що супроводжується або несупроводжується блюванням, запор, алопеція, дерматит і анорексія.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла та недоступномудля дітей місці при температурі від 2-8 0С.
Термін придатності – 3 роки.
Зберігати в оригінальній упаковці з метою запобіганняпроникненню сонячного світла.
Не використовувати після закінчення термінупридатності, зазначеного на флаконі.