ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ПЛАВІКС

(PLAVIX(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clopidogrel;

основні фізико-хімічні властивості: рожеві, круглі, злегка опуклі таблетки,вкриті оболонкою, з гравіюванням “75” на одному боці та “1171” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи;

допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол6000, гідроксипропілцелюлоза низько заміщена, олія касторова гідрогенізована,Опадрі 32К14834 (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксидчервоний), віск Карнауба.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС BO1A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язуванняаденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступнуактивацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічуєагрегацію тромбоцитів.

Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхіднабіотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегаціютромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищенняактивності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно зв’язується зАДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію зклопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функціятромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновленнятромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляєтьсясуттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивнопосилюється, і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середнійрівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до60%. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівняв середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг надобу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки вплазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання(0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50%, виходячи з рівня метаболітівклопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт(карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмісполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/лпісля застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизночерез годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт(тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється,переважно, ізоферментами цитохрому Р₄₅₀ 2В6 і 3А4 та меншою мірою –1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro,швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючиагрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність(підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються збілками людської плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв’язування ненасичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з міткою ¹⁴Сблизько 50% препарату виділяється з сечею та приблизно 46% з калом протягом 120годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболітустановить 8 годин після одноразового й повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові призастосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкимизахворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особамиз захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб.Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%), ніжспостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було такимсамим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того,клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під часдосліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб,так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Застосування добовихдоз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося.Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і у станірівноваги, була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб.Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також діяклопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч,були порівнянними в обох цих групах.

Показання для застосування. Профілактика проявів атеротромбозу удорослих:

у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в термінивід кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікуванняв терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностованозахворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніхкінцівок);

у хворих з:

гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільнастенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у комбінації з ацетилсаліциловоюкислотою;

гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації зацетилсаліциловою кислотою, у хворих, які отримують стандартне медикаментознелікування та яким показана тромболітична терапія.

Спосіб застосування та дози. Дорослі та хворі літнього віку. Плавікспризначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільнастенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) – лікування клопідогрелем починають з одноразовоїнавантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг одинраз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) в дозі 75–325 мг на добу).Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі,рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг.Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічнихдосліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефектспостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST – клопідогрельпризначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальноїдози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Лікування хворих старше75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапіюслід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжуватипринаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотиритижні при цьому захворюванні не вивчалася.

 Діти та підлітки. Безпека та ефективність препарату в осіб вікомдо 18 років не встановлені.

Побічна дія.

Досвід клінічних досліджень.

Безпека застосування Плавіксу досліджена на більш як 42 000 пацієнтів,у тому числі понад 9000 особах, курс лікування яких тривав 1 рік і більше.Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE,CLARITY та COMMIT, описані нижче. Застосування клопідогрелю у дозі 75 мг надобу добре переносилося, порівняно з АСК 325 мг на добу у дослідженні CAPRIE.Загальна переносимість Плавіксу у цьому дослідженні була подібна до АСК,незалежно від віку, статі й раси.

Геморагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкова кровотеча,пурпура/синці/гематома та носова кровотеча, гематурія й крововилив в око(насамперед у кон’юнктиву), внутрішньочерепні крововиливи, кровотеча у місцяхпункції.

Під час дослідження CAPRIE у пацієнтів, які отримували клопідогрель абоАСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота тяжких випадківстановила 1,4% для клопідогрелю та 1,6% для АСК.

У пацієнтів, які застосовували клопідогрель, шлунково-кишкова кровотечаспостерігалася з частотою 2,0% і вимагала госпіталізації у 0,7% випадках. Упацієнтів, які застосовували АСК, відповідні частоти становили 2,7% та 1,1%.

Частота інших видів кровотеч була вище в осіб, які застосовуваликлопідогрель, ніж у випадку АСК (7,3% проти 6,5%). Однак частота тяжкихвипадків була однаковою в обох дослідних групах (0,6% проти 0,4%). Частішимиявищами в обох дослідних групах були: пурпура/синці/гематома та носовакровотеча. Менш часто спостерігалися: гематома, гематурія й крововилив в око(насамперед у кон’юнктиву).

Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0,4% у хворих, якізастосовували клопідогрель, і 0,5% – у хворих, які застосовували АСК.

Під час дослідження CURE застосування клопідогрель + АСК, порівняно зкомбінацією плацебо + АСК, не спричиняло статистично значущого підвищенняжиттєво-небезпечних кровотеч (частоти подій: 2,2% проти 1,8%) або летальнихкровотеч (0,2% проти 0,2%), але ризик виникнення тяжких, слабких та іншихкровотеч був значно вище при застосуванні клопідогрель + АСК: тяжка кровотечабез загрози життю (1,6% клопідогрель + АСК проти 1,0% плацебо + АСК), переважношлунково-кишкова та у місцях пункції, та слабка кровотеча (5,1% клопідогрель +АСК проти 2,4% плацебо + АСК). Частота виникнення внутрішньочерепнихкрововиливів становила 0,1% в обох групах.

Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСКзалежала від дози АСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200мг: 4,9%), які частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні плацебо + АСК (<100мг: 2,0%; 100–200 мг: 2,3%; >200мг: 4,0%).

Ризик виникнення кровотечі (з загрозою життю, тяжкої, слабкої тощо)зменшувався під час дослідження: 0–1 місяць [клопідогрель: 599/6259 (9,6%);плацебо: 413/6303 (6,6%)], 1–3 місяці [клопідогрель: 276/6123 (4,5%); плацебо:144/6168 (2,3%)], 3–6 місяців [клопідогрель: 228/6037 (3,8%); плацебо: 99/6048(1,6%)], 6–9 місяців [клопідогрель: 162/5005 (3,2%); плацебо: 74/4972 (1,5%)],9–12 місяців [клопідогрель: 73/3841 (1,9%); плацебо: 40/3844 (1,0%)].

Не спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої кровотечіпротягом 7 днів після операції по коронарному шунтуванню у пацієнтів, якіприпинили лікування більш як за п’ять днів до операції (4,4% клопідогрель + АСКпроти 5,3% плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували лікування протягомп’яти днів коронарного шунтування частота події становила 9,6% для комбінаціїклопідогрель + АСК та 6,3% для комбінації плацебо + АСК.

Під час дослідження CLARITY спостерігалося загальне підвищення частотивиникнення кровотечі у групі, що отримувала клопідогрель + АСК (17,4%)порівняно з групою, що отримувала плацебо + АСК (12,9%). Частота виникненнятяжкої кровотечі була близькою в обох групах (1,3% проти 1,1% у групах, щоотримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно). Ця величина буластійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за висхідними параметрами і типомлікування – фібринолітики або гепарин. Частота виникнення летальної кровотечі(0,8% проти 0,6% у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК,відповідно) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7% у групах, щоотримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК відповідно) була низькою іподібною в обох групах.

Під час дослідження COMMIT загальна частота виникнення тяжкоїнецеребральної кровотечі була низькою і подібною в обох групах (0,6% проти 0,5%у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно).

Порушення кровотворення: тяжка нейтропенія (<0,45 х 10⁹/л),тяжка тромбоцитопенія (<80 х 10⁹/л).

Під час дослідження CAPRIE тяжка нейтропенія (<0,45 х 10⁹/л)спостерігалася у 4 хворих (0,04%), які застосовували клопідогрель, і 2 хворих(0,02%), які приймали АСК. У двох з 9599 хворих, які застосовуваликлопідогрель, і жодного з 9586 хворих, які приймали АСК, кількість нейтрофілівбула рівною “0”. Зареєстрований один випадок апластичної анемії при лікуванніклопідогрелем.

Частота тяжкої тромбоцитопенії (<80 х 10⁹/л) становила0,2% при застосуванні клопідогрелю та 0,1% при застосуванні АСК.

Під час досліджень CURE та CLARITY тромбоцитопенія й нейтропеніяспостерігалася з подібною частотою в обох групах.

Інші клінічно значущі побічні ефекти, виявлені під час дослідженьCAPRIE, CURE, CLARITY та COMMIT, з частотою ≥0,1%, а також усі серйозніта значимі побічні ефекти наведені нижче згідно із класифікацією ВООЗ. Частота побічних ефектів визначенатаким чином: поширені (> 1/100, <1/10), не поширені (> 1/1000,<1/100), поодинокі (> 1/10000, <1/1000). У кожній частотній групіпобічні ефекти перелічені у порядку зниження тяжкості.

Центральна й периферійна нервова система.

Поширені – головний біль, запаморочення, парестезія.

Поодинокі – вертиго.

Шлунково-кишковий тракт.

Поширені – діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Не поширені – загострення виразкової хвороби шлунка й дванадцятипалоїкишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Тромбоцити, кровотеча та порушення згортання крові:

Не поширені – подовження тривалості кровотечі та зниження кількостітромбоцитів.

Дерматологічні реакції.

Не поширені – висип і свербіж.

Лімфатична система.

Не поширені – лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів таеозинофілія.

Постмаркетинговий досвід.

Повідомлення про кровотечу були найчастішими під час постмаркетинговогозастосування, і надходили, здебільшого, у перший місяць лікування.

Кровотечі: повідомлено про декілька випадків із летальними наслідками (особливовнутрішньочерепні, шлунково-кишкові й ретроперитонеальні кровотечі); єповідомлення про тяжкі випадки внутрішньошкірних крововиливів (пурпура),скелетно-м’язових крововиливів (гемартроз, гематома), очних крововиливів(кон’юктивальних, окулярних, ретинальних), носових кровотеч, кровохаркання,легеневих кровотеч, гематурії й кровотеч з операційної рани; у хворих, які застосовуваликлопідогрель одночасно з АСК або з АСК й гепарином, також спостерігалисявипадки тяжких кровотеч (див. “Особливості застосування”).

Крім результатів клінічних досліджень зареєстровані наступні окремівипадки побічної дії. В межах кожного класу системи органів (класифікаціяMedDRA), вони перелічені за зменшенням частоти. Дуже рідко відповідає<1/10000. Всередині кожної частотної групи побічні ефекти представлені зазменшенням їх тяжкості.

Кров та лімфатична система.

Дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР) (1 з 200000пацієнтів), тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <=30х10⁹/л),агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія/панцитопенія, анемія.

Імунна система.

Дуже рідко – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.

Психіатричні порушення.

Дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації.

Нервова система.

Дуже рідко – зміна смакового сприйняття.

Судинна система.

Дуже рідко – васкуліт, гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальніпорушення.

Дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже рідко – панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарнийколіт), стоматит.

Гепато-біліарна система.

Дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит.

Шкіра та підшкірна тканина.

Дуже рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (мультиформнаеритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз),еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай.

Опорно-рухова система, сполучна та кісткова тканини.

Дуже рідко: артралгія, артрит, міалгія.

Нирки та сечовидільна система.

Дуже рідко: гломерулонефрит.

Загальний стан і реакції у місці введення.

Дуже рідко – лихоманка.

Лабораторні аналізи.

Дуже рідко – аномальні результати показників функції печінки,збільшення рівня креатиніну в крові.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючоїречовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність.Гостра кровотеча, наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив.Спадкоємна непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушеннямальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і годування груддю. Діти віком до18 років.

Передозування. Припередозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі знаступними ускладненнями. Лікування симптоматичне.

Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайної корекціїподовженого часу кровотечі, дія клопідогрелю може бути припинена переливаннямтромбоцитарної маси.

Особливості застосування. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічнихпобічних дій, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або іншівідповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми,що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби,клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризикомкровотечі унаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічнихстанів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, нестероїдних протизапальнихпрепаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, гепарину або інгібіторів глікопротеїнуIIb/IIIа. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, утому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або післяінвазійних процедур на серці та хірургічних втручань.

Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСКзалежить від дози АСК.

У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосуванняантитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів дооперації. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має обережнозастосовуватися у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливошлунково-кишкової й внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо абоу комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вониповинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем читривалістю) кровотечі. Пацієнти, які приймають клопідогрель, повинніінформувати лікаря про прийом препарату перед оперативним втручанням (у томучислі стоматологічним) або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарськийзасіб.

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічноїпурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після його короткочасногозастосування. Вона супроводжувалася тромбоцитопенією та гемолітичною анемією змікроангіопатіями, неврологічними проявами, нирковою дисфункцією аболихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування,зокрема плазмофорезом.

Через недостатній обсяг даних не рекомендується призначати клопідогрельу гострому періоді ішемічного інсульту (у перші 7 днів).

Клінічний досвід застосування клопідогрелю хворими з порушеною функцієюнирок обмежений, тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірнимипорушеннями функції печінки обмежений, оскільки можливе виникненнягеморагічного діатезу. Тому таким хворим препарат слід призначати зобережністю.

Пацієнти зі спадковоюнепереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбціїглюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Безпека та ефективність клопідогрелю вивчені шляхом 4 подвійних сліпихдосліджень за участю понад 80 000 пацієнтів: дослідження CAPRIE, порівнянняклопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), а також дослідження CURE,CLARITY та COMMIT, де порівнювався клопідогрель і плацебо, обидва з якихпризначалися у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Нещодавно перенесені інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, нещодавнодіагностована хвороба периферійних артерій. У дослідженні CAPRIE брали участь19 185 хворих на атеротромбоз внаслідок нещодавно перенесеного інфарктуміокарда (<35 днів), нещодавно перенесеного ішемічного інсульту, (від 7 днівдо 6 місяців) або діагностованої хвороби периферійних артерій (ХПА). Пацієнтирозподілялися методом випадкового вибору на групи для отримання клопідогрелю 75мг на добу або АСК 325 мг на добу, і спостереження за ними тривало від 1 до 3років. У підгрупі пацієнтів з інфарктом міокарда більшість хворих застосовувалиАСК перші декілька днів після гострого інфаркту міокарда.

Клопідогрель істотно знижував частоту нових ішемічних станів(комбінована кінцева точка дослідження: інфаркт міокарда, ішемічний інсульт ісмерть від судинного захворювання) порівняно з АСК (відносне зниження ризику(ВЗР) 8,7%, [95% ДІ (довірчий інтервал): від 0,2 до 16,4], р=0,045).

Гострий коронарний синдром. У дослідженні CURE взяли участь 12 562хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільнастенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у яких початок останнього нападуболі у грудях або симптому ішемії відбувся не раніше, ніж за 24 години доцього. Пацієнти розподілялися методом випадкового вибору на групи для отриманняклопідогрелю (300 мг навантажувальна доза з наступними добовими дозами 75 мг,N=6259) або плацебо (N=6 303), в обох випадках у комбінації з АСК (75–325 мгодин раз на добу) та іншою стандартною терапією. Лікування тривало до одногороку.

Досягнення первинної кінцевої точки дослідження [серцево-судинна (СС)смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], відбулося у 582 пацієнтів (9,3%) з групи,що отримувала клопідогрель, і 719 (11,4%) у групі, що отримувала плацебо, тобтовідносне зниження ризику 20% (95% ДІ 10%–28%; р=0,00009) у групі, що отримувалаклопідогрель (відносне зниження ризику 17%, якщо хворі застосовуваликонсервативне лікування, 29% у хворих, які проходили ЧКВ (чрезшкірне коронарневтручання) з ендопротезом судини або без нього, і 10% у хворих після шунтуваннякоронарних артерій).

Позитивний ефект від застосування клопідогрелю не залежав від іншоїгострої чи хронічної серцево-судинної терапії (наприклад, гепарин/НМГ,антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори таінгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю спостерігалася незалежно від дозиАСК (75–325 мг один раз на добу).

Безпека та ефективність клопідогрелю у хворих з гострим інфарктомміокарда з підйомом сегмента ST було досліджено у 2 випадкових, плацебоконтрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY та COMMIT.

У дослідженні CLARITY було залучено 3491 хворих, у яких початокінфаркту міокарда з підйомом сегмента ST відбувався не пізніше, ніж за 12годин, і планувалася терапія тромболітиками. Хворі приймали клопідогрель(навантажувальна доза 300 мг з наступними добовими дозами 75 мг, n=1752) абоплацебо (n=1739), як у комбінації з АСК (навантажувальна доза 150–325 мг знаступними добовими дозами 75–163 мг), фібринолітиками так і, за необхідності,з гепарином. Спостереження за хворими велося протягом 30 днів. Первинноюкінцевою точкою вважалося виявлення оклюзії інфарктної артерії на ангіограміперед виписуванням хворого з стаціонару, смерть або рецидив ІМ до коронарноїангіографії. Для пацієнтів, яким не робили ангіографію, первинною кінцевоюточкою вважалася смерть або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або післявиписки з лікарні. Група хворих включала 19,7% жінок, 29,9% пацієнтів буливіком ≥65 років.

П’ятнадцять відсотків (15,0%) хворих у групі, що отримувалаклопідогрель, і 21.7% у групі, що отримувала плацебо, досягли первинноїкінцевої точки, що становила абсолютне зниження у 6,7% і зниженні різниці на36% на користь клопідогрелю (95% ДІ: 24.47%; р<0,001).

Дослідження за факторним планом 2х2 COMMIT включало 45 852 хворих, уяких не пізніше ніж за 24 години, спостерігалися симптоми ІМ, щосупроводжувалися зміною ЕКГ (тобто підйом або падіння сегмента ST або блокадалівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка). Хворі застосовували клопідогрель(75 мг на добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг надобу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Додатковими первиннимикінцевими точками вважалися смерть із будь-якої причини і перший із випадківрецидиву інфаркту, інсульту або смерті. Група хворих включала 27,8% жінок,58,4% пацієнтів були віком ≥60 років (26% ≥70 років), а 54,5%пацієнтів приймали фібринолітики.

Клопідогрель істотно знижував відносний ризик смерті з будь-якоїпричини на 7% (р=0,029) та відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту,інсульту або смерті – на 9% (р=0,002), що відповідало абсолютному зниженню на0,5% та 0,9% відповідно. Цей позитивний ефект спостерігався в усіх вікових істатевих групах, незалежно від застосування фібринолітиків, і виявлявся вжечерез 24 години.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелюу період вагітності не рекомендується.

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативноговпливу на вагітність, розвиток ембріону/плода, пологи та постнатальнийрозвиток.

Лактація. Досліди на щурах виявили, що клопідогрель та/або йогометаболіти виділяються з молоком. Через відсутність клінічних данихзастосування препарату у період лактації протипоказане.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, якіпотребують підвищеної уваги. Вплив Плавіксу на здатність керувати автомобілемабо виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Варфарин. Одночасне застосування Плавіксу з варфарином нерекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністюпризначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічневтручання або інші патологічні стані, які застосовують інгібітори глікопротеїнуІІb/IIIа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторнудію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрельпосилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночаснезастосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти два рази на добу не спричинювалозначущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийомуклопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем іацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночаснезастосування цих препаратів потребує обережності.

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здоровихлюдях, клопідогрель не потребував корекції дози гепарину та не змінював діюгепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючудію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічнавзаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі,одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю,фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків та гепарину булодосліджено у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущоїкровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванніфібринолітиків та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні,проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю танапроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однакчерез відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер нез’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усімаНПЗП. Таким чином, необхідна обережність при комбінованому застосуванні НПЗП,зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Ряд клінічних досліджень бувпроведений із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційнихфармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущоїфармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно затенололом і ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того,фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою приодночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.

Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванніз клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані в ході досліджень із мікросомами печінки людини,свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічуватиактивність цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Це може потенційно підвищувати рівнів плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, якіметаболізуються за допомогою цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Незважаючи на це, результатидослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечнозастосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації щодо взаємодії з специфічними лікарськимизасобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськимизасобами, які звичайно призначаються хворим на атеротромбоз, не проводилися.Однак хворі, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, отримувалипаралельно різні препарати, включаючи діуретики, бетаблокатори, інгібіториангіотензин-конвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижуютьрівень холестерину, коронарні вазодилятатори, антидіабетичні засоби (включаючиінсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністиGPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Умови татермін зберігання.Зберігати у недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (до +25°С).Термін придатності – 3 роки.