ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

НОКЛОТ

(NOKLOT)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: клопідогрель;метил(+)-(S)-α-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієн-[3,2-c]-піридин-5-(4Н)-ацетат;

основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки,вкриті оболонкою, з логотипом “Z” з одного боку і гладкі з іншого боку;

склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна,крохмаль, олія касторова гідрогенізована, макрогол 6000,гідроксипропілметилцелюлоза (6 срс), тальк очищений, титану діоксид, залізаоксид червоний.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В01AС04.

Фармакологічні властивості. Клопідогрель – селективний інгібіторагрегації тромбоцитів, похідне тієнопіридину.

Фармакодинаміка. Клопідогрель перешкоджає зв’язуванню аденозиндифосфату(АДФ) з його рецептором на поверхні тромбоциту та активації глікопротеїновогокомплексу GP IIb/IIIa під впливом АДФ. Також клопідогрель блокує агрегаціютромбоцитів, спричинену іншими факторами, через пригнічення активностітромбоцитів вивільненим аденозиндифосфатом. Клопідогрель діє шляхомнеоборотного зв’язування рецепторів АДФ тромбоцитів (впродовж всього циклужиття кров’яних пластин) його активним метаболітом – тіоловим похідним.Нормальна функція тромбоутворення відновлюється тільки завдяки розвитку новихтромбоцитів (приблизно через 7 днів після припинення застосування препарату).Препарат не впливає на активність фосфодіестерази.

Антитромбоцитарний ефект клопідогрелю є дозозалежним. Після прийомуразової дози статистично значиме гальмування агрегації тромбоцитівспостерігається через 2 год. Прийом повторної дози клопідогрелю значно блокуєагрегацію тромбоцитів вже на перший день. Ефект посилюється прогресуючи танабуває стабільності на 3–7 день. Середній рівень гальмування агрегації підвпливом дози 75 мг становить 40–60%. Після початкової дози 300 мг розвивається80% блокада тромбоцитарної функції впродовж 5 год, а максимальна діявідзначається між 3 та 7 добою. Подовження часу кровотечі триває від 4 до 10днів після отримання останньої дози препарату. Застосування 75 мг клопідогрелю спричиняєподовження часу кровотечі еквівалентно 500 мг тиклопідину.

Фармакокінетика. Після прийому всередину Ноклоту у дозі 75 мгклопідогрель швидко всмоктується зі ШКТ, натомість концентрація у плазмі кровіє незначною і навіть через 2 год після прийому не набуває межі виміру (0,025мкл/г). Всмоктування клопідогрелю на основі вивчення метаболітів, яківиводяться з сечею, становить понад 50%. Клопідогрель інтенсивнобіотрансформується в печінці до основного метаболіту –фармакологічно-неактивного похідного карбоксилової кислоти, який становитьблизько 85% від циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація у плазмікрові цього метаболіту після повторних прийомів Ноклоту в дозі 75 мг становитьмайже 3 мг/л та спостерігається приблизно через 1 год після прийому.Фармакокінетика основного метаболіту має лінійну залежність у межах дозуваннявід 50 до 150 мг. Клопідогрель та його основний метаболіт необоротнозв’язуються з білками крові in vitro (98% та 94%, відповідно). Такий зв’язоклишається ненасиченим in vitro у широких межах концентрацій. Періоднапіввиведення (Т_1/2) основного метаболіту становить 8 год. Активнийметаболіт клопідогрелю – тіолове похідне – утворюється шляхом окисленняклопідогрелю до 2-оксо-клопідогрелю та наступного гідролізу. Окислювальний етапрегулюється в основному ізоферментами цитохрому. Активний тіоловий метаболітшвидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів. Цей метаболіт уплазмі крові не виявляється.

Після прийому всередину із сечею виводиться приблизно 50% клопідогрелюта приблизно 46% з калом впродовж 120 год (5 днів) після прийому.

Концентрація основного метаболіту в плазмі крові пацієнтів похилоговіку (75 років та більше) значно вище порівняно зі здоровими добровольцямимолодого віку. Однак більш високі концентрації у плазмі крові несупроводжувались змінами в агрегації тромбоцитів та часі кровотечі.

Концентрації основного метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг надобу виявилися меншими у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренскреатиніну (КК)

5–15 мл/хв.) порівняно з пацієнтами із захворюванням нирок середньоїтяжкості (КК 30–60 мл/хв) та здоровими добровольцями. Хоча ефект інгібуванняАДФ-індукованої агрегації тромбоцитів виявився зниженим (25%) порівняно з такимефектом у здорових добровольців, час кровотечі був подовжений на рівні ізздоровими добровольцями, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг на добу.

Показання для застосування. Профілактика атеротромбозу та йогоускладнень (церебральної, коронарної та ретинальної ішемії; повторних судиннихподій: інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, транзиторних ішемічних атак):

- у хворих, які нещодавно (від декількох днів до 35 днів післявиникнення) перенесли інфаркт міокарда, ішемічний інсульт (від 7 днів до 6місяців після виникнення), та хворих з діагностованим захворюваннямпериферичних артерій (ураження або атеросклероз судин нижніх кінцівок);

- у хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без елевації сегментаST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ);

- у хворих після операції стентування коронарних артерій у комбінації зацетилсаліциловою кислотою.

 Спосіб застосування та дози

Рекомендоване дозування для дорослих: призначають Ноклот 75 мг 1 раз надобу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST(нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) лікуваннярекомендовано починати з одноразової дози Ноклоту 300 мг, а надалі продовжуватидозою 75 мг на добу (при відсутності протипоказань доцільно доповнюватилікування комбінацією з ацетилсаліциловою кислотою дозою 75–325 мг на добу).Препарат рекомендовано приймати кожен день приблизно в однаковий час. Якщо часприйому пропущений впродовж наступних 12 годин, то цю разову дозу препаратухворому можна прийняти, а наступну дозу треба приймати у звичний час. Але якщопісля пропуску чергової дози пройшло більш як 12 годин, то треба пропустити цейприйом і наступну разову дозу хворому приймати у звичний час. Не слідпризначати подвійну дозу для компенсування пропущеної. Оптимальна тривалістьлікування не встановлена. Ефективним є застосування схеми лікування тривалістюдо 12 місяців, максимальний ефект відзначається через 3 місяці після початкулікування.

Курс профілактичного застосування комбінації Ноклоту 75 мг на добу зацетилсаліциловою кислотою (75–100 мг на добу) при стентуванні коронарнихартерій проводиться 6–9 місяців, при цьому терапія розпочинається за декількаднів до операції.

Корекція дози для пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковоюнедостатністю не потрібна.

Безпечність та ефективність застосування препарату для лікування дітейне встановлені.

Побічна дія. Клінічно значимі побічні дії, які відзначалися узв’язку із застосуванням клопідогрелю у пацієнтів впродовж року та довше,включали:

- з боку системи згортання крові: шлунково-кишкові кровотечі (2%), зних такі, що потребували госпіталізації, – 0,7%; геморагічні інсульти (0,4%),інші кровотечі (7,3%), з них тяжкі 0,6% (внутрішньочерепні, шлунково-кишкові,ретроперитонеальні, м’язово-скелетні, очні, носові, респіраторні, гематурія такровотечі з операційної рани, декілька летальних випадків), найчастішеспостерігались пурпура, носові кровотечі, кровотечі у місці ін’єкції, рідше –гематоми, гематурія, більшість кровотеч відзначалася у перший місяць лікування;

- з боку системи кровотворення: тромбоцитопенія (0,3%), дуже рідко –тяжка нейтропенія (0,05%) та тяжка тромбоцитопенія (0,2%); в окремих випадках–тромботична тромбоцитопенічна пурпура, агранулоцитоз (0,02%), анемія та вокремих випадках апластична анемія (0,01%).

- порушення функції сечовидільної системи: дуже рідкоспостерігалося порушення функції нирок та зниження рівня креатиніну;

- порушення гепатобіліарної системи: загалом – 3,5%; дуже рідко реєструваласьзміна показників функціональних тестів (підвищення рівня трансаміназ) тагепатит;

- з боку нервової системи: головний біль, запаморочення,парестезія (22,3%);

- з боку системи травлення: біль у животі, диспепсія, діарея, нудота,загалом – 27,1%, з них клінічно важливі – 3%, діарея – 4,5%, рідко – запор,блювання, метеоризм, гастрит. Пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки(0,7%);

- дерматологічні та алергічні реакції: загалом – 15,8%, з них тяжкі –(0,7%); висипання (4,2%), свербіж (3,3%). Спостерігались реакції підвищеноїчутливості, котрі проявлялися у вигляді макулопапульозного або еритематозноговисипання, кропив’янки, бульозного висипання, поліморфної еритеми. В окремихвипадках були відзначені бронхоспазм, набряк Квінке, анафілактична реакція,гарячка, артралгія та артрит.

Дуже рідко спостерігалось порушення відчуття смаку, галюцинації тасплутаність свідомості.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини препаратуабо до будь-якого з його компонентів.

Загострення виразкової хвороби шлунка або дванадцятипалої кишки,порушення функції печінки;

Ризик виникнення гострої кровотечі (наприклад внаслідок пептичноївиразки або внутрішньочерепна кровотеча).

Вагітність, період лактації, дитячий вік.

Передозування. Внаслідок застосування клопідогрелю в дозі 1 050 мг(еквівалент 14 стандартним таблеткам 75 мг) не було відзначено будь-якихнебажаних побічних явищ, які б потребували застосування спеціальнихтерапевтичних заходів, та відновлення відбувалося без ускладнень.

При разовому внутрішньому застосуванні 600 мг клопідогрелю здоровимидобровольцями побічні явища не відзначалися. Час кровотечі був подовжений в 1,7раза, що відповідає показнику, зареєстрованому після застосування терапевтичноїдози.

Однак, базуючись на біологічної імовірності, трансфузія тромбоцитівможе бути відповідним заходом для оборотності фармакологічної дії клопідогрелю,якщо є необхідність у швидкій нейтралізації наслідків передозування.

Особливості застосування. З обережністю призначають Ноклот при підвищеномуризику кровотеч внаслідок травми, оперативних втручань, порушення системигемостазу. При запланованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна діянебажана) курс Ноклоту слід припинити за 7 днів до операції.

З обережністю призначають Ноклот з тяжкими порушеннями функції печінки,при яких можливе виникнення геморагічного діатезу, оскільки досвід застосуванняпрепарату у таких пацієнтів обмежений. З обережністю призначають Ноклот зіншими нестероїдними протизапальними засобами (рекомендовано не перевищуватидозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг на добу курсом лікування не більше року)та іншими лікарськими засобами, які мають антиагрегантну дію. Якщо такепризначення є необхідним, а також після травми або оперативного втручаннявпродовж першого тижня лікування необхідно робити дослідження системигемостазу.

Хворих слід попередити, що зупинка кровотечі внаслідок дії препаратуможе потребувати більше часу, ніж звичайно, тому вони повинні повідомлятилікарю про кожний випадок незвичайної кровотечі.

При появі симптомів надмірної схильності до кровотеч(кровотечі ясен, менорагії, гематурія) показано контроль системи гемостазу (часкровотечі, кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів).Рекомендовано регулярне спостереження за лабораторними показниками функціїпечінки.

Ноклот не впливає на здатність керувати автомобілемі виконувати робіти, що потребують підвищеної уваги.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами. Приодночасному застосуванні клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотоювідзначається потенційована дія на агрегацію тромбоцитів. Одночаснезастосування ацетилсаліцилової кислоти у дозі

500 мг двічі надобу не спричинило істотного подовження часу кровотечі порівняно з монотерапієюклопідогрелєм.

При одночасномузастосуванні з гепарином клопідогрель не змінює загальну потребу в гепарині тадію гепарину на згортання крові. Одночасне тривале застосування з гепарином незмінювало антиагрегантної дії клопідогрелю на тромбоцити.

При одночасномузастосуванні з рекомбінованим активатором тканинного плазміногену (rt-PA) згепарином та клопідогрелем частота виникнення клінічно значиме кровотечі булааналогічна тій, що спостерігалася у випадку спільного застосування rt-PA тагепарину.

Безпечністьспільного застосування клопідогрелю з варфарином не встановлена.

Комплекснезастосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованихшлунково-кишкових кровотеч.

Неспостерігається клінічно значимої фармакодинамічної взаємодії застосуванняклопідогрелю разом з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Практичнонезмінна фармакодинамічна активність при одночасному застосуванні зфенобарбіталом, циметидином або естрогенами. Фармакокінетичні властивостідигоксину або теофіліну при одночасного застосуванні з клопідогрелемзалишаються незмінними.

Антацидні засобине змінювали показники абсорбції клопідогрелю.

Оскількиклопідогрель може інгібувати активність одного з ензимів цитохрому P450(CYP2C9), рівень деяких лікарських засобів у плазмі крові (наприклад,фенітоїну, толбутамолу) може бути підвищеним, оскільки вони метаболізуються задопомогою CYP2C9.

Не відзначеновзаємодії клопідогрелю з діуретиками, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ,блокаторами кальцієвих каналів, засобами, що знижують вміст холестерину вкрові, а також засобами, які розширюють коронарні судини, гіпоглікемічнимипрепаратами, протиепілептичними засобами, гормонозамісними препаратами.

Умови та термін зберігання. При температурі нижче 25°С. У захищеному відсвітла, недоступному для дітей місці. Термін придатності 2 роки.